Recombinant human serum albuminfrom OsrHSA (Wuhan Healthgen)

同写意年度巨献！！邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！当水稻化身“血液工厂”，我国长期存在的“缺血”难题或将迎刃而解，这一听上去“离谱”的事情却即将催生一家上市公司。近日，禾元生物通过科创板上市委审议，成为科创板重启第五套上市标准后首家过会的未盈利企业。其核心产品正是利用转基因水稻生产的人血清白蛋白，被冠以“稻米造血”的盛名，吸引了一众投资者的目光。这项看似科幻的技术，真的可以解决我国人血清白蛋白长期依赖进口的困境吗？还是它只是资本包装出来的炒作噱头？TONACEA01“稻米造血”的真面目首先我们必须明确，“稻米造血”虽然听上去离谱，但它却是经过临床验证的，属于重组技术的分支之一。禾元生物的核心在研产品，植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA，HY1001）是利用水稻胚乳细胞表达，经提取、纯化的重组人血清白蛋白产品。2024年9月，HY1001的新药上市申请（NDA）获受理，适应症为“肝硬化低白蛋白血症”。7月18日，HY1001正式获批上市，成为国内首个重组人白蛋白药物，用于临床替代血浆来源人血清白蛋白。III期临床结果显示，肝硬化低白蛋白血症患者接受HY1001 20g/天给药（最长14天），其提升血清白蛋白水平的疗效不劣于人血浆来源白蛋白（pHSA），能在随访期保持与pHSA相当的稳定疗效，达到主要研究终点且安全性良好，未产生有临床意义的抗药抗体和抗HCP抗体。人血清白蛋白是由585个氨基酸组成的单链非糖基化蛋白质，是血浆中最丰富的蛋白质，占血浆总蛋白约60%，生理功能包括维持血浆胶体渗透压、运输多种物质、调节凝血等。作为重要治疗性蛋白，临床广泛用于失血、烧伤、手术所致循环衰竭，脑损伤引发脑水肿，以及肝硬化、肾病综合征等疾病引起的低白蛋白血症。HY1001与血浆提取的pHSA氨基酸序列完全一致，且一级、二级、三级及晶体结构均相同。非临床研究结果显示，HY1001具有与市售人血清白蛋白相似的有效性、药代动力学特点及安全性，且水稻宿主细胞蛋白的毒理研究结果表明产品的宿主细胞蛋白残留具有较低免疫原性，安全性良好。在生物医药领域，重组技术主要分为三大阵营：微生物发酵（如大肠杆菌、酵母）、哺乳动物细胞培养（如CHO细胞），以及新兴的植物表达系统。从本质而言，所谓的“稻米造血”其实属于植物源重组蛋白技术，是重组技术的一个分支。三大重组技术阵营中，传统微生物发酵技术虽成本低廉，但存在蛋白折叠不完整、糖基化修饰与人体差异大等缺陷；哺乳动物细胞培养虽能生产高活性蛋白，却面临成本高昂（每克成本超30元）、病毒污染风险等问题；植物表达系统则另辟蹊径，利用植物细胞作为生物反应器，兼具成本优势与安全性。图：三大重组蛋白药物制备表达系统，来源：招股书虽然植物表达系统优势很多，但这些年的全球发展却极为缓慢，这条道路无疑充满未知与险阻。TONACEA02荆棘之路以植物表达体系生产药用重组蛋白，国际上又称植物分子医药（MolecularPharming，MP），这一概念其实并非新生事物。早在1958-1959年，Reinert和Steward用胡萝卜细胞证明植物细胞全能性，突破植物细胞工程技术。1960年Cocking建立原生质体培养与体细胞杂交技术；1980年Davey等用Ti质粒转化原生质体成功，1983年Zambryski等获首例转基因植物，1987年Sanford等发明基因枪法。直到1989年，Hiatt团队首次用烟草生产重组抗体，才标志着植物分子医药正式诞生。此后该领域进入技术爆发期，研究载体从烟草、水稻等陆生植物扩展到水生植物、苔藓。2005年行业迎来商业化高潮，全球约50家企业聚焦医药领域推进技术转化，涵盖疫苗、治疗性蛋白等多个分支。然而，技术可行性与产业落地间横亘着多重鸿沟：产业化技术上，叶片生物反应器存在规模化生产与下游GMP符合性瓶颈，基因工程在产量、纯化、规模化上尚处早期；成本上，虽植物种植低廉，但下游GMP/cGMP建设、提取纯化及质控成本高昂，抵消上游优势；资金端，企业多由科学家主导，对医药研发长周期、高投入预估不足，易陷资金链危机；更关键的是，工业界惯于使用已成熟数十年的微生物及哺乳动物细胞体系，对缺乏完善监管与质量体系的植物表达技术持谨慎态度，难以撼动传统格局。正因如此，植物分子医药在经历萌芽与膨胀后，2006-2010年陷入泡沫破裂期。美国ProdiGene公司曾雄心勃勃尝试用玉米生产药用蛋白，却因田间交叉污染事件导致信任危机和巨额罚款，最终业务收缩并被收购。加拿大Medicago公司虽在植物源疫苗研发上取得进展，最终也因商业化困境被母公司关闭清算。欧洲的PharmaPlanta项目虽在实验室取得技术突破，却始终未能跨越产业化的鸿沟。禾元生物正式成立于植物分子医学泡沫顶峰的2006年，专注于水稻胚乳细胞生物反应器平台开发，建立了具有自主知识产权的重组蛋白表达平台和纯化技术平台。不过，美国Ventria Bioscience公司却指控禾元生物侵犯水稻生产重组人血清白蛋白核心技术专利。自2020年起，双方历经美国堪萨斯州联邦地区法院诉讼、美国国际贸易委员会（ITC）337调查等多轮法律交锋。2022年9月，ITC发布有限排除令，禁止禾元生物在美国销售特定侵权产品。时至今日，相关诉讼仍未终结，这或将影响禾元生物未来的国际化机会。TONACEA03现实的困境除专利权的纠纷外，“稻米造血”的产业化落地其实也存在不确定因素。首当其冲的是全球监管体系的缺失。植物源重组蛋白药物作为全新类别的生物制品，尚未形成成熟的国际审批标准。尽管2012年辉瑞与以色列Protalix合作的戈谢病治疗药物ELELYSO获FDA批准，在技术与审批层面实现突破，但全球范围内尚未有任何重组人血清白蛋白（rHSA）注射剂获得美国FDA或欧洲EMA批准。禾元生物的HY1001虽已在国内上市，但国际监管机构对这类创新产品的审慎态度不可避免——历史上因监管路径不明而夭折的生物技术案例比比皆是。缺乏权威国际指南参照的情况下，国际审批过程可能面临额外审查与延期风险，更不要说还有潜在的专利纠纷。即便突破监管壁垒，禾元生物的商业化前景仍被适应症局限。HY1001首攻的“肝硬化低白蛋白血症”仅占人血清白蛋白临床总需求的8.1%，而传统血浆源产品覆盖十余种适应症，其中癌症并发症（占40.2%市场份额）、心脏疾病（9.2%）及烧伤休克等核心领域均需额外开展大规模临床试验。每种新适应症的拓展不仅意味着数亿元资金投入，更需跨越不同疾病的病理机制差异、疗效评价体系重构等科学鸿沟，时间成本可能长达5-8年。更深的阻力来自临床惯性。医生长期依赖经数十年验证的血浆白蛋白，除非植物源产品能证明在降低肝性脑病发生率、延长生存期等硬指标上具显著优势，否则难以撬动处方习惯。最关键的争议在于规模化成本优势的可持续性。当前“成本仅为血浆来源产品三分之一”的宣传，主要基于实验室和小规模试产数据，一旦进入万吨级量产，隐性成本可能颠覆预期。按现有技术参数，生产1吨重组人血清白蛋白需3.3万公斤稻谷，以亩产600公斤计，对应约55亩水稻田年产量；若要替代中国每年近400吨进口量，需配套2万亩专属农田。若引发粮田竞争推高稻米价格，或因隔离种植区建设增加支出，原料成本优势将快速流失。更隐蔽的是自然波动风险：水稻种植受气候、土壤、水分、病虫害等自然因素影响显著，这些波动叠加纯化环节的风险，将不断推高质控成本。这些困境并非禾元生物独有，而是植物分子医药行业的共性难题。从技术突破到商业成功，中间隔着监管磨合、市场教育、供应链优化的漫长距离，每一步都需要时间和资本的持续投入。“稻米造血”能否跨越这些现实鸿沟，不仅取决于技术本身，更取决于产业生态的成熟度。而这，显然不是短期内能完成的命题。TONACEA04“危”与“机”“稻米造血”技术极有可能是中国生物医药领域一次极具想象力的创新尝试，但其想要快速落地，甚至谈到颠覆血制品行业还是为时尚早。植物分子医药的历史教训早已证明，技术突破与商业成功之间没有必然联系。禾元生物即便是解决了产业化的难题，仍需跨越医保谈判定价、医生处方教育、公众对转基因产品的接受度等多重关卡。资本市场的耐心也是变量，过去6年累计亏损超7亿元，若HY1001上市后销售不及预期，持续融资能力将面临考验。国际竞争的阴影同样笼罩，美国Ventria的专利诉讼让禾元进入欧美市场存在潜在障碍，而国内上海安瑞特等企业的同类研发管线已进入II期临床。技术领先的窗口期正在收窄，禾元亟需在专利壁垒构建与全球化布局上实现突破。但危局中仍蕴藏转机。“稻米造血”的终极意义，或许不在其能否短期盈利，而在于验证了农业与医药的产业融合可能，这可能孕育新的产业革命。就像当年mRNA技术在质疑声中蛰伏数十年，最终因新冠疫情迎来爆发，植物分子医药或许也在等待这样的历史契机。现阶段，国内人血清白蛋白年缺口超400吨，60%依赖进口，血源短缺与感染风险如同悬在行业头顶的达摩克利斯之剑。水稻胚乳平台若能真正实现规模化，不仅能填补供应缺口，更能摆脱对血浆的依赖，这种战略价值在在肝炎、艾滋病等血源传播疾病仍存风险的背景下尤为凸显。图：禾元生物在研管线，来源：招股书因此，政策层面也提供了强力支持。《“十四五”医药工业发展规划》更是将重组蛋白质药物列为重点发展领域，湖北省 “光谷生物城” 的产业配套，以及医保对创新药的倾斜，共同构成了相对友好的发展环境。技术平台的延展性同样值得关注：禾元生物的水稻胚乳系统并非仅能生产白蛋白，其招股书显示，该平台已在尝试表达干扰素、凝血因子等重组蛋白，若白蛋白商业化验证成功，有望快速复制到其他管线，形成产品矩阵的协同效应。“稻米造血”的故事，终究是一场在未知中寻找确定性的尝试，它既非资本包装的骗局，也远谈不上产业颠覆，其价值与风险，或必须经历长期动态拉扯才能找到最终的平衡。