作者: Xu, Shunxiang ; Sun, Wei ; Cheng, Liming ; Zhang, Shi'an ; Zheng, Lizhen ; Zhang, Yuantao ; Xu, Jiankun ; Qin, Ling ; Chen, Ziyi ; Yao, Hao ; Zhang, Haozhi ; Li, Ye ; Tian, Qinyu ; Wen, Zhenkang ; Tong, Wenxue ; Shao, Hongwei ; An, Yuanming

Steroid-associated osteonecrosis (SAON) remains a challenging clinical condition as there are few effective preventive measures. This study investigates the effects of hydrogen (H₂) administrated via saturated hydrogen-rich water (HRW) in mice received high dose of glucocorticoids (for inducing SAON model). Here we find that HRW treatment significantly reduces osteocyte apoptosis, improves deteriorated trabecular architecture, increases osteoblast numbers and the bone formation, while decreases osteoclast numbers and the bone resorption. Additionally, HRW-treated mice exhibit improved serum lipid profiles, including decreased levels of low-density lipoprotein (LDL), triglycerides (TG), and total cholesterol (T-CHO), as well as reduced lipid accumulation. HRW treatment also enhances blood perfusion and increases formation of type H vessels in SAON mice. We further demonstrate that HRW shifts the polarization of macrophages from M1 to M2 phenotype and suppresses inflammatory marker TNF-α. RNA sequencing data and subsequent validation reveal that HRW upregulates ACOD1 mRNA and protein levels in bone tissues. The protective effects of HRW are mimicked by supplementation with the itaconate derivative dimethyl itaconate in a dose-dependent manner, highlighting the importance of the ACOD1-itaconate pathway in the prevention of SAON by HRW. These findings indicate that HRW ameliorates SAON by modulating the ACOD1-itaconate pathway, presenting a novel avenue for the cost-effective prevention of osteonecrosis.

2025-10-01·FOOD CHEMISTRY

A comparative HS-SPME-GC–MS-based volatile fingerprint analysis of newly developed milk beverages fermented with autochthonous and commercial cultures

Article

作者: Leboš Pavunc, Andreja ; Novak, Jasna ; Banić, Martina ; Čuljak, Nina ; Butorac, Katarina ; Nejašmić, Diana ; Kos, Blaženka ; Zovko, Ljiljana ; Tonković, Katarina ; Šušković, Jagoda

In this study, three distinct fermented milk beverages of high sensory quality were developed using the autochthonous cultures Lactococcus lactis subsp. lactis ZGBP5-51, Enterococcus faecium ZGBP5-52 and Enterococcus faecalis ZGBP5-53 (AC beverage) and the commercial starter Bioprox DI-PROX M229 alone (CC beverage), and in combination (CAC beverage). The AC beverage showed the greatest 3-week storage stability, as reflected by the maintained bacterial cell viability and pH stability. A total of 103 aroma volatile compounds (AVCs), categorised into 17 chemical groups, were identified in the beverages by headspace solid-phase microextraction coupled with gas chromatography-mass spectrometry. Ketones constituted the predominant AVC group in both the CC (49.84 ± 12.29 %) and CAC (35.63 ± 31.65 %) beverages, whereas they were only the third most prevalent group in the AC beverage (15.25 ± 12.93 %). The principal component analysis revealed a cumulative explanatory variance of 64.94 %, emphasising the crucial role of starter culture selection in shaping the volatile profiles of fermented milk beverages.

2025-09-01·AUTOIMMUNITY REVIEWS

Itaconate: A key regulator of immune responses and potential therapeutic target for autoimmune and inflammatory diseases

Review

作者: Rui, Ke ; Tian, Jie ; Liu, Yutong ; Zhu, Bo ; Jiang, Xueling ; Zhuang, Songnian ; Zhu, Lihua

Itaconate, a metabolite of the tricarboxylic acid cycle (TAC), has gained increasing attention in recent years due to its anti-inflammatory and immunomodulatory properties. It plays a crucial role in immune regulation by modulating signal transduction and posttranslational modification. Itaconate is derived from cis-aconitate decarboxylation and is produced by cis-aconitate decarboxylase (ACOD1) in the mitochondria. During cellular stress conditions, itaconate rapidly accumulates in myeloid cells. Recent studies have demonstrated that itaconate plays a pivotal role in modulating both innate and adaptive immune responses. Moreover, itaconate regulates the differentiation and function of innate immune and lymphoid cells, which is implicated in the pathogenesis of autoimmune diseases. In this review, we aim to explore the recent advancements in comprehending the functional regulation and mechanisms of itaconate in various populations of innate immune and lymphoid cells, as well as its immunomodulatory effects in the development of autoimmune diseases. In addition, we highlight the potential therapeutic applications of itaconate and its derivatives in autoimmune diseases.

项与衣康酸相关的新闻（医药）

2025-04-02

·奇点网

CR：巨噬细胞还在送！华科大团队发现PD-1抑制剂耐药新机制，巨噬细胞产生的衣康酸是关键

*仅供医学专业人士阅读参考近年来，免疫检查点抑制剂在很多恶性肿瘤中都表现出了不错的临床疗效，也给很多晚期癌症患者带来了希望。但获得性耐药仍是免疫检查点抑制剂治疗过程中不可避免的问题。既往有研究显示，获得性耐药与肿瘤微环境代谢改变有关。因此，观察并探究在PD-1抑制剂治疗过程中，肿瘤微环境代谢的变化情况以及其对治疗效果的影响，不仅是充分了解获得性耐药机制的关键，也是当前免疫治疗研究的重要方向。近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院杨坤禹/万超团队就发表了一项重要研究成果。他们利用代谢组学分析发现，在PD-1抑制剂治疗过程中，巨噬细胞来源的衣康酸是导致免疫治疗耐药的一个重要因素。具体来说，研究发现，PD-1抑制剂治疗后，CD8阳性T细胞产生的IFN-γ可通过JAK-STAT1信号通路上调巨噬细胞中衣康酸合成酶（顺乌头酸脱羧酶1，ACOD1）的表达，促进了衣康酸的生成，这进一步影响了树突状细胞的抗原呈递功能，从而抑制了CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，最终导致免疫治疗耐药。研究发表在Cancer Research上[1]。论文首页截图为了更好地分析PD-1抑制剂治疗过程中肿瘤微环境的代谢变化情况，研究人员构建了肺癌荷瘤小鼠模型，并对其肿瘤组织进行了非靶向代谢组学分析。结果发现，与对照组小鼠肿瘤组织相比，接受PD-1抑制剂治疗的小鼠肿瘤组织中衣康酸及其衍生物4-OI的丰度出现了明显增加的现象。代谢组学分析鉴于ACOD1是目前衣康酸唯一已知的合成酶，研究人员还观察了PD-1抑制剂治疗后，ACOD1在肿瘤组织中的表达情况，结果同样发现，ACOD1表达显著上调的现象。此外，研究还在多个接受免疫检查点抑制剂治疗的临床队列数据集中观察到，ACOD1表达上调与疾病进展和患者不良结局密切相关。以上结果提示，ACOD1表达上调以及衣康酸水平的升高可能是导致PD-1抑制剂耐药的关键因素。多个临床队列中，ACOD1表达上调与疾病进展和患者不良结局密切相关随后通过构建Acod1基因敲除小鼠模型，研究人员发现，Acod1敲除小鼠在PD-1抑制剂治疗后表现出更强的抗肿瘤免疫反应和更好的总生存期。此外，研究人员还观察到，外源性补充或向肿瘤中注射衣康酸及其衍生物4-OI，会显著抑制Acod1敲除小鼠的免疫治疗效果，这进一步证明了ACOD1和衣康酸在免疫治疗耐药中发挥了关键作用。Acod1敲除可提高免疫治疗效果接下来，利用流式细胞术，研究人员还发现，在PD-1抑制剂治疗过程中，Acod1敲除会显著增加树突状细胞的浸润，以及CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应（在去除CD8阳性T细胞的情况下，Acod1敲除对PD-1抑制剂治疗的改善效果会完全消失），而补充衣康酸则会抑制树突状细胞的抗原呈递功能（表现为共刺激分子，如CD80、CD86和MHC-II表达减少），并削弱CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应。流式细胞术进一步，通过分析人类黑色素瘤和肺腺癌单细胞转录组学研究数据，研究人员发现，ACOD1会在巨噬细胞中高度表达，而随后的免疫荧光分析揭示了，在PD-1抑制剂治疗过程中，衣康酸的合成和分泌主要可归因肿瘤相关巨噬细胞。衣抗酸的合成和分泌主要可归因肿瘤相关巨噬细胞鉴于PD-1抑制剂治疗会增强CD8阳性T细胞的活化，从而产生大量的IFN-γ。研究人员使用公共RNA-seq数据集对598名肺腺癌患者进行了基因表达相关性分析，结果发现，IFNG和ACOD1的表达水平呈显著正相关。提示，PD-1抑制剂治疗后，CD8阳性T细胞产生的IFN-γ可能是ACOD表达上调和随后衣康酸产生的主要驱动因素。IFNG和ACOD1的表达水平呈显著正相关最后，在具体的分子机制上，研究人员发现，PD-1抑制剂治疗后，CD8阳性T细胞产生的IFN-γ可通过JAK-STAT1信号通路上调巨噬细胞中ACOD1的表达，促进了衣康酸的生成，这进一步影响了树突状细胞的抗原呈递功能，从而抑制了CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，最终导致免疫治疗耐药。机制相关研究结果总之，该研究证实，巨噬细胞来源的衣康酸是导致免疫治疗耐药的一个重要因素，并揭示了其背后的分子机制。此外，研究还发现，靶向ACOD1，可通过抑制衣康酸的生成，有效增强免疫治疗效果。这些结果也为免疫治疗的耐药机制，以治疗策略的优化提供了新思路。参考文献：[1]Yang X,Deng Y,Ye Y,et al.Macrophage-Derived Itaconate Suppresses Dendritic Cell Function to Promote Acquired Resistance to Anti-PD-1 Immunotherapy.Cancer Res.Published online March 4,2025.doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-2982本文作者丨张金旭

免疫疗法放射疗法临床研究

2025-03-15

·生物谷

J Med Chem：新研究表明一系列基于衣康酸衍生物的前体药物有望治疗斑秃

研究开发了一种可能治疗斑秃的化合物。他们证实一系列基于衣康酸（itaconic acid）衍生物的前体药物的疗效。在一种称为斑秃（alopecia areata）的自身免疫疾病中，免疫系统攻击毛囊，导致毛囊炎症，从而导致脱发和头发生长受损。它影响约2%的人，主要是女性，是仅次于雄激素遗传性脱发（模式性秃发）的第二大常见脱发原因。目前的治疗方法主要基于皮质类固醇，这会带来许多副作用。在一项新的研究中，由捷克共和国科学院有机化学与生物化学研究所的Pavel Majer博士领导的一个研究小组与约翰霍普金斯大学的Barbara Slusher和Louis Garza实验室合作，开发了一种可能治疗斑秃的化合物。他们证实一系列基于衣康酸（itaconic acid）衍生物的前体药物的疗效。此外，这些前体药物很有可能以片剂的形式口服，而不仅仅是软膏。相关研究结果发表在Journal of Medicinal Chemistry杂志上。衣康酸是一种天然存在的物质，通过与免疫系统相互作用而具有抗炎作用。然而，衣康酸的弱点是它不容易穿透细胞。Majer团队花了几年时间开发一种治疗秃头的药物，通过开发基于衣康酸衍生物的前体药物克服了这一障碍，其中前体药物是一种仅在体内转化为活性药物的化合物。 Majer说，“我们制备了一系列前体药物，其中至少有两种似乎非常有效。对小鼠的测试证实，这些化合物被很好地吸收，并以适当的浓度在皮肤中释放活性成分。因此，我们的衣康酸衍生物可能代表了一种治疗秃头的全新方法。”他们证明，这些新的前体药物可以显著缓解斑秃患者的症状。这一发现的巨大潜力也得到了制药公司SPARC的认可，该公司已购买了使用衣康酸前体药物的专利技术的许可证。它开发的化合物之一SCD-153作为软膏使用时，可以缓解炎症，保护毛囊，而且根据之前对小鼠的测试，可以加快新毛发的生长。它通过使毛囊从休眠状态转变为活跃状态来实现这一点。SPARC已经开始招募患者进行这种有前景的化合物的1期临床试验。（生物谷 Bioon.com）参考资料： Chae Bin Lee et al, Discovery of Orally Available Prodrugs of Itaconate and Derivatives, Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02646.

临床1期

2025-01-15

·奇点网

别让PD-L1的小日子太滋润！

*仅供医学专业人士阅读参考敌人的敌人不一定是朋友，但敌人的朋友很大概率还是敌人，奇点糕总在介绍的针对肿瘤微环境里“帮凶”的研究，就很能体现这个道理不是？而癌细胞表面表达的PD-L1，当然是制约抗肿瘤免疫应答的敌人，所以帮助PD-L1存在的“敌人的朋友”，当然也要打击才行。近日，西安交通大学李磊团队与哈佛大学医学院魏文毅团队合作在Cell Metabolism期刊发表的最新研究成果就显示，衣康酸（Itaconate，ITA）转运蛋白SLC13A3可帮助癌细胞经烷基化稳定PD-L1表达水平，由此导致免疫逃逸，而针对SLC13A3进行干预，或能成为新的免疫联合治疗策略。一图总结论文核心内容可能有朋友对SLC13A3所转运的衣康酸还不太熟悉，它是一种新发现的、来自三羧酸（TCA）循环的代谢物，此前最经典的相关研究，就是巨噬细胞在炎症刺激时发生代谢重编程，生成衣康酸来调控自身的抗炎功能[2]。近年来的一些研究也发现，衣康酸会在肿瘤微环境中富集（主要由巨噬细胞外排而来），并可抑制CD8+T细胞等免疫细胞的抗癌功能[3]。但既往的研究焦点，还没转到癌细胞身上，而既然肿瘤微环境中存在衣康酸富集，那癌细胞就有摄取和利用它的可能嘛。在本次研究中，研究者们首先用衣康酸直接处理癌细胞，证实癌细胞可有效吸收衣康酸，而SLC13A3是癌细胞主要的衣康酸转运蛋白，与近期同类研究[4]结论相符，且敲除癌细胞的SLC13A3可直接抑制肿瘤发生进程；外部癌症数据库资料则显示，肺癌、黑色素瘤等常见实体瘤中均存在SLC13A3表达上调，且与不良临床结局相关。癌细胞可经SLC13A3摄取衣康酸，且摄取衣康酸可促进癌症发生接下来，研究者们开始分析衣康酸促癌的具体机制，信号通路富集分析首先显示，经衣康酸替代物（4-OI）处理后，癌细胞的干扰素-γ等免疫应答相关通路信号均发生显著下调，抗原呈递功能也随之减弱，这些当然有利于癌细胞发生免疫逃逸，也类似衣康酸已知的免疫调节作用。而衣康酸此前被报告的免疫调节作用，主要是经烷基化修饰[5]实现的，这次也一样吗？以烷基化修饰为线索，研究者们很快发现PD-L1正是癌细胞摄取衣康酸后，发生烷基化修饰的最主要免疫相关蛋白（Cys272位点烷基化修饰），在被烷基化修饰后，癌细胞内PD-L1蛋白的半衰期延长，意味着其稳定性提高、表达被上调；进一步分析显示，衣康酸的烷基化修饰抑制了PD-L1蛋白经多聚泛素化（polyubiquitination）途径被降解，这也就解释了PD-L1蛋白的稳定性提高，随后PD-L1就会帮癌细胞更容易地实现免疫逃逸。衣康酸对PD-L1的烷基化修饰可增强其稳定性、介导免疫逃逸所以针对性敲除或抑制SLC13A3这个转运蛋白的功能，改善抗肿瘤免疫应答的作用也就不言自明了，研究者们也结合外部数据库资料证实，肿瘤微环境内的SLC13A3表达水平与免疫抑制和肿瘤进展均显著相关，而敲除SLC13A3可显著改善肿瘤内CD8+T细胞等免疫细胞浸润，并与CTLA-4抑制剂治疗实现协同增效，有望用于破解现有免疫治疗遭遇的耐药瓶颈。参考文献：[1]Fan Y, Dan W, Wang Y, et al. Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1[J]. Cell Metabolism, 2025. [2]O’Neill L A J, Artyomov M N. Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function[J]. Nature Reviews Immunology, 2019, 19(5): 273-281.[3]Zhao H, Teng D, Yang L, et al. Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth[J]. Nature Metabolism, 2022, 4(12): 1660-1673.[4]Chen C, Liu C, Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity[J]. Developmental Cell, 2024, 59(21): 2807-2817. e8.[5]Mills E L, Ryan D G, Prag H A, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1[J]. Nature, 2018, 556(7699): 113-117.本文作者丨谭硕

免疫疗法

100 项与衣康酸相关的药物交易

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