ALGRX-1207

点击蓝字 关注我们 引用本文：薛文琼，何永巧，贾卫华．中国鼻咽癌高发现场研究[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（4）：20-26． 基金项目：国家科技重大专项（2023ZD0501000）；国家自然科学基金面上项目（82273705） 通信作者：贾卫华 E-mail：jiawh@sysucc.org.cn 鼻咽癌是指起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，多发于鼻咽顶壁及侧壁。其分布具有较大的地域差异，世界范围内的鼻咽癌有接近50%发生在中国，高发于我国华南地区，特别是广东省和广西壮族自治区[1]。在最高发的广东省中山市、肇庆市及广西壮族自治区梧州市等地，其世界人口年龄标化发病率可达35/10万[2]，高发区鼻咽癌具有显著的家族聚集性，且发病高峰年龄较早[3]，给当地居民健康带来了沉重的负担。 鼻咽癌当前病理分型主要分为非角化型、角化型和基底细胞样癌3类，其中非角化型是最常见的病理类型，我国华南高发区的鼻咽癌中95%以上均为非角化型。我国学者针对该型鼻咽癌的病因及预防、防治措施方面开展了系列研究，在防控鼻咽癌方面取得了系列进展，本文旨在对鼻咽癌高发区现场研究中取得的进展和存在的问题进行总结和展望。 1 鼻咽癌高发区现场的发展历程 自20世纪60年代开始，广东省在中山市等地开展了初步的肿瘤普查与防治工作，发现当地居民中的鼻咽癌发生率较高，且具有显著的家族聚集性。1970年，在当时华南肿瘤医院（现中山大学肿瘤防治中心）指导下，中山市的肿瘤普查队伍对该地区近60万居民开展了全民普查，发现鼻咽癌是当地最高发肿瘤之一，明确了鼻咽癌防治工作是当地肿瘤防治工作的重点。自20世纪70年代起，广东省中山市、肇庆市及广西壮族自治区梧州市等鼻咽癌高发区均建立了专门的肿瘤防治机构，逐步建立和健全了以“肿瘤研究所-镇/社区医院-社区卫生服务中心”为基础的三级肿瘤防治网络，开展肿瘤的主动和被动随访，进一步完善了高发区鼻咽癌等肿瘤发病及死亡登记数据。我国鼻咽癌发病率最高地区在梧州市苍梧县和肇庆市四会市，世界人口年龄标化率分别为34.19/10万（男）、9.74/10万（女）和26.85/10万（男）、10.46/10万（女）[2]。在此基础上，研究者针对高发区鼻咽癌的病因、筛查方案、诊断治疗等开展了系列研究，基本明确了鼻咽癌的主要病因，并在高发区开展了基于EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）抗体检测的鼻咽癌筛查，筛查人群的早诊率由20%提高至70%以上[4]，极大地降低了鼻咽癌的死亡率。高发区鼻咽癌早筛策略对于降低鼻咽癌负担发挥了积极的作用，但随着对鼻咽癌流行规律及病因的进一步明确，更精准、高效的筛查技术及方案有待深入研究及转化应用。此外，鼻咽癌的病因预防措施仍有待进一步探索。 2 鼻咽癌的危险因素 目前明确的鼻咽癌的危险因素主要包括EBV、环境危险因素和人群的遗传易感性，三者与鼻咽癌发生密切相关。 2.1 EBV感染 EBV是由Michael Anthony Epstein、Yvonne Margaret Barr等于1964年首次在伯基特淋巴瘤组织培养中发现的疱疹病毒，其是世界卫生组织明确的致瘤病毒，已被发现与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等多种恶性肿瘤相关。我国华南高发区鼻咽癌几乎全部与EBV相关。所有鼻咽癌侵袭前组织（包括不典型增生和原位癌）中均可发现EBV潜伏感染的证据，且癌组织中的EBV为单克隆性，提示EBV在鼻咽癌的发生和发展过程中发挥关键作用。 人类是EBV唯一的宿主，全球95%以上的成人均感染过并终身携带，其主要包含潜伏感染和裂解感染2种状态。EBV首次感染人体之后大部分时间维持潜伏感染状态，仅表达少部分病毒基因，不进行病毒DNA复制。潜伏感染的EBV可重新激活，激活期病毒复制相关基因充分表达，进行完整的DNA复制、转录、翻译和病毒装配过程，并释放病毒[5]。鼻咽癌转录组数据显示，EBV呈现不完全的裂解感染状态，表达部分裂解感染期基因产物，主要是启动病毒复制转录的早期基因，包括BZLF1、BRLF1、BALF2、BILF1等基因，此状态可能帮助EBV逃避机体免疫监视[6-7]。此外，不同感染状态持续表达的EBNA1蛋白可能通过与人类染色体11q23位置相结合，提高宿主基因组不稳定性，增加染色体断裂和微核的形成[8]，也是其潜在致癌机制。 既往在我国高发区的研究发现，EBV特定抗体水平与鼻咽癌发生风险高度相关。在广西壮族自治区对12 932人进行普查，结果显示EBV VCA-IgA抗体阳性人群的鼻咽癌发病率（1 900/10万）远高于当地一般人群（100.5/10万）[9]。广东省四会市开展的队列研究对2万人平均随访了16.9万人年，发现VCA-IgA抗体滴度为1∶5～1∶10且EA-IgA抗体阳性者的发病风险是二者阴性的19.3倍[10]。血液中的EBV载量也与鼻咽癌发生密切相关，我国香港特别行政区针对2万社区居民的前瞻性研究显示，单次和持续血浆EBV阳性者随访中患鼻咽癌风险均显著增高（RR＝4.4，95%CI为1.3～15.0；RR＝16.8，95%CI为5.7～49.6）[11]。由于EBV与鼻咽癌发生密切相关，研发有效的EBV疫苗是应对鼻咽癌发生最有效的病因预防措施，国内外研究者在EBV疫苗领域开展了大量工作，然而由于EBV抗原复杂、宿主单一等原因，迄今为止尚未见明确有效针对EBV感染的疫苗。此外，由于鼻咽癌缺乏明确的癌前病变阶段，寻找并控制其他影响EBV激活的因素也是鼻咽癌潜在的病因预防措施，有待进一步深入研究。 2.2 环境及行为因素 早期在广东省和广西壮族自治区高发区开展的鼻咽癌病例对照研究一致发现咸鱼与其发生风险相关，食用咸鱼者相比不食用者鼻咽癌风险增加58% ～90%[12-13]，是最早明确的鼻咽癌危险因素。腌制蔬菜可使鼻咽癌风险增加32%[14]，反之，新鲜蔬菜水果是鼻咽癌的保护因素，华南高发区病例对照研究显示，食用高水平组可使鼻咽癌风险降低52%（95%CI为41%～62%）[15]。吸烟和鼻咽癌风险存在显著的剂量反应关系[16]。基于鼻咽癌高发区和低发区健康人群的研究发现，吸烟可能会影响EBV的激活水平从而影响鼻咽癌发生，表现为吸烟者的血浆VCA-IgA、EBNA1-IgA等抗体水平升高，以及唾液中EBV的DNA载量增加。另外，少量饮酒与EBV抗体及DNA载量呈负相关[17-19]，但饮酒剂量过高（＞30杯/周）可能是鼻咽癌的危险因素[20]。 室内燃烧产物可能与鼻咽癌发生存在相关性。在华南地区开展的大型病例对照研究提示，不同燃料与鼻咽癌发生风险相关性存在差异，与未使用燃料者相比，使用燃烧木材优势比（odds ratio，OR）为1.34，燃烧煤OR为1.70，燃烧煤油OR最高，为3.58[21]。华南地区部分家庭日常有烧香的习惯，病例对照研究发现，频繁烧香者鼻咽癌的风险也会显著提高，OR为1.73[22]。近年来研究发现，口腔卫生状况较差会增加鼻咽癌发病风险（OR＝1.54）[23]，每天刷牙≥2次则是其保护因素（OR＝0.62）[24]。进一步对口腔菌群进行解析发现，鼻咽癌患者的口腔菌群与相应健康人显著不同，口腔的血链球菌（Streptococcus sanguinis）[25]、口腔毗邻颗粒链球菌（Granulicatella adiacens）[26]等与鼻咽癌风险增加相关。而正常口腔中的中间普雷沃氏菌（Prevotella intermedia）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等迁移至鼻咽部可能会影响鼻咽部微环境等，并通过影响EBV激活水平诱导鼻咽癌的发病[27]。这些研究对于鼻咽癌的病因预防具有提示作用，改善口腔卫生及使用潜在益生菌可能是未来鼻咽癌病因预防研究的线索。 2.3 遗传因素 高发区鼻咽癌患者中约10%具有一级亲属家族史[28]，有家族史者鼻咽癌风险可增加近10倍[29]，提示了遗传易感因素是其主要病因之一。早期连锁分析的策略发现鼻咽癌主要遗传易感基因集中位于6号染色体短臂的HLA基因区域[30]。HLA基因编码的蛋白在识别和提呈外源性抗原、激活机体免疫中发挥重要功能，与EBV在鼻咽癌发生中的关键作用高度一致。该发现也得到了后续系列研究的验证，Ning等[31]对5 689例鼻咽癌患者和对照进行了HLA区域深度测序，发现并验证了位于TRIM31、TRIM39和HLA­B附近的3个独立保护性遗传易感变异位点（OR＝0.27～0.46，P ＜4×10-13），HLA-B0705是鼻咽癌保护性HLA亚型。Deng等[32]招募了来自华南高发区的455例鼻咽癌患者和463例对照进行了HLA靶向测序并预测了不同HLA分型和EBV肽结合能力，发现HLA-A02亚型与鼻咽癌风险相关，其结合EBV高危亚型肽的亲和力降低，HLA-A03亚型是鼻咽癌的保护性亚型，其结合EBV高危亚型肽的亲和力增加。我国开展了多项全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS），均发现鼻咽癌的主要遗传易感基因位于HLA区域基因[33-35]，涉及的基因包括HLA­A、HLA­B、HLA­C、HLA­F、HLA­G、HLA­DQ、HLA­DR、HCG9等。2021年，He等[35]汇集了华南高发区和部分低发区的鼻咽癌患者及对照人群共近万例个体，开展了迄今最大的鼻咽癌GWAS，经过独立人群验证，新发现的鼻咽癌遗传易感位点依然高度集中在HLA区域。进一步的转录组关联研究提示，MICA、HLA­DQB1、HLAD­OB等基因为因果致病基因[36]。除HLA区域外，鼻咽癌遗传易感基因还包括致癌物代谢酶相关基因[37]、DNA损伤修复基因[38]，以及多种癌基因和抑癌基因[39]。 此外，高发区的研究团队利用测序的方法深入鉴定了家族性鼻咽癌遗传易感位点，如Yu等[40]对鼻咽癌高发家系队列进行全外显子组测序，结果发现，涉及EBV感染、DNA损伤修复等通路的NIPAL1、ITGB6、BCL2L12、NEDD4L、CLPTM1L等基因是其遗传易感基因。Dai等[41]通过全外显子测序发现，MST1R错义突变c.G917A:p.R306H是家族性/早发鼻咽癌患者的易感基因，携带者患鼻咽癌相对风险增加8倍。Wang等[42]对广东省鼻咽癌高发家系人群的全外显子组测序数据进行了分析，发现了RAD54L、CAPN3、CEP152等新的鼻咽癌易感基因，进一步研究发现，POLN基因罕见有害变异P577L、R303Q和F545C与鼻咽癌发病风险相关，这些罕见有害变异会降低POLN蛋白稳定性及蛋白表达水平，进而削弱了POLN蛋白对鼻咽癌细胞增殖的抑制作用[43]。但这些家族性鼻咽癌遗传易感变异往往为罕见变异，且在不同的家族中易感基因并不一致，家族性鼻咽癌是否有共同的易感机制还有待进一步探索。 3 鼻咽癌高发区现场筛查研究进展 鼻咽癌缺乏明确有效的病因预防措施，且其发生位置隐蔽，难以早期发现。目前高发区鼻咽癌防治最主要的手段为人群筛查。 3.1 基于EBV检测的鼻咽癌筛查策略研究 目前我国高发区鼻咽癌筛查方案采用《癌症早诊早治项目技术方案》（2011版）。初筛手段为EBV双抗体（VCA-IgA和EBNA1-IgA）检测。针对鼻咽癌高发区30～69岁当地居民，联合EBV双抗体检测、鼻咽镜检、头颈部检查、鼻咽癌家族史判定个体是否为高危人群，高危人群每年复查双抗体检测，双抗体转阴者或长期维持低滴度且随访3年未患癌者剔除高危队列，抗体阴性者等非高危人群每隔4年重新检测1次。基于此方案，在广东省中山市和肇庆市四会市社区居民开展了随机对照试验[4]。初步结果显示，基于EBV双抗体筛查的敏感度和特异度分别为90.3%（95%CI为80.5%～95.5%）和96.2%（95%CI为96.0%～96.4%），阳性预测值和阴性预测值分别为4.8%（95%CI为3.7%～6.2%）和99.98%（95%CI为99.95%～99.99%）。与50 636名未参加筛查的居民相比，筛查组中29 413名居民的鼻咽癌早诊率显著高于对照组（79%∶20%）。筛查组和对照组的鼻咽癌发生率分别为55.3/10万人年和37.8/10万人年；筛查组的鼻咽癌死亡率显著降低（1.8/10万人年∶8.3/10万人年）。经过多因素校正后，参与筛查者因鼻咽癌死亡的风险仅为对照组的22%（95%CI为9% ～49%）。这是迄今为止最高级别的证据，证实了在高发区开展基于EBV抗体的鼻咽癌筛查，能有效提高早期诊断率，改善预后，并降低鼻咽癌相关的死亡率。但由于双抗体筛查方案的阳性预测值较低，使得95%以上的高危人群需要进行不必要的鼻咽镜检查。2023年，Li等[44]通过对EBV的血清学抗体进行系统筛选，发现了针对EBV的BNLF2b新抗体对鼻咽癌具有更好的筛查效果。在中山市2.5万人开展的前瞻性队列中，BNLF2b抗体显示出更高的敏感度和特异度，联合原有的双抗体可以将人群筛查阳性预测值从＜5%提升至44.6%。目前，针对该抗体的筛查方案及效果研究正在高发区的多中心联合开展，预计有望构建出优化的鼻咽癌筛查方案。 除EBV抗体筛查外，研究者还探索了血浆EBV的DNA载量在鼻咽癌筛查中的应用。基于定量聚合酶链反应技术，研究者对2万名男性居民的血浆EBV的DNA载量进行检测，发现间隔4周的二次检测对鼻咽癌筛查的阳性预测值可以达到11%[45]，单次EBV的DNA载量检测联合DNA片段长度及丰度检测，阳性预测值可达15%[46]。但基于EBV的DNA检测的筛查方案成本相对较高，且不同实验室的DNA载量检测结果一致性有待提高，目前该方案尚未广泛推广。2023年，Jiang等[47]构建了一种无扩增的数字DNA检测，对于血浆EBV的DNA检测具有相对稳健的性能，对于未来拓展基于EBV的DNA载量检测在鼻咽癌筛查中的应用场景提出了一个新的思路。此外，鼻咽部脱落细胞中EBV检测对于鼻咽癌具有更高的特异性。高发区病例对照研究提示，基于鼻咽拭子的EBV载量联合其甲基化检测对鼻咽癌诊断的特异度可达98.6%[48]，是现行基于EBV抗体筛查策略的良好补充。基于以上多种指标如何整合建立系统高效的鼻咽癌筛查策略是未来高发现场鼻咽癌筛查研究的重点。 3.2 基于遗传检测的鼻咽癌个体化风险预测及筛查 随着鼻咽癌遗传病因的明确和遗传易感基因的鉴定，基于遗传易感变异检测的个体化风险预测使得开展个体化筛查成为可能，并对于提高筛查依从性和医疗资源利用效率具有重要意义。He等[35]基于GWAS所鉴定的12个鼻咽癌遗传易感变异，构建了一个多基因风险评分（polygenic risk score，PRS），结果显示，PRS处于最高10%的个体，其鼻咽癌发生风险是最低者的7.11倍（95%CI为5.69～8.88）。基于此评分，在中山市高发区人群队列中开展的个体化筛查应用研究，发现EBV双抗体筛查方案的阳性预测值随着PRS升高而提高。PRS为极低危（＜20%）、高危（＞80%）和极高危（＞95%）个体的筛查阳性预测值分别为2.59% 8.00%和11.91%。在广东地区鼻咽癌病例对照人群中，基于遗传、EBV高危变异、环境因素等构建的综合风险评分也得到了类似的结果[49]。以上研究提示，基于遗传检测的个体化筛查可有效提高筛查效率。 4 鼻咽癌治疗及预后 鼻咽癌的治疗通常采用综合治疗策略，根据不同的分期，采取放射治疗（以下简称放疗）、化疗及手术治疗等不同的方案。放疗是其首选的治疗手段，目前普遍采用的强度调控放射治疗通过精准勾画照射靶区，在提高肿瘤靶区的照射剂量的同时，减少周围正常组织及其他关键器官的损伤，从而提高肿瘤局部控制水平，并防止不良反应的发生。晚期鼻咽癌主要采取放化疗结合的方式进行综合治疗。除以上经典治疗手段外，近年来，分子靶向及免疫靶向治疗也逐渐应用于鼻咽癌的治疗。 早期鼻咽癌的5年总生存（overall survival，OS）率可达90%以上，而晚期鼻咽癌的5年OS率仅约60%。临床分期、原发肿瘤大小、病理分型等临床因素是影响鼻咽癌预后和治疗策略选择的主要因素。除此之外，高发区的研究还发现，循环EBV的DNA载量是独立于临床分期的预后影响因素。Lo等[50]对139例鼻咽癌患者平均随访5.5年，发现血清EBV的DNA载量每增加10倍，鼻咽癌相关死亡风险增加60%。基于广州市的979例鼻咽癌患者的研究中，Guo等[51]发现循环EBV的DNA可用于优化TNM分期，更好地区分不同预后的患者，辅助个体化治疗。循环EBV的DNA载量对于治疗疗效也有较好的指示作用。手术后鼻咽癌患者的EBV的DNA清除中位半衰期为139 min，延迟清除则提示临床复发的可能性增加[52]。Wang等[53]基于多中心临床试验，随访监测了使用单一程序性死亡受体配体1抑制剂治疗的复发转移性鼻咽癌患者，发现在治疗后4周内EBV的DNA载量下降＜50%的患者，其客观缓解率（objective response rate，ORR）仅为5.7%，而下降≥50%的患者ORR则达48.3%。此外，EBV的DNA载量下降＜50%的患者，其死亡风险是下降≥50%患者的2倍多，且后者比前者从治疗中持久获益的比例更高（59.3%∶10.5%）[54]。以上结果提示，治疗后循环EBV的DNA载量清除速率可有效预测多种治疗方式的疗效及预后情况，有望为将来精准治疗的开展提供重要的依据。 5 总结与展望 通过60年来的鼻咽癌防治及研究工作，鼻咽癌病因已经得到了较为明确的认识。在高发区，已经建立了规范化的筛查方案，通过大规模筛查，显著提升了当地居民的早诊率，降低了鼻咽癌的死亡率，同时也为其他鼻咽癌高发国家或地区制订筛查策略和诊疗指南提供了重要的证据。但鼻咽癌尚缺乏有效的病因预防措施，EBV疫苗被认为是最有潜力和前景的预防手段，亟待研发出有效的疫苗。此外，可影响EBV激活的鼻咽癌相关微生态菌群等也为进一步构建鼻咽癌病因预防干预提供了新思路。在筛查方面，新兴的筛查指标如EBV新抗体、EBV的DNA检测等为鼻咽癌筛查及高危人群分层提供了创新技术支撑。在不断研究早诊新技术的同时，如何推动创新标志物的产业转化，优化整合可大规模推广的鼻咽癌筛查方案，是下一步高发区防控研究的重点。随着精准医疗时代的不断发展，从个体化角度对鼻咽癌进行从预防到治疗全流程优化管理，是未来鼻咽癌防控研究的新方向。 参考文献 [1] CHEN Y P, CHAN A T C, LE Q T, et al. 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