Prostate specific membrane antigen tumour activated T-cell engager therapy (Janux Therapeutics/Merck & Co)

2025年2月12日，艾伯维和 Xilio Therapeutics宣布达成合作和许可选择协议，利用 Xilio 的专有技术开发新型肿瘤激活、基于抗体的免疫疗法，包括掩蔽型T细胞衔接器。 Xilio 盘前股票涨幅超170%。 Xilio 已开发出一种专有的、经过临床验证的肿瘤激活生物制剂平台技术。该公司正在推进一系列新型临床和临床前免疫疗法，包括掩蔽多特异性分子，旨在通过利用掩蔽和其他针对特定目标优化的独特成分来实现肿瘤选择性激活。这允许在肿瘤微环境中进行集中活动，以尽量减少全身不良事件。 AbbVie早期肿瘤学研究与开发副总裁Theodora S. Ross医学博士表示：“AbbVie 致力于扩大我们在肿瘤学领域的研发工作。这包括研究新型免疫治疗方法，旨在为有需要的患者提供更好的下一代癌症治疗方法。与Xilio团队的合作进一步体现了我们的承诺。”   Xilio 首席科学官Uli Bialucha博士表示：“与肿瘤疗法开发和商业化的全球领导者 AbbVie 合作，使我们能够加速将我们的技术扩展到下一代免疫疗法，包括T细胞衔接器。我们期待与AbbVie团队合作，通过我们新颖的掩蔽T细胞衔接器形式，应用我们深厚的蛋白质工程专业知识以及肿瘤选择性激活。”  根据协议条款，Xilio 将获得总计5200 万美元的预付款，包括1000万美元的股权投资，并有资格获得高达约21亿美元的期权相关费用和里程碑付款以及分级特许权使用费总额。 该次交易很大程度上源于Janux最近的pro CD3/PSMA的积极进展。 但需要注意的是Janux的PSMA/CD3只是初步数据，一个是人数较少，另一个是对基线有限定，选择PSMA阳性患者，而安进的CD3/STEAP1入组并无此要求。所以目前疗效并不能作为一个确证的十足的判断PRO CD3双抗的POC依据。 Janux有两款主要开发的CD3前药，一款是PSMA/CD3，另一款是EGFR/CD3，目前走在最前面的是PSMA/CD3前药。 Janux的结构设计也比较有意思，从设计来看应该是两段序列，一段是mask-Cleavable Linker-VL-CL（或者mask-VH-CH，另一半则是FAB另外一半，不再额外表述），另一段序列为Half-Life-Extender(看结构可能为anti-HSA纳米抗体)-(G4S）n-Cleavable Linker-scfv-(G4S)n-VH-CH1(按实际情况为准，该序列示意框架为我个人经验所述)，在肿瘤中遇到肿瘤相关蛋白酶，Half-Life-Extender也会掉下来，能够最大限度激活抗肿瘤反应，同时又避免了外溢到健康组织的毒性，快速被代谢。而整个分子在正常组织并不会激活，或不被严重激活，从而减少了CRS和on Target毒性。 下面这张图很有意思，从PSMA-TCE的角度来看确实裂解不多，但是从sDa cleavage fragment角度来看还是有大量该类物质暴露在血液中。有两种可能的解释，就是从肿瘤微环境中外溢至外周血，另一种可能在外周血就存在裂解linker的蛋白的存在，而后一种的可能性较大。要知道达到肿瘤微环境中药物是极小的，尤其实体瘤，而下图sDa cleavage fragment浓度其实并不低，很难完全从肿瘤微环境外溢。所以，Junax这种设计也有其优势之处，CD3/TAA TCE半衰期较短，很难蓄积产生高毒性，如果延长半衰期的结构域不掉，可能会因为长半衰期而产生蓄积毒性。 但换一个方向来思考，我们在做procytokine的时候，要注意的问题，可以采用pro的方式，但还是要注意细胞因子本身的减活，如果完全不减活，可能也会产生高毒性。当然这里的也跟mask的亲和力有关，如果非常强的亲和力，即便linker断裂后，mask也很难解离，既然未解离就不必谈毒性了。如果mask适度的亲和力，就要考虑细胞因子本身的减活，不然爬坡可能很难如愿。 JANX007主要聚焦核药Pluvicto之前的二线和三线治疗市场。 JANX007的剂量爬坡方案，采用step-up dose，这是CD3/TAA常用策略，但可以看出其实JANX007的活性并不弱，因为用的是mg/人剂量，当然最终还是要看在该剂量下肿瘤是否能够饱和，如果能够饱和，这个剂量可能也够了。今年2月曾披露C1-C7队列数据，此次披露的为C6-C10队列16例患者的数据。 入组治疗基线为4线及4线治疗以上。 JANX007初步疗效数据优异，PSA50降低人群比例达到100%，PSA90达到63%，PSA99达到31%，12周PSA50比例为75%，PSA90比例达到50%，ORR达到50%，DCR达到63%。但目前人数还较少。 响应率并不受前线治疗的影响。CRS短暂且可控。 很有意思的一点，PSA的下降，并没有跟肿瘤减少ORR有非常好的相关性。 而根据目前临床发现，PSA的下降跟PFS，OS成正相关。所以，在前列腺癌中PSA50，PSA90是更为重要的指标，当然最终开始要以OS为准，来获批上市。 有一点需要注意的是CD3/PSMA还是会受糖皮质激素的影响，从而导致药效减弱。这可以说是未来免疫治疗的通病，DS-8201具有较为严重的间质性肺炎，需要激素预处理，所以，在一定程度上限制了PD1抑制剂联用DS-8201的空间。所以，未来安全性更高安全性低间质性肺炎的HER2 ADC仍然有开发的空间，来联用后PD1药物，如PD1/VEGF，PD1/IL2，或者CD3/TAA，尽量减少激素的干扰。JANX007具有明显的量效关系，未来还有继续探索的空间。 JANX007安全性良好，具有很好的耐受性，CRS和不良事件短暂且大多出现在第一个治疗周期。 与其他疗法相比，JANX007初步数据优异，但要知道目前JANX007的治疗人数较少，容易出现误差。 即使与其他二线疗法相比，JANX007仍然具有不错的疗效数据。 JANX007覆盖不同阶段的前列腺癌患者。 Janux聚焦pre-Pluvicto之前的2-3线患者，将继续探索JANX007更高剂量的临床开发，并将拓展至前线治疗。 本次并未报告EGFR/CD3前药数据，两者设计也存在一定区别。同时，不同适应症是否存在蛋白酶浓度的不同，导致裂解效率不同，可能也需要后续更多的研究。 而在此前披露的EGFR/CD3双抗JANX008疗效一般，还需要继续探索。 我们仔细分析其临床前药物设计思路，其实并不是完全阻断，而是留有了活性空间。JANX007（PSMA/CD3双抗）只阻断了CD3抗体，而PSMA抗体并未进行阻断，而CD3抗体阻断后在ELISA上也仍有nM级别的结合能力。 JANX008，EGFR/CD3双抗又进一步减弱CD3抗体的结合能力，削弱了1000多倍，同时EGFR抗体也做了遮蔽处理，减低300倍。 杀伤活性活性整体JANX008也要比JANX007弱很多，体现到临床上似乎也是如此。JANX008临床效果一般。 做药也还是要有底线思维，过度相信我们所认为的人体机制，到最后失望的很可能也是我们。 对于pro,几年的时间过去了，我的观点仍然没有改变。第一，药物在肿瘤微环境中的释放不可控；第二，Pro-并不能完美解决On target毒性，遮蔽结合能力太强，药效全无，只能做适当减毒。更重要的是起到减活的作用，最起码能保证药物本身有效，如果能够在肿瘤中释放，那就会形成一个不错的治疗窗口，这个窗口是我捡到的。 同时不同的肿瘤，其微环境，蛋白酶的组分可能也是迥异的。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！