100 项与 Graft-versus-host disease therapeutics (Mallinckrodt) 相关的临床结果
100 项与 Graft-versus-host disease therapeutics (Mallinckrodt) 相关的转化医学
100 项与 Graft-versus-host disease therapeutics (Mallinckrodt) 相关的专利(医药)
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项与 Graft-versus-host disease therapeutics (Mallinckrodt) 相关的新闻(医药)新冠是人类近百年来面临的最大的公共卫生事件之一,由此造成的社会劳动力短缺及医疗负担也正急剧上升。由于病毒变异极快,从目前数据看,疫苗的研发无法赶上病毒变异的速度。多种疗法在探索降低感染及重症的风险、加速患者恢复。动脉网发现,早在2020年3月,Bellerophon、VERO Biotech的NO吸入疗法就相继获得FDA应急审批用于COVID-19的治疗。随后,SaNOtize、Beyond Air等多家美国企业也相继利用NO吸入疗法(iNO)治疗新冠。而这仅是NO气体疗法广泛应用场景的冰山一角,目前美国就有超8个新适应症在进行FDA的注册审批。一氧化氮相关治疗赛道即将进入黄金期。但目前NO气体治疗产品技术都集中在海外市场。动脉网梳理了14家NO气体疗法相关企业发现,过半海外企业已经上市,其中既有老牌气体龙头企业林德集团(Linde),也不乏Beyond Air、Bellerophon等独角兽。海外的初创企业吸金能力也不差,VERO Biotech目前已经来到E轮,融资总额达到2.05亿美元。海外企业做得风生水起,但是国内创业公司却很少涉及这个领域。在中国,NO气体疗法是一个纯粹的蓝海赛道。动脉网目前在国内只发现了NO气体发生治疗原研企业诺令生物和NO治疗仪企业航天长峰医疗有涉猎该领域(如果您也是该领域的创业公司欢迎与动脉网联系)。NO气体疗法的价值几何?为何中外市场相差如此之大?中国研发NO气体发生治疗的困难在哪?欧美又是如何进行这方面研究并变现的?动脉网带着这些问题梳理了国内外的行业现状,希望从中找寻答案。基于诺奖的新兴气体疗法要了解NO气体疗法的作用机制和医用价值,我们需要先知道什么是气体信号分子。这是一类能够自由穿透细胞膜、具有特定生理学功能和作用靶点、由酶促反应生成、受体内代谢途径调控的内源性气体分子。这些气体信号分子作为微量元素广泛存在于人体中,而且它们的副产物几乎没有副作用,使得气体治疗成为一种安全有效的临床应用选择。一氧化氮(NO)是首个被发现参与细胞信号传导的内源性气体分子。1998年诺贝尔生理医学奖授予Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad这三名美国科学家,表彰他们在发现NO气体分子扩张血管的机制研究方面做出的贡献。此后多年间,临床研究陆续揭示了NO作为内源性气体信号分子的相关机理,证实了NO在促血管舒张、抗感染、刺激软组织再生、防止血小板粘附等方面的重要生理作用。自此一氧化氮(NO)吸入疗法作为新兴的气体疗法逐渐开始兴起。1999年,全世界第一台钢瓶 NO传输仪INOmax取得美国FDA认证,开启了NO医疗商业化的篇章。此后,NO吸入疗法在海内外广泛应用于临床,能够有效降低相关疾病致死率,成为ICU重要的急救方式之一。其适应症也由新生儿持续性肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺炎、肺水肿、肺心病、支气管哮喘、吸入性肺损伤、肿瘤拓展至COVID-19的治疗。被严重低估的蓝海市场据市场调查网报告显示,2019年全球NO吸入疗法市场规模达到60亿元,受COVID-19疫情影响,NO吸入疗法市场发展加速,预计到2026年,全球NO吸入疗法市场规模将增长至150亿元,2022-2026年均复合增长率达到14.8%以上。以新生儿缺氧性呼吸衰竭为例,该症可由多种原因引起,最常见的是持续性肺动脉高压(PPHN)。这是一种致命疾病,以肺血管阻力(PVR)升高为特征。据报道,在美国,平均每1000名新生儿中就有1.9个患上PPHN,死亡率可高达33%。20多年来,低浓度iNO疗法一直是美国治疗PPHN的标准方案,有助于提高患有呼吸衰竭的新生儿血液中的氧气水平。研究表明,与未接受NO疗法的婴儿相比,接受NO疗法的婴儿使用ECMO的概率较低。2019年,中国医师协会新生儿科医师分会推出《一氧化氮吸入治疗在新生儿重症监护病房的应用指南(2019版)》,其中关于NO吸入治疗的适应症、指征部分多为强推荐或高质量层级。除上述指南外,国内新生儿领域许多专家近年来也陆续发表了多篇高质量研究,阐述了NO在新生儿科,尤其是新生儿肺动脉高压治疗中的重要作用。但由于此类吸入机需要用NO气体钢瓶配合复杂的给药系统来调节监测NO的浓度,便利性、安全性以及经济可及性等方面存在缺陷,国外NO气体治疗费用也非常昂贵,一个患者一天的费用治疗就高达3000美金,这些都制约着NO气体疗法的应用发展。中国目前正在使用的工业级NO气体,只有一个流量控制仪产品,也难以应用于非ICU的临床和产业化。针对这些难题,美国已经有数家公司正在研发应用于临床的NO便携发生器,而中国的参与度几乎是“零”。全球NO气体疗法企业一览 数据截至2022年12月22日收盘从表中可以看出,欧美市场引领着NO气体疗法的发展。其中,美国处于绝对领先地位,一共有8家公司,其余分散在英国、德国、法国、加拿大各国。中国目前只发现了诺令生物和航天长峰医疗两家公司涉及这个领域的原研业务。诺令生物COO曹贵平曾告诉动脉网,一氧化氮在临床上有如此多的功效,但在中国市场几乎还是“0赛道”。国外针对新生儿肺动脉高压的治疗方式,几乎都是通过钢瓶装置一氧化氮气体配置一个输送流量控制仪实现的,这种装置类似于呼吸机这类高端医疗器械,在过去20年几乎没有迭代的方案,钢瓶NO的不便利性和高运输成本一直是临床治疗的痛点。医用NO气体的制备、运输和应用挑战正如诺令生物所说,与临床指南推荐相对的是市面上十分有限的NO治疗获取方式。目前国内传统治疗方法是使用工业NO钢瓶或西地那非(伟哥)。然而前者受制于钢瓶设备体积庞大、监测不够精密、气体来源受限等问题,不能让NO物尽其用,且存在一定的安全风险。后者通过药理学作用激发内源性NO分子生成,具有一定的扩张肺内血管的作用,但会带来头痛、呕吐、视力异常等副作用,且并不适用于新生儿。正因如此,国内长期存在有NO治疗方案可循、无NO治疗手段可用的局面,市场上对廉价、便携式的纯净NO治疗气源的需求十分迫切。 医用NO气体发生技术对比此前,受限于NO气体钢瓶及流量控制仪产品iNOmax的全球专利保护,NO气体即时发生治疗产品在很长一段时间都停留在技术蓄力阶段。2017年iNOmax专利过期后,美国FDA终于在2019年首次批准了一款NO气体即时发生治疗产品Vero Genosyl。而国内的NO气体治疗赛道仍是蓝海。2022年4月29日,诺令生物原研产品一氧化氮吸入治疗仪INOwill N200获批国家药监局三类医疗器械注册证,正式进入临床商业应用。这是国内首个获批的医疗级一氧化氮气体治疗设备,兼具即时发生、实时监测及按需输送智能一体化高端医疗器械功能,也是国际上首款获批的以电化学催化法奠基的即时发生一氧化氮治疗设备。在诺令生物INOwill N200获批前,国内仅有传统的钢瓶式NO流量控制仪与气体钢瓶配合,尚无任何国内或进口产品涉及NO即时发生治疗领域,且传统NO气体钢瓶治疗领域的竞争也比较有限。当前全球仅有三个技术流派可以持续不间断地提供医疗级吸入一氧化氮(NO),分别为电化学催化系、裂解还原系、等离子放电系,需要攻克的技术难点包括原料安全易获、反应条件可控、气液分离高效、高纯度输送NO“不能形成相当量的有毒二氧化氮(NO2)气体”等,涉及化学、生物学、材料学、工程学等多领域的研发攻坚。 覆盖十余适应症,医疗级和消费级产品并驾齐驱NO气体疗法企业的产品适应症通过梳理目前NO气体疗法企业的适应症布局,动脉网发现成人肺动脉高压(PAH)和新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)是目前各大企业涉猎最多的领域。糖尿病足、新冠肺炎也成为重点关注业务。其中,肺动脉高压是一种罕见的心肺血管疾病,被称作“心血管里的癌症”,特发性及遗传性PAH患者在经过常规治疗后,5年生存率仅为20.8%。尽管有靶向药物获批,但仍有约80%患者处于没有任何治疗方式的困境。目前药物治疗费用昂贵,预后差,单药治疗费用30-50万人民币/年,其他的非药物方法包括经房间隔造瘘术或肺移植等,同样存在死亡率高、供体缺乏等难以解决的问题。目前,肺动脉高压患者的治疗选择仍然仅限于血管扩张剂疗法。成人肺动脉高压吸入NO能扩张肺动脉,而且不影响其他组织的血管张力,同时大大降低手术中使用体外循环系统引起的炎症和并发反应。新生儿的低氧性呼吸不全(HRF)和持续性肺高血压等婴儿疾病的发病率上升,再加上慢性阻塞性肺病(COPD)及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)的患者数增加,多重因素交织推动企业纷纷布局。与此同时,动脉网发现,除了医疗级NO气体疗法,市面上也有相关的消费类产品如NO抗菌涂层材料、NO超声仪,NO洗鼻液、NO功能性口罩、NO漱口咀嚼片、洁牙泡腾片、妇科抗菌凝胶及护垫芯片等逐步研发上市。随着便携式NO发生器的研发上市,将逐步取代传统气体罐、降低治疗费用、提升治疗效果,NO市场有望快速成长。 工业气体和制药巨头盘踞,但市场格局未定目前,全球NO吸入治疗市场的主要供应商是Mallinckrodt、Praxair(Linde集团子公司)和Air Liquide,2018年这三家的市场份额高达92.33%。● Linde林德集团林德(Linde)成立于1879年,是全球领先的工业气体和工程公司之一,是工业气体、工艺与特种气体的全球领先供应商。2018年,当时工业气体产值分别排名世界第二和第三的Linde与Praxair(普莱克斯)宣布合并。Praxair的iNO产品Noxivent是一种血管扩张剂,用于改善氧合并减少(妊娠>34 周)缺氧性呼吸衰竭新生儿的氧合,可联合通气支持和其他适当药物。其集成气体输送系统NOxBOXi通过带有分步引导界面的触摸屏,提供智能NO输送,精确实时监测NO、N2O和O2,易于使用。专为住院使用而设计,带有便携式可拆卸主机,可在运输和转移情况下提供不间断的治疗,并可与有创和无创通气一起使用。● Air Liquide法国液化空气集团成立于1902年的Air Liquide(法国液化空气集团),是世界上最大的工业气体和医疗气体以及相关服务的供应商。KINOX™是由Air Liquide集团开发的iNO产品,是专门用于治疗新生儿的选择性肺血管扩张剂。KINOX™可与呼吸机支持和其他适当药物联合用于治疗妊娠34周的伴有肺动脉高压的新生儿缺氧性呼吸衰竭,以改善氧合并减少对ECMO的需求。KINOX™ 气源形态为钢瓶内储运,浓度为800 PPM,有362 L气缸(sz MD15)和2138 L气缸(sz NO88)两种气缸尺寸。同时配有iNO输送和监控设备SoKINOX™,利用流量传感器进行iNO输入,具有通气模式适配性强、直观可控、治疗连续等特性。● Mallinckrodt万灵科Mallinckrodt Pharmaceuticals(万灵科制药)是一家总部设在爱尔兰的美国制药公司,1867年成立,产品有肾上腺皮质激素、仿制药和成像剂。其自研的iNO产品INOmax是全球首款FDA审批的商用iNO设备,于2000年在美国上市,适用于改善氧合并减少(妊娠>34 周)伴有肺动脉高压的缺氧性呼吸衰竭的新生儿ECMO需求,可与其他适当药物联合使用。INOmax的NO纯度为0-80pm,使用为钢瓶储运配流量控制仪,设有警报功能,有助于降低设备相关反弹性肺动脉高压的风险。基于其NO气体钢瓶及流量控制仪产品iNOmax的全球专利保护,Mallinckrodt在很长一段时间实现了iNO的市场统治。不难发现,虽然市场被工业气体和制药巨头占据,但是这三家企业全部采用的是钢瓶储运形式,并且仅针对新生儿肺动脉高压引起的缺氧性呼吸衰竭病症进行治疗。随着iNOmax全球专利的到期,新一代NO即时发生技术势必会逐步登台,钢瓶时代将成过去,iNO的适应症也将不断扩大。 Beyond Air的iNO产品管线目前国际市场上,以NO即时发生技术为核心的Beyond Air(NASDAQ: XAIR)目前市值已达1.78亿美元。VERO Biotech、Third Pole、SaNOtize等企业也在奋起直追。国内方面,诺令生物采用以技术驱动打造“NO工厂概念”的平台性商业模式,也将自身发展途径分为四个阶段:钢瓶替代—一体机拓展—扩大适应症—医用转家用。诺令生物目前处于“钢瓶替代”的发展阶段,将逐步朝更多医用场景拓展。整体来看,iNO市场空间大、竞争壁垒高、渗透率低、格局未定,是一片汪洋的蓝海市场,动脉网将持续关注。除NO外,医用氧、液氮、医用级二氧化碳、医用空气、一氧化二氮、氦气及氮氧混合气、医院实验室气体等医用气体也是气体产业的重要分支。*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
引言FDA在今年第三季度批准了12种新药(表1),上半年批准进展缓慢,下半年批准速度有所上升,许多人希望这在今年剩余时间内保持这一速度。作者 | 小鱼表1:2022年第三季度 FDA批准的新药1、Betibeglogene autotemcel (ZYNTEGLO; 蓝鸟生物)8月17日,蓝鸟生物宣布FDA批准ZYNTEGLO®,这是第一个针对需要定期输注红细胞的β-地中海贫血患者的基因疗法。β-地中海贫血是一种罕见的遗传性血液疾病,由β-珠蛋白基因突变引起,其特征在于成人血红蛋白显著减少或缺失,严重的需要定期输血,这是一个漫长的过程,患者通常每2-5周经历一次。来自Cooley's贫血基金会的数据表明,在过去十年中死亡的美国输血依赖性β-地中海贫血患者的死亡年龄中位数仅为37岁。ZYNTEGLO的批准是近10年来输血依赖性β-地中海贫血患者基因治疗临床研究的结晶。ZYNTEGLO的工作原理是功能性β-珠蛋白基因被添加到患者自身造血干细胞(HSC)细胞中(离体),然后注入患者体内,以允许他们在没有定期输注红细胞的情况下达到接近正常水平的总血红蛋白。风险:血小板植入延迟;中性粒细胞移植失败;LVV介导的插入性肿瘤发生;超敏反应等。2. Olipudase alfa (Xenpozyme; 赛诺菲)8月30日,FDA已批准XenpozymeTM (olipudase
alfa-rpcp)用于治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症 (ASMD)的非中枢神经系统(CNS)表现的成人和儿童患者,是第一种专门用于治疗ASMD的疗法,也是目前唯一批准治疗该疾病的疗法。ASMD是一种非常罕见的进行性遗传病,发病率和死亡率都很高。据估计,在美国,被诊断患有ASMD的患者不到120例。在ASMD患者中,ASM酶的缺乏导致鞘磷脂在各种组织中积聚。ASMD的体征和症状可出现在婴儿期、儿童期或成年期,如脾脏或肝脏肿大、呼吸困难、肺部感染、异常瘀伤或出血等疾病表现。到目前为止,ASMD的管理包括支持性治疗,监测以发现潜在的并发症。Xenpozyme是一种水解溶酶体鞘磷脂特异性酶,旨在替代缺乏或有缺陷的酸性鞘磷脂酶(ASM),有效分解脂质鞘磷脂。3. Spesolimab (Spevigo; Boehringer Ingelheim)9月1日,Spesolimab是第一个被FDA批准用于治疗全身性脓疱疹(GPP)发作的治疗药物。GPP是一种罕见的、异质的、可能危及生命的中性粒细胞皮肤病。由于中性粒细胞在皮肤中积聚,导致患者全身疼痛,长无菌的脓疱。虽然GPP患者耀斑的严重程度可能有所不同,但如果不及时治疗,引起脓毒症和器官衰竭等并发症,可能会危及生命。这种慢性全身性疾病对患者的生活质量带来重大影响,增加患者医疗负担。图1:GPP患者治疗12周Spesolimab是一种新型人源化的选择性抗体,可阻断白细胞介素-36受体(IL-36R)的激活,IL-36R是免疫系统内的一种信号通路,参与包括GPP在内的几种自身炎症性疾病的发病机制。图2:Spevigo药理和销售包装4. Daxibotulinumtoxin A (Daxxify; Revance Therapeutics)9月7日,REVANCE宣布FDA已批准注射用DAXXIFY™(Daxibotulinumtoxin A-lanm)用于暂时改善成人中度至重度皱纹,特别是眉头皱纹。这是第一个也是唯一一个使用肽交换技术™(PXT)稳定的神经调节剂,不含人血清白蛋白和动物基成分,具有持久效果。图3:DAXXIFY销售与使用DAXXIFY™安全性,耐受性良好,临床试验中没有严重的治疗相关不良事件。在关键试验中观察到头痛(6%),其次是眼睑下垂(2%)和面部麻痹,包括面部不对称(1%)。5. Deucravacitinib (Sotyktu; Bristol Myers Squibb)9月8日,FDA批准Sotyktu™(deucravacitinib),用于中度至重度斑块状银屑病成人的口服治疗。牛皮癣是一种广泛流行的慢性、系统性免疫介导的疾病,严重损害患者的身体健康、生活质量和工作效率。全世界至少有1亿人受到这种疾病的影响,是一个严重的全球性问题。高达90%的牛皮癣患者患有寻常型银屑病或斑块型银屑病,其特征是明显的圆形或椭圆形斑块,通常覆盖银白色鳞片。图4:Sotyktu销售包装Sotyktu™是酪氨酸激酶2(TYK2)的选择性变构抑制剂。TYK2 是JAK家族的成员。Sotyktu与TYK2的调节域结合,稳定酶的调节域和催化域,抑制TYK2活化及其下游信号传感器和转录激活剂(STATs)的激活。目前,将抑制TYK2酶与治疗中度至重度斑块状银屑病成人的治疗效果联系起来的确切机制尚不清楚。6. Eflapegrastim (Rolvedon;光谱制药)9月9日,FDA已批准ROLVEDON™(eflapegrastim-xnst)注射液,以降低接受骨髓抑制性抗癌药物的非骨髓性恶性肿瘤的成年患者的感染发生率,如中性粒细胞减少性发热。ROLVEDON™注射液是一种长效粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。风险:脾破裂;急性呼吸窘迫综合征;严重的过敏反应;镰状细胞病患者的镰状细胞危象;肾小球性肾炎;白细胞增多;血小板减少;毛细血管渗漏综合征;肿瘤生长刺激对恶性细胞的潜在影响等。图5:ROLVEDON销售包装7. Terlipressin (Terlivaz; Mallinckrodt
Pharmaceuticals)9月14日,FDA批准Terlivaz(Terlipressin)用于治疗肝肾综合征(HRS)。肝肾综合征(HRS)涉及肾功能迅速下降,是一种急性和危及生命的疾病,发生在晚期肝病患者中。HRS分为两种不同的类型:快速进展的类型,导致急性肾功能衰竭,患者通常住院治疗;慢性的类型,在数周至数月内进展。每年涉及肾功能快速下降的HRS影响30000至40000名美国人,如果不及时治疗,中位生存时间约为2周,3个月内死亡率高于80%。图5:Terlivaz化学式和包装Terlivaz是一种合成的血管加压素类似物,既是赖氨酸-血管加压素的前体药物,又具有自身的药理活性。通过减少门静脉高压和门静脉血管中的血液循环以及增加有效动脉体积和平均动脉压(MAP)来增加肝肾综合征患者的肾血流量。风险:严重或致命的呼吸衰竭,缺血,胎儿毒性等。8.Futibatinib(Lytgobi; 大冢控股)9月14日,FDA批准FGFR抑制剂Futibatinib用于治疗已治疗过的,不可切除的,局部晚期或转移性肝内胆管癌(iCCA)的成年患者,这些患者含有成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合或重组。在美国,每年约有8000人被诊断出胆管癌(肝内、肝外),大约20%的CCA诊断患者患有肝内疾病,在这20%中,大约10-16%的患者具有FGFR2基因融合或重组,促进肿瘤增殖。图6:Lytgobi化学式Futibatinib(TAS-120)选择性地结合FGFR1-4的ATP结合袋,抑制FGFR介导的信号转导途径,减少肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞死亡。9.Elivaldogene autotemcel(Skysona; 蓝鸟生物)9月16日,FDA批准SKYSONA®,也称为eli-cel,减缓4-17岁患有早期活动性脑肾上腺脑发育不良(CALD)男孩的神经功能障碍进展。CALD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病,表现为不可逆的破坏性神经系统衰退,主要功能残疾,如沟通丧失,皮质盲,管饲,完全失禁,依靠轮椅,完全丧失随意运动等。CALD的早期诊断和治疗至关重要,因为近一半未接受治疗的患者在症状发作后五年内死亡。这种疾病是由ABCD1基因的突变引起的,该突变影响肾上腺白细胞营养不良蛋白(ALDP)的产生,随后导致非常长链脂肪酸(VLCFA)的积累,主要在大脑和脊髓的白质中。这种积累导致髓鞘的分解,髓鞘是神经细胞有效运作所需的保护鞘,特别是对于思维和肌肉控制。图6:Skysona基因疗法Skysona是一种一次性基因疗法,利用Lenti-D慢病毒载体(LVV)进行体外转导,在体外将ABCD1基因的功能拷贝导入到患者自身的造血干细胞中,再回输到患者体内产生ALDP蛋白,分解VLCFAs。风险:血液系统恶性肿瘤;严重感染;长期血细胞减少;延迟血小板植入;中性粒细胞移植失败的风险;超敏反应等。10. Gadopiclenol (Elucirem; Guerbet)9月21日,FDA经过优先审查批准了Elucireem™,这是一种用于对比增强磁共振成像(MRI)的新型大环钆造影剂。钆甲苯酚是Elucirem™的活性物质,它被设计为具有两个水分子交换位点,以增加弛豫( 弛豫是物理学用语,指的是在某一个渐变物理过程中,从某一个状态逐渐地恢复到平衡态的过程)的松弛度和对比度,与其他非特异性GGBAS相比,其使用剂量仅为常规钆的一半。图7:磁共振成像(MRI)设备该产品用于检测和可视化中枢神经系统(脑、脊柱和相关组织)和身体(头颈部、胸部、腹部、骨盆和肌肉骨骼系统)血管异常的病变。11.Omidenepag isopropyl (Omlonti;Santen Pharmaceutical/UBE株式会社)9月26日,FDA批准OMLONTI®作为降眼压的眼药水,用于开角型青光眼和高眼压患者。青光眼导致视神经损伤,导致视力缺陷,在许多国家,青光眼是视障的主要原因,包括视力下降和失明。由于它通常是渐进的和不可逆的,在治疗中,通过早期发现和早期治疗控制进展至关重要,降低眼压是避免视神经损伤的有效方法。2020年全球青光眼患者人数为7600万,预计到2030年将增至9500万。图8:开角型青光眼OMLONTI®是Santen和UBE共同开发的眼药水,用于治疗青光眼和高眼压。其中的活性成分Omidenepag isopropyl是选择性EP2受体激动剂,刺激EP2受体,促进房水通过纤维柱带通道和葡萄膜巩膜通道流出,是唯一具有这种药理作用的产品。图9:OMLONTI眼药水12. 苯丁酸钠和牛磺酸二醇(Relyvrio;艾米丽克斯制药)9月29日,FDA已批准RELIVRIO™治疗患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS,渐冻症)的成人。ALS是一种进展性神经退行性疾病,由大脑和脊髓中的运动神经元死亡引起。ALS患者丧失运动神经元导致肌肉功能恶化,无法移动和说话,呼吸麻痹并最终死亡。超过90%的ALS患者有散发性疾病,并且无家族史。图10:ALS冰桶挑战RELYVRIO™是一种口服固定剂量的药物,是两种药物苯丁酸钠(Sodium
Phenylbutrate)和牛磺酸二醇(Taurursodiol)的复方制剂,团队正在探索其用于治疗其他神经退行性疾病的潜力。风险:增加胆汁酸水平,腹泻恶化;盐(钠)滞留等。图11:RELYVRIO包装小结FDA批准药物速度放缓的部分原因可能与新冠肺炎大流行相关,疫情限制机构工作人员出国检查海外制造设施,导致一些决议推迟。其他潜在原因包括FDA人员短缺,以及批准标准收紧等。但我们可以看见基因疗法、复合制剂、单克隆抗体,小分子抑制剂等在罕见疾病和常见疾病上各显神通,给广大患者带来了希望的曙光。参考资料:1. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41573-022-00174-32. https://www.amylyx.com3. https://investor.bluebirdbio.com4. https://www.boehringer-ingelheim.com5. https://investors.revance.com6. https://www.guerbet.com7. https://www.taiho.co.jp8. https://www.mallinckrodt.ca9. https://investor.sppirx.com10.https://www.sanofi.com11. https://news.bms.com12. https://www.ube.co.jp扫码加入BiG生物创新社读者交流群,分享、交流纯粹的行业知识,非诚勿扰!BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务:Max 18662346610媒体:Kathy 17621909690
9月14日,Mallinckrodt宣布Terlivaz(特利加压素)终于成功叩关FDA。其背后,是上市努力的十年时间跨度。根据新闻稿,特利加压加素已获FDA批准,用于治疗肝肾综合征(HRS)。FDA的监管决定相比原定的2023年4月提前了7个月。根据该公司透露,特利加压加素将在未来几周内于美国上市。受该消息利好,Mallinckrodt股价近期上涨至17.95美元,增幅28%。肝肾综合征(HRS)HRS是终末期肝病的严重并发症之一,临床上主要表现为肾血流量和肾小球滤过率下降。既往将HRS分为I型与II型,但随着新标准的推行,上述分型弱化。HRS-AKI为原来的I型,即急性肾损伤,预后极差,平均生存期为1个月,在任何原因导致的肝功能衰竭中均可观察到,但最常发生于晚期肝硬化。在美国,至少有63.3万名成年人患有肝硬化,占人口的0.3%。HRS-AKI在美国的年发病率从0.9-3.5万人不等。尽管这种比率使得HRS-AKI归类于罕见病,但高发于肝硬化患者——20%的肝硬化住院患者患有HRS-AKI,同时既往研究发现,18%的晚期肝硬化患者在随访1年后出现HRS-AKI,5年后比例翻一番,达至39%。HRS-AKI中发生的连续肾损伤起初是可逆的,但若未及时接受治疗,将会导致永久性损伤,最终造成不可逆的肾功能衰竭。确诊HRS-AKI,死亡率在36%-100%不等,如果延误治疗,3个月内死亡率会超过80%。早期干预手段作用有限,美国主流的治疗手段为肝移植。因其可以消除可逆性HRS-AKI潜在的肝功能衰竭,从而治愈疾病,因此也被认为是HRS-AKI患者最佳的治疗方法。但实际操作困难重重,比如免疫排异性,患者疾病基础无法接受器官移植,当然最重要的一个限制因素是,肝源不足。药物治疗主要包括白蛋白和血管活性药物。其中血管活性药物首选特利加压加素,可有效于改善患者肾功能,降低病死率。美国以外地区的标准疗法事实上,在全球范围内,特利加压加素并不是一款新药。它在美国以外的40多个国家/地区批准用于治疗肝硬化并发症,获批时长超过30年。特利加压加素是血管加压素的合成类似物,对血管加压素V1受体选择性高。HRS患者中,由于肝脏损伤,肝脏血压升高导致血管扩张,进而导致肾脏供血不足。而特利加压素通过诱导内脏血管收缩,降低门静脉压力和肝脏静脉压力,从而帮助恢复流向肾脏的血液,从而改善肾脏功能。在美国以外地区,特利加压素和白蛋白为标准治疗方案;次选方案为去甲肾上腺素联合白蛋白。但由于之前特利加压素并未在美国上市,因此美国推荐HRS-AKI患者的药物治疗手段,通常为使用白蛋白联合血管收缩药物如奥曲肽或米多君。特利加压素具有强烈的缩血管作用,容易引起部组织器官灌流不足、缺血缺氧,目前报道的药物不良反应多与此有关。而这也是FDA迟迟难以下决定的关键因素之一。特利加压素研发阶段来源:药渡数据库风险-安全的天平特利加压素由Orphan Therapeutics研发并引入美国,但因为III期试验失败,并未成功获批。随后,Ikaria Holding从Orphan手中获得了特利加压素在北美市场的权利,并进行了另外一项III期试验,但是试验也以未达到临床终点而宣告失败。2015年,Ikaria被Mallinckrodt以23亿美元收购,后者开展了一项纳入300名HRS-AKI患者的大型III期试验CONFIRM,用以评估特利加压素的疗效和安全性。试验达到了主要临床终点:29.1%(58/199)使用特利加压素加白蛋白的患者实现了经验证的HRS逆转,而使用安慰剂加白蛋白的患者为15.8% (16/101)。HRS逆转定义为第14天或出院时,有连续2次血清肌酐(SCr)值≤1.5 mg/dL(两次检验需间隔至少2个小时)。只有仍存活,并在达成经验证的肝肾综合征逆转后,至少10天内不使用如透析的肾脏取代疗法的患者,才会被纳入主要疗效终点分析。初步试验结果在2019年的AASLD年会上公布。咨询委员会以8比7的投票结果支持特利加压素批准。争议的中心即是风险与受益的权衡。支持者认为,当下美国没有标准疗法,存在巨大的未满足需求,特利加压素可以争取时间,使得患者能够等到肝移植,即便不进行移植,也可防止其病情进一步恶化。但反对的人认为,根据目前披露的临床数据,特利加压素并未表现出足够的临床益处,且担心其表现出的严重安全性风险。即便III期试验成功,即便咨询委员会建议批准,但FDA最终还是没有下定决心。在其2020年发给Mallinckrodt的CRL中,FDA表示,需要有更多的信息来支持其在HRS的治疗中获益大于风险。说到安全性,不得不承认特利加压素的确存在众多安全风险,可能会导致严重甚至危及生命的呼吸衰竭。在先前试验中,接受该药治疗的患者中有14%会发生呼吸衰竭,而接受安慰剂的患者发生率为5%,其他严重的不良事件包括败血症和感染性休克(7%比0%)以及水肿和液体超负荷相关的不良事件(27.5%比16.2%)。担心安全性的也不止FDA。今年2月份,出于对一项大型临床试验结果安全性的担忧,EMA安全委员会开始了对特利加压素安全性的审查。特利加压素在欧盟已经获批用于治疗HRS,呼吸衰竭是已知风险。在产品信息中,呼吸衰竭被列为不常见不良反应,即影响接近1%的患者。然而在该项试验中,呼吸衰竭的发生率却达到了惊人的10%。审查期间,特利加压素仍然可以正常使用。而这一次FDA为何态度软化,Mallinckrodt并未在新闻稿中详细说明,其透露,部分基于CONFIRM试验结果。但根据时间点,我们可以猜测,或许是2021年3月发表在《新英格兰医学杂志》的研究结果中披露了更多的数据信息:特利加压素组经验证的HRS逆转(主要终点)的患者百分比显着高于安慰剂组(32%比17%,使用特利加压素逆转 HRS的可持续到第30天,无需肾脏替代治疗。两组的任何严重程度的不良事件(AE)发生率相似(特利加压素组为88.0%,安慰剂组为88.9%)。特利加压素也可用于治疗食管静脉曲张出血。在2021年10月发布的一项回顾分析研究中,入院一天内接受特利加压素治疗的患者中,有59.9%在36小时内达到了初步出血控制,56.9%的患者在5天内达到了了类似结果。小结药物是一把双刃剑,监管部门必须慎重。一方面承压患者需求,另外一方面秉持科学的需求,风险与受益的天平不断在摇摆,尤其涉及到某些尚未有疗法的疾病,监管决策的难度更高。反面例子就如Biogen的阿尔兹海默症药物aducanumab,屈从于社会压力,但最终因为疗效与定价而黯然离场。但毫无疑问,特利加压素顺利获批,将会带给美国肝肾综合征患者新的治疗手段,改善其肝肾功能并减少例如透析等肾脏取代疗法的需要。参考资料The Current Management of Hepatorenal Syndrome-Acute Kidney Injury in the United States and the Potential of TerlipressinMallinckrodt新闻稿https://www.ema.europa.eu/en/documents/newsletter/human-medicines-highlights-february-2022_en.pdf扫一扫,申请药渡数据免费试用
100 项与 Graft-versus-host disease therapeutics (Mallinckrodt) 相关的药物交易