Ursolic Acid

关注并星标CPHI制药在线       五环三萜类化合物是一类重要的天然化合物，广泛存在于水果、蔬菜和药用植物中，种类繁多，具有广泛的药理作用和重要的生物活性，尤其在抗炎、降血糖、抗肿瘤以及抗艾滋病等方面已经显现良好的药理特性。五环三萜的结构是由6个异戊二烯单元连接而成的5个闭合环为母体的三萜类化合物，主要以游离形式或与糖结合成苷的形式广泛存在于自然界。其包括环氧、羟基、酮、羰基、双键等官能团。五环三萜类化合物结构复杂多样，具有多种异构体。例如，海洋生物中的五环三萜类化合物主要包括大环内酯、羧酸、环氧化物、酮等结构，而植物中五环三萜类化合物则主要包括环氧、羟基、酮等官能团。            五环三萜类化合物的生物合成途径复杂多样，不同类型的五环三萜类化合物具有不同的生物合成途径。如植物中的五环三萜类化合物，其生物合成途径主要包括了异戊烯基二萜酸途径和橄榄酰辅酶A途径。异戊烯基二萜酸途径主要包括了异戊烯基二萜酸的合成、氧化、裂环等步骤，而橄榄酰辅酶A途径则主要包括了橄榄酰辅酶A的合成、羧化、酮化等步骤，此外，五环三萜类化合物的生物合成还受到光照、温度、水分等外界环境因素的影响。五环三萜按照苷元的不同，可分为齐墩果烷型、羽扇豆烷型、乌苏烷型、和木栓烷型。1齐墩果烷型齐墩果烷型五环三萜又称β香树脂烷型，在植物中分布广泛，大多以游离、酯苷和氧苷的结合状态存在。该类化合物基本骨架是多氢蒎的五环母核，其5个六元环中A/B、B/C、C/D 环均为反式，D/E 环多数为顺式排列，齐墩果烷型上的甲基一般会与羧基缩合产生内酯，也可能会被氧化成羟基或羧基，其结构式如图1所示。齐墩果酸、甘草酸和山楂酸等是齐墩果烷型五环三萜类化合物的典型代表。       图1 齐墩果烷型齐墩果酸( oleanolic acid)，又称为土当归酸，大量存在于油橄榄科植物中，不仅具有三萜酸常见的抗肿瘤、抗糖尿病和抗炎等药理活性，还可以抗口腔病原菌、调血脂、抗肥胖、保护血管、保护神经、抗肝脂肪病变和纤维化等。甘草酸( glycyrrhizic acid)，又称为甘草甜素，不仅是一种天然的食品甜味剂，还具有多种药效活性，如：抗炎、抗过敏、抗病毒、抗哮喘以及增强免疫功能等，在临床上用于治疗肝炎、气管炎、胃溃疡和皮肤病等疾病。研究表明，甘草酸及甘草次酸对甲型肝炎病毒（HAV）具有抑制活性，甘草酸在日本作为慢性肝炎的治疗剂已有 20 多年的历史，研究认为，甘草酸不仅能够抑制HAV 进入肝细胞，还可以清除体内的自由基，防止细胞氧化损伤，并通过调节干扰素（IFN）和 T细胞来增强机体免疫能力。甘草酸带有两分子葡萄糖醛酸，极性大，不易被透膜吸收，生物利用度低，因此，可以通过水解掉葡萄糖醛酸来提高其生物利用度。2羽扇豆烷型羽扇豆烷型五环三萜多数以苷元的形式存在，其结构中A、B、C、D环为六元环，E环为五元环，A/B、B/C、C/D、D/E环均为反式排列，环与环之间相互稠合，且E环的19位上异丙基以α构型取代，羽扇豆烷型三萜又可以再分为基本结构、开环、成内酯、降碳等类型，其结构式如图2所示，典型化合物包括白桦脂酸、白桦脂醇和羽扇豆醇等。       图2 羽扇豆烷型白桦脂酸( betulinic acid，BA)，也叫桦木酸，具有抗癌、抗炎和抗氧化等方面的活性。与其他五环三萜类化合物相比，白桦脂酸在抑制黑色素瘤和抗艾滋病毒方面上发挥着举足轻重的作用。BA及其衍生物具有显著的抗肿瘤和抗病毒作用，对多种肿瘤细胞和病毒均有抑制/杀伤作用。其可通过多种作用机制直接发挥抗肿瘤作用，且对人癌细胞具有选择性的细胞毒性，具有良好的临床应用前景；还可与其他抗肿瘤药联合用药，通过增强疗效或降低毒副作用等方式间接起到抗肿瘤作用。近年来还发现BA具有免疫和代谢调节作用，即具有抗糖尿病、抗高脂血和抗炎等药理活性，提示BA在治疗代谢综合征方面具有良好的发展前景。此外，BA还有抗氧化应激、镇痛等其他药理作用。药理研究表明，白桦脂醇（BE）具有抗炎、抗菌、抗病毒及抗氧化等多种药理活性；并且BE在神经保护、肝保护、心血管保护和皮肤保护领域显示出独特功效；此外，BE还可通过多途径、多环节及多靶点来阻滞肿瘤细胞周期，抑制其增殖、迁移和侵袭，诱导肿瘤细胞调亡，进而发挥其广谱抗肿瘤活性。目前，随着国内外对BE的研究不断深入，BE更多的药理活性不断被发现，比如治疗糖尿病及并发症，抗结石和杀虫等。3乌苏烷型乌苏烷型五环三萜又称α香树脂烷型，此类化合物一般为乌苏酸衍生物，其结构中有5个六元环，A/B、B/C和C/D环为反式，D/E环多数为顺式，乌苏烷型上引入的基团多数在羧基、双键、羟基或个别位点发生氧化，其结构式如图3所示。现代研究表明，此类化合物具有显著药理活性，其中科罗索酸、委陵菜酸、熊果酸和积雪草酸是典型的乌苏烷型五环三萜。       图3 乌苏烷型积雪草酸是主要来源于积雪草，大量研究证明其具有抗炎、促进伤口愈合、抗纤维化、保护神经、抗肿瘤等多种药理活性，积雪草酸在临床前实验中还表现出对阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血等疾病的治疗潜力，具有广阔的应用前景。目前以积雪草酸为主要成分的片剂、软膏等已作为烧伤、外伤、疤痕疙瘩、硬皮病的有效治疗药物被广泛使用。积雪草酸除了对心血管、代谢、消化疾病具有治疗潜力外，在神经退行性疾病和肿瘤中也具有优势。体内组织分布研究以及大量神经退行性疾病的体内研究表明，积雪草酸可通过血脑屏障发挥快速的神经保护作用。积雪草酸骨架的化学修饰对其生物活性有很大影响，许多研究表明其衍生物的抗肿瘤活性提高。4木栓烷型木栓烷型是由齐墩果烯甲基移位演变得来的，A/B、B/C、C/D环均为反式，D/E 环为顺式，木栓烷型三萜又可再分为开环型木栓烷型三萜、降碳类木栓烷型三萜、二聚体类木栓烷型三萜、环氧型木栓烷型三萜，其结构式如图4所示。木栓烷型五环三萜代表化合物有扁塑藤素、雷公藤红素等。       图4 木栓烷型扁塑藤素（pristimerin，PM）是抗类风湿关节炎中药过山枫的主要药效物质之一，研究显示，PM 具有广谱抗肿瘤、抗炎免疫调节等多种药理活性，但其潜在的药物作用分子机制仍未得到清晰阐述。雷公藤红素，又称南蛇藤素，是从雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）根皮中分离得到的天然产物。研究发现，雷公藤红素具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、减肥等药理作用，还具有治疗神经退行性疾病和2型糖尿病的作用等。雷公藤红素含有对醌甲基（pQM）结构，研究报道，对醌甲基可通过π-π堆积、疏水作用、氢键和/或共价加成与DNA或靶蛋白残基相互作用。因此，雷公藤红素能够通过与许多不同的细胞靶点相互作用而有效对抗各种人类疾病，如雷公藤红素 C-20羧基的酰胺化可生成具有良好抗乙肝病毒（HBV）活性的衍生物，它对HBsAg和 HBeAg分泌的抑制活性最好，此外，雷公藤红素衍生物对 HBV DNA的复制同样具有非常强的抑制作用。       参考资料       [1]丁雯昕,杜柏霖,李娇,庄春林.五环三萜类天然产物研究进展[J].药学学报,2024,59(5):1163-1175.       [2]韦春玲,肖瑾,肖珊,等.具有抗菌活性的天然五环三萜类化合物研究进展[J].中成药,2023,45(04):1231-1240.       [3]孙兴,任娟,詹燕,谭镭,阮佳,徐超群.白桦脂酸及其衍生物的制备方法和药理作用研究进展[J].中国药房,2019,30(4):570-576       [4]刘雪环,刘鲁冰,梁晓东,刘慧敏,刘传国.白桦脂醇的药理作用及其机制研究进展[J].中医药导报,2024,30(9):71-76126       [5]胡月,谢兴亮,盛艳梅.积雪草酸的药理作用及制剂开发研究进展[J].中成药,2025,47(2):512-517       [6]刘国涛,高昊宇,孔明月,等.五环三萜类化合物的抗肝炎病毒活性研究进展[J].河南科学,2023,41(08):1102-1111.             作者简介：@小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~