JMT108

4月8日，石药集团(1093.hk）宣布，其开发的1类新药双特异性融合蛋白药物JMT108已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可在美国开展临床试验。信息来源于石药集团官网该产品亦已于2025年3月获得中华民人共和国国家药品监督管理局批准在中国开展临床试验。图片来源于CDE药物基本信息及作用机制JMT108是一种重组全人源抗PD-1且融合IL-15的双功能融合蛋白。其作用机制具有独特性：一方面，抗PD-1抗体能够阻断PD-1/PD-L1信号通路，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态：PD-1在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞上表达上调。与程序性死亡配体1（PD-L1）结合后，PD-1通过招募SHP-2和SHP-1去磷酸化，进而阻断下游信号传导，从而抑制B细胞和T细胞的激活、增殖和细胞因子产生，以及巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的功能。肿瘤细胞和树突状细胞均可表达PD-1和PD-L1。巨噬细胞上的PD-1可由脂多糖（LPS）刺激诱导。简单来说，二者的结合可诱导T细胞凋亡、失能、耗竭，进而抑制肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的激活、增殖和抗肿瘤功能，实现肿瘤免疫逃逸。而抗PD-1抗体能阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，让免疫系统重新识别并攻击肿瘤细胞，这就是免疫治疗的核心原理。另一方面，IL-15的融合则可以激活免疫细胞，促进T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的增殖与活化，进一步强化抗肿瘤活性：IL-15具有广泛的免疫调节活性，能够调节多种免疫细胞的存活、增殖与功能，包括自然杀伤细胞（NK细胞）、记忆性CD8⁺T细胞、自然杀伤T细胞等。IL-15能够抑制淋巴细胞凋亡，并促进T细胞的活化与增殖。此外，IL-15还能诱导细胞毒性T细胞（CTL）的生成，这对于抗肿瘤免疫至关重要。2002年，Schluns通过敲除小鼠IL-15及其受体IL-15Rα亚基基因，发现记忆性CD8⁺T细胞的数量减少了约50%。这表明IL-15在促进记忆性CD8⁺T细胞的生成和维持其数量方面发挥着关键作用。IL-15在NK细胞的活化与增殖中也起着重要作用。在IL-15及其受体IL-15Rα亚基基因敲除的小鼠体内，NK细胞的数量显著减少。而在过表达IL-15的小鼠体内，NK细胞的数量明显增加，并且增强了小鼠的免疫反应。此外，IL-15在树突状细胞（DC）和巨噬细胞的功能成熟中也扮演着重要角色。在DC细胞中，IL-15能够促进DC细胞表达共刺激因子和干扰素-γ（IFN-γ），从而提高DC细胞活化CD8⁺T细胞和NK细胞的能力。这种“解除抑制+激活免疫”的双重机制，可能克服单一PD-1抑制剂的耐药性问题，提高疗效。JMT108的设计特点在JMT108的设计中，IL-15的活性是通过PD-1抗体的结合依赖性来启动的，这意味着IL-15的作用主要集中在肿瘤微环境中的PD-1阳性免疫细胞上。这种设计不仅增强了免疫细胞的抗肿瘤活性，还减少了对全身免疫系统的过度激活，降低了潜在的副作用。临床前研究与适应症临床前研究显示，JMT108在多种恶性肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤作用及良好的安全性。该药物的适应症为晚期恶性肿瘤，包括多种实体瘤，如肝癌、肺癌、卵巢癌等。与单一的PD-1抑制剂或IL-15激动剂相比，JMT108在动物模型中显示出更强的抗肿瘤活性。其全人源化设计降低了免疫原性，临床前安全性数据良好，为后续开发提供了基础。市场前景与竞争格局随着全球肿瘤药物市场的持续增长，PD-1/PD-L1抑制剂作为核心品类，2023年市场规模已超400亿美元。然而，该领域市场竞争激烈，同质化现象较为突出。JMT108的双功能设计契合联合疗法趋势，可能填补现有单药治疗的不足，尤其在PD-1耐药患者中具有差异化优势。此外，石药集团在抗肿瘤及免疫调节领域布局广泛，已有15款抗肿瘤和免疫调节剂处于II期临床及以上阶段，这为JMT108的后续开发提供了有力支持。潜在挑战尽管JMT108在临床前研究中展现出良好的前景，但其在人体中的安全性和有效性仍需进一步验证。尤其是IL-15可能引发的免疫过度激活风险，需要在临床试验中进行密切监测。此外，国内外PD-1赛道拥挤，同类双功能药物的研发进展可能分流市场。石药集团需要在临床试验中充分证明JMT108的疗效和安全性，以应对市场竞争。本文信息源自石药集团官网。目前该药物的相关专利以及结构等相关信息暂未公布，感兴趣的朋友欢迎进群讨论，群二维码如下：推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标