IAP-0971

关注并星标CPHI制药在线 近日，Philogen和太阳制药共同宣布已向欧洲药品管理局（EMA）提交Nidlegy的上市许可申请，用于新辅助治疗局部晚期完全可切除黑色素瘤。一旦获批，Nidlegy将成为第一款上市的免疫细胞因子产品。 Nidlegy™是 Philogen 专有的生物制药产品，专为治疗皮肤癌而设计。它由两种活性成分 L19IL2 和 L19TNF 组成，这两种成分是独立生产的，并在病灶内给药前混合。L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，纤连蛋白是一种在肿瘤（和其他疾病）中表达的蛋白质，但在大多数健康组织中不存在。 白介素 2 (IL2) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 是具有抗肿瘤活性的促炎细胞因子。Nidlegy™还在专门的 II 期临床试验中进行开发，用于治疗侵袭性非黑色素瘤皮肤癌，包括高风险局部晚期基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。 此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一项II期研究的积极结果。PIVOTAL研究是一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验（n=256），评估了新辅助治疗（即Nidlegy）后手术切除和仅手术切除治疗IIIB/C期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无复发生存期（RFS）达到1年的患者比例。 结果显示，Nidlegy组患者的复发或死亡风险降低了41%（HR=0.59，p=0.005），中位RFS延长了一倍以上（16.7 vs. 6.9个月），无远处转移生存期（DMFS）亦显著延长（HR=0.60，p=0.029）。此外，组患者实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。 安全性方面，Nidlegy组报告的不良事件整体严重程度较轻，12.7%为3级治疗相关不良事件（TEAE）。此外，未见报告3-4级免疫相关不良事件，也没有药物相关死亡事件发生。 超千亿！抗体细胞因子市场前景巨大 细胞因子（cytokine）是由免疫细胞产生的小蛋白。细胞因子由于其剂量依赖副作用，不良的药代动力学，较差的药物耐受性以及高毒性而有应用上的限制。将细胞因子与抗体或抗体片段融合可能是一个解决细胞因子固有缺陷的策略。 抗体-细胞因子融合蛋白可以根据其结构而进行分类：完整的IgG，Fc, Fab或者scFv可以和细胞因子的单体或者同源多聚体连结。抗体/抗体片段与细胞因子最佳的组合方式可以从不同的角度进行考虑，例如抗体的种类和连结的策略。从理论上来讲，细胞因子和IgG抗体以及Fc功能域的连结是有优势的，比如提高细胞因子的药代动力学，体内稳定性以及体内活性。另外，抗体的特异性结合可以提高细胞因子在癌症区域的有效局部浓度。 近年来，抗体细胞因子因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用而成为开发以细胞因子为基础的疗法的一种流行方法。 根据弗若斯特沙利文资料显示，2018年至2022年，细胞因子-抗体药物的全球市场规模从579亿美元增加到729亿美元，复合年增长率为6.0%。预计2026年将达到953亿美元，2030年将达到1196亿美元，2022年至2026年及2026年至2030年的复合年增长率分别为6.9%和5.8%。 罗氏领衔的PD-1-IL2，赛诺菲带队的PD（L)1-IL15 白细胞介素-2（IL-2）是细胞因子中白细胞介素的一种，可以激活并抑制身体的免疫反应。1991年IL-2被FDA批准治疗转移性肾癌，1998年批准治疗转移性黑色素瘤，但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，限制了临床使用。之后，PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），选择性IL-2，包括最近IL-2 mRNA的开发，都是为了解决这些问题，以拓展细胞因子在临床的使用。 IL-15是一种多效性细胞因子，具有激活T细胞、B细胞、NK细胞并可介导这些细胞的增殖和存活的功能，在固有免疫和获得性免疫中起着重要作用，是一个备受关注的热门药物。天然IL-15半衰期短，单体生物活性低，导致成药性差。为克服IL-15半衰期短的不足，研究人员对IL-15进行突变或修饰，或者开发IL-15/IL-15Rα复合物，以期提高药物的活性和稳定性。2024年4月22日， IL-15超级激动剂药物Anktiva获批上市，Anktiva正是基于以上思路，设计的一款IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白结合构成。IL-15的药物开发已历时近30年，尽管其具有显著的抗肿瘤作用，但由于"cytokine sink"效应，系统性给药易导致毒副作用，临床开发一直受到限制。尽管Anktiva已获批上市，但其仍未解决"cytokine sink"效应问题，批准的给药方式为膀胱内灌注。 抗体-细胞因子融合蛋白（又称免疫细胞因子）理论上能够利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶向性，并发挥抗体和细胞因子的协同作用，近年来吸引了越来越多的关注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等为代表的数个免疫细胞因子已进入临床研究。 Roche作为资深的IL-2领域玩家，目前已经将3款IL-2免疫细胞因子推向临床。虽然早先进入临床实验阶段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已经被移出管线，让人不免对其疗效和安全性存疑。然而Roche似乎对IL-2疗法坚信不疑，除了在2020年将第三款IL-2变体PD1-IL2v推向临床1期之外，在2022年9月，Roche宣布与Good Therapeutics达成最终合并协议。通过此次收购，罗氏将获得创新PD-1调节IL-2项目的权利，以及开发PD-1调节IL-2受体激动剂疗法的平台技术的独家权利。 国内信达生物也有一款PD-1/IL-2（IBI363）进入临床试验阶段。IBI363为一款PD-1/IL-2抗体融合蛋白，采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。IBI363从2022年进入人体实验，2023年启动黑色素瘤二期临床，已经在1b期临床中IO耐药的黑色素瘤、非小细胞肺癌、MSS结直肠癌中展现出泛癌种治疗潜力，今年将启动美国二期临床。基于PoC数据，预计将在2024年至2025年初启动关键临床。        图片来源：信达生物官网 Anti-PD-L1/IL-15既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞，从而达到解除免疫抑制和激活免疫抗肿瘤的协同效应。此外，PD-L1抗体可以将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，可以降低IL-15全身性副作用；与PD-L1抗体融合亦可显著延长IL-15在体内的半衰期，使其具有更持久的生物学功能。 目前，多家企业的管线中有PD(L)1-IL-15，其中辉瑞（PF-07209960）和赛诺菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710）已经进入1期临床阶段。国内盛禾生物、先声再明、奥赛康和百奥泰等企业已布局，其中进展最快的是盛禾生物的IAP0971。IAP0971是盛禾生物基于自主知识产权强化抗体细胞因子（Armed ImmunoCytokine）AIC™平台研发的全球首个中美双报PD1-IL15抗体细胞因子。IAP0971分别于2021年12月和2022年1月获得美国FDA和中国NMPA批准进行临床试验，是全球首个中美同步申报并已经获得美国FDA和中国NMPA批准开展临床试验的PD1-IL15双功能抗体细胞因子，适应症包括肺癌、宫颈癌、头颈鳞癌、肝癌和淋巴癌等。盛禾生物计划于2024年第二季度在中国启动IAP0971的2期临床试验。 全球部分在研PD(L)1-IL-15抗体细胞因子 值得一提的是， 近期来自杭州康万达医药科技有限公司和上海交大的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊发表《Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究论文，研究团队开发了一种新型的免疫细胞因子 LH05，这是一种肿瘤条件性的抗 PD-L1/IL-15 药物，通过空间位阻掩盖 IL-15 活性，减少了 cytokine sink 效应和系统毒性。研究证实 LH05 在肿瘤微环境（TME）中通过特异性蛋白酶裂解，释放 IL-15 超级激动剂，增加了 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润，将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"，从而发挥强大的抗肿瘤效果。 LH05代表了一类下一代免疫细胞因子，区别于先前报道的分子，包括免疫细胞因子和条件活化的细胞因子。在临床前模型中，LH05表现出良好的安全性和优越的抗肿瘤疗效。作为ICI耐药性或冷肿瘤患者的进一步临床研究的有希望的候选者，具有巨大的潜力。 参考来源：        1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172. 2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356. 3. Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531. 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2024年5月，共有10家生物医药企业完成融资。 在细分赛道上，包括专注于靶向蛋白降解药物研发的标新生物；专注于抗体药物研发的盛禾生物；专注于核药研发的法伯新天；专注于细胞与基因疗法开发的济因生物；专注于TCR药物研发的灵识质源；专注于微生态活体药物研发的普元生物；专注于内分泌和代谢领域药物研发的君合盟生物；专注于靶向衰老机制药物研发的瑞初医药；专注于肿瘤药物研发的希灵生物、炎明生物。 一 靶向蛋白降解药物 标新生物 标新生物孵化自上海科技大学免疫化学研究所，专注于开发口服蛋白降解小分子药物；公司聚焦肿瘤和自身免疫疾病等疾病领域尚未被满足的临床需求，拥有独特的分子胶和双功能降解剂交叉融合的GlueTacs双研发平台，此外，该平台还拥有大量可用于抗体偶联降解剂的有效载荷候选分子，在多种血液瘤、实体瘤中展现了较好的体内外活性。目前，公司已成功推动两条分子胶降解剂管线（GT919和GT929）进入临床阶段。 二 抗体药物 盛禾生物 盛禾生物致力于发现、开发和商业化同类首创/同类最佳的生物制剂，通过直接调节先天和适应性免疫系统来调节免疫微环境。公司专有技术平台包括：1、AIC™平台，一个主要专注于抗体—细胞因子融合蛋白开发的可扩展平台；2、ADCC增强抗体平台 （「AEA™平台」），一个为增强抗体的细胞毒性而构建的FUT8敲除细胞系；3、强化天然免疫细胞多抗平台（「AIM™平台」），一个专注于开发基于先天免疫刺激物的双特异/多特异抗体的平台。利用对免疫学的深刻理解，公司开发了各种类型的免疫疗法，包括用于治疗癌症和自身免疫性疾病的抗体细胞因子，其中已有6个全球创新生物药进入临床研究阶段，包括IAE0972、IAP0971、IBC0966和IAH0968。 三 核药 法伯新天 法伯新天成立于2016年，是一家专注于分子影像诊断及放射性药物治疗的创新型药物研发公司，同时拥有PharmadaX®Ⅰ高效靶分子筛选和定点放射标记平台，及全球领先的近端治疗和免疫治疗相结合的PharmadaX®Ⅱ平台。基于此，公司建立了具有竞争力的差异化研发管线，产品覆盖诊断用药和治疗用药。截至目前，公司拥有十余种配对诊疗一体化产品储备管线。 四 基因与细胞疗法 济因生物 济因生物是一家研发型生物技术公司，致力于肿瘤基因与细胞治疗新疗法的研究，希望为癌症治疗提供最有前景的通用型疗法解决方案。核心研发团队在细胞治疗和基因治疗领域的拥有多年的先进经验，依赖于自身的技术能力，公司已搭建了体内CAR-T技术平台和iPS重编程及定向分化等平台，目前正积极推动多个细胞产品进入临床研究。 五 TCR-T药物 灵识质源 灵识质源专注于实体瘤领域TCR药物发现及开发，目前正积极推进下一轮A轮融资，以加速核心管线的IND申报工作及临床推进。公司团队在TCR发现及TCR药物开发领域拥有7年经验积累，独立开发了“ TCR Miner™发现平台”和“可溶性TCR工程改造技术”两大技术平台；其中，TCR Miner™ 能够发现全新的pHLA及TCR，具有同时开发TCR-T细胞药物和TCR融合蛋白药物的能力，特别是独有的TCR融合蛋白药物可溶性改造技术，在全球范围内仍然是稀缺的TCR药物核心开发平台。相比于TCR-T细胞疗法， TCR融合蛋白药物由工程化改造的高亲和力TCR以及效应结构域组成，改造后的TCR部分识别肿瘤细胞表面特异性抗原HLA复合物，T细胞活化抗体部分招募并活化T细胞发挥杀伤肿瘤作用，具有制造成本低、“货架式”销售、可重复给药等优势。 六 微生态活体药物 普元生物 普元生物由上海交通大学医学院梁启明教授于2021年4月创立，由浙江大学医学院王宇浩教授担任首席科学家。目前，公司已经创建“本土化”功能性菌种库，布局了上万株菌种资源，其中，现有自主知识产权特性优良菌株超2600株，且已筛选出有关炎症性肠炎、多发性硬化、强直性脊柱炎、肝损伤、肿瘤免疫、糖尿病等适应症的多个明星菌株。在深入研究肠道菌群对自身免疫系统影响的基础上，公司运用微生态制剂调节肠道菌群，调控人体免疫稳态，掌握了一系列自身免疫性疾病的预防和治疗新途径。融资所获资金将用于自有PM001、PM002、PM005等明星菌株的进一步功能开发与临床研究、自营品牌吉布森益生菌的市场开发，以及研发和生产基地的建设。 七 内分泌和代谢领域药物 君合盟 君合盟是一家重组蛋白药物研发商，搭建了兼具成药性和创新性的重组蛋白药物开发平台，覆盖了重组蛋白的高效表达系统、独有的微变性分离纯化技术、蛋白体外折叠与自组装体系、以及长效缓释等高壁垒、已实现产业化的技术储备。公司研发管线布局围绕代谢、医美等广阔市场前沿蛋白药物领域，其中先导产品聚焦在重组A型肉毒素、生长激素等具有消费属性的重组蛋白药物。 八 衰老机制药物 瑞初医药 瑞初医药成立于2021年，是国内首家通过靶向衰老机制，开发预防、治疗和逆转衰老及衰老相关疾病的全新药物。公司创始团队拥有十年以上衰老领域研究经验，核心成员具有数十年中美工业界新药研发经验，具备科学方向决策、快速推进产品研发及有效转化的核心能力。目前，公司进展最快的项目已进入临床申报资料准备阶段, 未来1-2年计划推动多个管线产品进入临床，引领和助力产业创新发展。 九 肿瘤药物 1、炎明生物 炎明生物创立于2020年10月，基于邵峰院士在先天免疫和细胞焦亡领域全球领先的生物学发现，建立了“细胞焦亡与先天免疫调控的分子开关”技术平台，通过开发针对多个与炎性小体或细胞焦亡相关的新靶点的小分子和生物分子，上调或下调机体的炎症反应水平，为治疗炎症因子风暴、炎性肠炎、脓毒症等免疫过度激活疾病的治疗提供新的可能；此外，也可以通过让肿瘤细胞发生焦亡，招募并激活免疫细胞，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别从而杀死肿瘤细胞，解决目前肿瘤免疫治疗响应率不高的难题。公司通过自主研发及与国内外领先的医学转化机构合作，致力于开发治疗炎症和肿瘤的革命性创新药物。 2、希灵生物 希灵生物致力于打造针对恶性实体肿瘤突破性新型疗法，目前已建立了完善的医学技术研发及转化创新体系，符合药监局新药生产标准的GMP科研及生产基地，产品涉及肿瘤与免疫机制研究、腺病毒相关靶向治疗、基因治疗等等多个医疗领域；并与国内外多所企业、高校及医院合作，已取得阶段性的研究成果。 参考资料 1、各公司官网 2、动脉网、猎云网、投资界、投中网 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！