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▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。罕见肿瘤新药获批，获NCCN指南1类推荐药融云数据www.pharnexcloud.com显示，2023年11月27日，美国FDA正式批准Ogsiveo（Nirogacestat）片剂用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。该药是FDA批准的首个也是唯一一个硬纤维瘤治疗药物，也是FDA批准的首个罕见非癌性肿瘤治疗药物。截图自FDA官网硬纤维瘤（DT）又称为侵袭性纤维瘤病，是一种罕见的软组织肉瘤亚型，是非癌性的，但可具有局部侵袭性。虽然硬纤维瘤并非癌症，但会像癌症一样生长到附近的结构和器官中，因此，硬纤维瘤患者通常由癌症医生负责治疗。该病的特征是非癌性软组织生长，通常导致严重的疼痛、影响运动能力、生活质量降低以及毁容。虽然手术切除历来是该病的首选治疗方案，但肿瘤复发风险（高达77%）或其他健康风险依然很高。Ogsiveo（Nirogacestat）的有效性已在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中进行了评估，该研究包括了142例不适合手术的进行性硬纤维瘤患者。结果表明，与安慰剂相比，Ogsiveo在无进展生存期方面提供了具有临床意义和统计学意义的改善，疾病进展风险降低了71%。同时，Ogsiveo组的客观缓解率为41%，安慰剂组为8%，具有统计学差异。Ogsiveo组患者报告的疼痛评估也支持了无进展生存期的改善。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Ogsiveo（Nirogacestat）此前被FDA授予优先审评资格、突破性疗法认定、快速通道资格，以及孤儿药资格认定，用于治疗硬纤维瘤（侵袭性纤维瘤病）。截图自药融云数据库Ogsiveo（Nirogacestat）是一种新型口服选择性小分子γ分泌酶抑制剂，γ分泌酶是一种蛋白酶复合物，可切割多种跨膜蛋白，包括Notch蛋白，而Notch蛋白被认为能够激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。据了解，Nirogacestat入围了Drug Hunter 2023年度十大小分子药物榜单。来源：Drug Hunter在Ogsiveo（Nirogacestat）获批两周之内，2023年12月，美国NCCN肿瘤临床实践指南更新，Nirogacestat获NCCN指南1类推荐，作为硬纤维瘤的首选治疗方案。除了在美国推出以外，2024年2月，欧洲药品管理局（EMA）验证了Nirogacestat的上市许可申请（MAA），并开始了集中审查程序。从辉瑞分离的公司，新药“身世曲折”Ogsiveo（Nirogacestat）是美国制药公司SpringWorks Therapeutics(NASDAQ:SWTX)的第一个商业化产品，最初SpringWorks是辉瑞设想的一家独立公司，该公司设立的目标是在患者迫切需要的治疗领域推进有前景的研究性治疗药物。据报道，Nirogacestat（PF-03084014）一开始是辉瑞为阿尔兹海默症开发的药物，2006年启动1期临床，但在2009年停止阿尔兹海默症临床研究。而在肿瘤领域，Nirogacestat最先也是针对乳腺癌开发，但当时在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）领导早期临床试验开发的Shivaani Kummar博士从1期篮式实体瘤试验中看到了该药物在硬纤维瘤患者中的阳性反应。Shivaani Kummar博士2014年，Kummar博士领导了一项在进展性硬纤维瘤成人患者中开展的开放标签2期试验，并受到了硬纤维瘤肿瘤研究基金会的帮助，在不到6个月的时间里招募了17名患者。2017年9月，SpringWorks正式推出，获得了来自贝恩资本生命科学、Bain Capital Double Impact、奥博资本、辉瑞、LifeArc（原英国MRC Technology）的1.03亿美元的A轮融资，并从辉瑞引进了包括Nirogacestat在内的共4种临床阶段项目资产。融资历程 截图自药融云数据库辉瑞制药将SpringWorks Therapeutics视为一种开创性的合作新模式，旨在通过与各种利益相关者（包括科学家、生物制药合作伙伴、患者团体、资助者和慈善家）的合作，提供社会和财务回报。当时辉瑞的全球研发战略和产品组合解决方案副总裁Lara Sullivan博士是SpringWorks的创始人兼总裁，前辉瑞执行副总裁兼首席医学官Freda Lewis-Hall博士加入SpringWorks的董事会。在SpringWorks Therapeutics的首款产品Ogsiveo（Nirogacestat）获批之后，四周之内，该药卖出了540万美元。同时，SpringWorks还推出了CareConnections™患者支持计划，为符合条件的患者提供全面的个性化服务。研发进展SpringWorks Therapeutics目前拥有差异化、靶向肿瘤的小分子资产组合，研发管线主要聚焦于罕见肿瘤类型和高度流行的、基因驱动的肿瘤。除了全资项目外，SpringWorks还与工业界和学术界的创新者进行合作，以释放产品潜力。更新截至2024年2月·γ分泌酶抑制剂Nirogacestat：潜在BCMA靶向药物增强剂Ogsiveo（Nirogacestat）获批治疗进展性硬纤维瘤成人患者的同时，小儿适应症的研究也在进行。目前，Nirogacestat用于治疗小儿硬纤维瘤的研究处于2期临床阶段。作为一种新型口服选择性小分子γ分泌酶抑制剂，Nirogacestat有治疗多种疾病的潜力。除了硬纤维瘤，Nirogacestat针对卵巢颗粒细胞瘤正在开展一项2期试验，2023年5月完成患者入组，预计将在2024年下半年报告该研究的初步数据。由于γ分泌酶能够直接切割细胞膜上的BCMA（B细胞成熟抗原），而BCMA是经临床验证的多发性骨髓瘤治疗靶点（包括ADC药物、CAR-T疗法、单克隆抗体、双特异性药物）。因此γ分泌酶的抑制剂已被证明能够增加多发性骨髓瘤细胞上BCMA的表达，从而有望在临床上增强BCMA靶向治疗的效果，提高应答率、延长临床获益的持续时间或通过低剂量给药减少副作用。SpringWorks正与多个合作伙伴共同研究Nirogacestat与BCMA靶向药物联用治疗多发性骨髓瘤的潜力，包括葛兰素史克（与BCMA靶向ADC药物Belamaf联用）、再生元（与靶向BCMA/CD3双抗Linvoseltamab联用）、强生（与靶向BCMA/CD3双抗Teclistamab联用）、辉瑞（与靶向BCMA/CD3双抗Elranatamab联用）、Seagen（与靶向BCMA单抗SEA-BCMA联用）、艾伯维（与靶向BCMA/CD3双抗ABBV-383联用）。·MEK抑制剂Mirdametinib：潜在best in class罕见肿瘤药物Mirdametinib（PD-0325901，也是来自辉瑞）是一种口服变构MEK1/2（丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1和2）小分子抑制剂。MEK蛋白在MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路中占据着关键位置，MAPK通路是调节细胞生长和存活的关键信号网络，在多种肿瘤和罕见疾病中起着核心作用。SpringWorks正在研究将Mirdametinib用于治疗1型神经纤维瘤相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）。NF1-PN是一种罕见的疾病，由NF1基因的突变引起，其特征是MAPK通路畸变，引起周围神经鞘肿瘤的生长，从而导致明显的疼痛、毁容，极少数情况下是致命的。目前尚无药物获批治疗NF1-PN。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Mirdametinib此前已获得孤儿药资格认定、快速通道资格，以及罕见儿科疾病用药资格认定，用于治疗NF1-PN。截图自药融云数据库2023年11月16日，SpringWorks宣布了Mirdametinib在成人和儿童NF1-PN患者中关键2b期ReNeu试验的阳性结果。结果显示，儿童患者的确认客观缓解率为52%，成人患者的确认客观缓解率为41%；在儿童与成人患者队列中，靶肿瘤体积相对于基线的最佳百分比变化中位数分别为-42%和-41%。通过多个患者报告结果（PRO）工具的评估，在ReNeu试验中，儿童和成人患者在疼痛、生活质量和身体功能方面也经历了统计学上的显著改善。基于这些结果，SpringWorks认为Mirdametinib有望成为治疗儿童和成人NF1-PN的潜在best in class治疗方案。2024年3月4日，SpringWorks宣布已向美国FDA滚动递交Mirdametinib的NDA申请，用于治疗NF1-PN儿童和成人患者。此外，SpringWorks正在评估Mirdametinib单药治疗或采用联合疗法，用于治疗MAPK信号通路基因相关实体肿瘤。例如，该公司正与百济神州合作研究Mirdametinib与RAF二聚体抑制剂Lifirafenib（BGB-283）联用治疗携带NRAS突变的晚期或难治性实体肿瘤患者（双方在2018年8月建立合作）；Mirdametinib治疗儿童和青年成人低级别胶质瘤患者的研究正在由圣犹大儿童研究医院进行1/2期临床试验。·RAF抑制剂：来自百济神州合资公司2019年，SpringWorks与百济神州成立合资企业MapKure，以开发一种由百济神州科学家发现的在研高选择性新一代口服小分子RAF激酶抑制剂Brimarafenib（BGB-3245）。MapKure正在推进Brimarafenib用于BRAF驱动突变和BRAF融合的实体瘤，这些患者在临床前研究中被观察到对该化合物敏感。MapKure、百济神州与SpringWorks正在开展一项1期临床研究，评估Brimarafenib在MAPK通路畸变的晚期或难治性实体瘤患者中的疗效，预计将在2024年下半年分享最新的数据。2023年2月，SpringWorks在一项1/2a期开放标签、剂量递增和扩展试验中完成首例患者给药，该试验旨在评估Brimarafenib（BGB-3245）联合MEK1/2抑制剂Mirdametinib治疗携带MAPK激活突变的晚期实体肿瘤患者的潜力，目前正在美国和澳大利亚招募患者。2023年8月，MapKure递交了Brimarafenib与靶向EGFR的单克隆抗体帕尼单抗联用，治疗已知MAPK通路畸变的结肠直肠和胰腺癌患者的IND申请，MapKure预计将在2024年第一季度启动1b期试验。·TEAD抑制剂早期研究项目SW-682是一种口服小分子TEAD（转录增强缔合域）抑制剂，由SpringWorks于2021年从鲁汶大学和弗兰德斯生物技术研究所获得全球独家许可，目前正在评估用于治疗Hippo河马信号通路突变的实体瘤。2024年第一季度，FDA批准了SW-682的临床试验申请，公司预计在2024年上半年启动1a期临床试验。·EGFR抑制剂项目2021年10月，SpringWorks宣布与达纳-法伯癌症研究所签订全球独家许可协议，据此引进了一种新型小分子EGFR抑制剂，用于治疗EGFR突变肺癌。与此同时，SpringWorks与斯坦福医学院签订了一项为期多年的研究赞助协议，以资助斯坦福医学实验室以及达纳-法伯合作实验室的研究和开发工作。该项目中的领先资产最快已进入先导化合物优化阶段，针对C797S耐药突变。·两度转手的FAAH抑制剂，现终止研发2020年10月，爵士制药以3500万美元预付款从SpringWorks引进了一款脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂PF-04457845（后称JZP150），用于治疗创伤后应激障碍（PTSD）及相关症状。该产品由辉瑞于2017年许可给SpringWorks。2023年12月，爵士制药宣布了其JZP150治疗PTSD的2期临床试验的初步结果。该试验没有达到其主要或次要终点。爵士制药预计将不再推进JZP150用于PTSD的进一步研究。（相关阅读：收购医药大麻第一品牌，爵士制药肿瘤与CNS双管齐下）截图自药融云数据库财务状况自2017年成立以来，SpringWorks将资源投入于候选产品研发、执行业务发展战略、建立知识产权组合、组织和配备公司、建设商业化能力、商业规划、筹集资金和提供销售，以及一般和行政支持。截至2023年底，SpringWorks拥有现金、现金等价物和有价证券共6.626亿美元。成立至今公司累计赤字为8.95亿美元。2024年12月，SpringWorks Therapeutics的首款产品Ogsiveo（Nirogacestat）在美国正式开始销售，为2024财年贡献了544.7万美元业绩收入。2023全年，SpringWorks公司研发费用为1.505亿美元，与上年同期相比持平；全年销售、一般和行政费用为1.976亿美元，同比增长47%，主要归因于支持美国市场推出Ogsiveo（Nirogacestat）的商业准备活动；年度净亏损为3.251亿美元，或每股亏损5.15美元。具体项目研发支出：截至2024年5月8日，SpringWorks Therapeutics（NASDAQ:SWTX）总市值为31.31亿美元。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；https://springworkstx.com/pipeline/；https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-rare-type-non-cancerous-tumors；https://drughunter.com/molecule/nirogacestat/；https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-approves-pfizer-spinout-springworks-ogsiveo-first-treatment-disfiguring-rare-tumor-type；https://www.prnasia.com/story/221878-1.shtml；https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-provides-update-phase-2-trial；等等 活动推荐  5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会  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Pictured: A fork in a dirt road/iStock, by-studio Dublin-based Alkermes is one of the industry’s most recent examples of a global biopharma spinning off a business as part of its strategy to generate profitability and cash flow. Alkermes entered 2024 as a pure-play neuroscience company focused on difficult-to-treat psychiatric and neurological disorders, having completed the separation of its oncology business into a new company, Mural Oncology, in November 2023. Founded in 1987, Alkermes decided a couple of years ago to “clean up and clarify” the company’s business for investors, CEO Richard Pops told BioSpace. “Alkermes has always been so multivalent, so complicated. We had a legacy drug delivery royalty business—with large cash flows coming from that. We had a neuroscience business, a commercial business. We had an oncology business. And we didn’t fit in a particular category,” Pops said. The CEO compared Alkermes’ evolution over the years to a tree with two trunks: neuroscience and oncology. “When you plant the tree and it’s growing, for a while it’s no problem. But pretty soon they get big, and you’ve got to decide how you’re going to support both of them,” Pops said. Spinning off Alkermes’ oncology business by creating Mural Oncology, a public company, was a big undertaking given the IRS and SEC regulations, Pops said, but the cancer business deserved its own capital, instead of sharing with the neuroscience arm of the business. Moreover, Alkermes now has “a really clear story,” Pops said. “It’s a pure-play neuroscience company that has a billion dollars of revenue and growing.” It’s important to have that division for oncology-focused investors and analysts and those following the neuroscience market, he said. Jazz Pharmaceuticals, on the other hand, has opted not to divorce its neuroscience and oncology pipelines. Bruce Cozadd, co-founder and CEO, told BioSpace that the Dublin-based company has been in the neuroscience space since its founding in 2003, only beginning to target oncology nine years later. Today, about half of Jazz’s revenues currently come from its oncology portfolio. “Both of those businesses are growing and have robust pipelines,” Cozadd said. He added that while he’s aware of companies like Alkermes that have separated their neuroscience and oncology businesses, Jazz was not considering such a move. Cozadd pointed to his company’s financial strength as one reason for that decision. Jazz reported late last month that its oncology revenue surpassed $1 billion in 2023, while total neuroscience revenue came in at $2.8 billion. By comparison, Alkermes last month announced total 2023 revenues of $1.66 billion. As of Dec. 31, 2023, Jazz had $1.6 billion in cash, cash equivalents and investments, while Alkermes reported about half that. “We’re in the fortunate position that we can fund our key growth drivers commercially . . . while at the same time making pipeline investments,” Cozadd said. To expand its early-stage oncology pipeline, Jazz last month bought Redx Pharma’s KRAS inhibitor program in a potential $880 million deal, including preclinical-stage drug candidates, with the companies working to advance assets through IND-enabling studies. However, it hasn’t been smooth sailing for Jazz’s neuroscience business. In December 2023, Jazz reported top-line Phase II results for JZP150—a small molecule being studied in patients with post-traumatic stress disorder—showing that the investigational candidate fell short of its primary efficacy endpoint and failed to meet key secondary endpoints. “We’re not in both oncology and neuroscience because of some mechanistic scientific medical reason,” Cozadd said. “We’re in these two areas because we look for areas where there’s significant unmet medical need and we can offer a differentiated product that really benefits patients in a unique way.” While Jazz’s neuroscience portfolio currently generates more revenue than its oncology business, the nearer term “larger” potential opportunities are in the oncology pipeline, according to Cozadd. “We don’t have a particular goal of a ratio,” he added. “I’d like both of them to be as big as possible.” Greg Slabodkin is the news editor at BioSpace. You can reach him at greg.slabodkin@biospace.com. Follow him on LinkedIn.