A phase 2 open label study to assess the efficacy and safety of beta-glucuronidase enzyme replacement therapy in Japanese patients with mucopolysaccharidosis type VII, Sly disease - beta-glucuronidase enzyme replacement therapy for Sly disease

开始日期2019-01-17

申办/合作机构-

NCT02432144 / Completed临床3期

A Long-Term Open-Label Treatment and Extension Study of UX003 rhGUS Enzyme Replacement Therapy in Subjects With MPS 7

The primary objective of the study is to evaluate the long-term safety of UX003 in subjects with MPS 7.

开始日期2015-11-10

申办/合作机构

Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.

NCT02418455 / Completed临床2期

An Open-label Study of UX003 rhGUS Enzyme Replacement Therapy in MPS 7 Patients Less Than 5 Years Old

The primary objective was to evaluate the effect of UX003 treatment in pediatric MPS VII participants less than 5 years of age on safety, tolerability, and efficacy as determined by the reduction of urinary glycosaminoglycans (uGAG) excretion.

开始日期2015-07-21

申办/合作机构

Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.

100 项与 Vestronidase Alfa-VJBK 相关的临床结果

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100 项与 Vestronidase Alfa-VJBK 相关的转化医学

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100 项与 Vestronidase Alfa-VJBK 相关的专利（医药）

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168

项与 Vestronidase Alfa-VJBK 相关的文献（医药）

2024-03-01·Molecular Genetics and Metabolism

Mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome) - What do we know?

Review

作者: Marsden, Deborah ; Ezgü, Fatih ; López-Valdez, Jaime ; Grant, Christina L

Mucopolysaccharidosis type VII (MPS VII) is an ultra-rare, life-threatening, progressive disease caused by genetic mutations that affect lysosomal storage/function. MPS VII has an estimated prevalence of <1:1,000,000 and accounts for <3% of all MPS diagnoses. Given the rarity of MPS VII, comprehensive information on the disease is limited and we present a review of the current understanding. In MPS VII, intracellular glycosaminoglycans accumulate due to a deficiency in the lysosomal enzyme that is responsible for their degradation, β-glucuronidase, which is encoded by the GUSB gene. MPS VII has a heterogeneous presentation. Features can manifest across multiple systems and can vary in severity, age of onset and progression. The single most distinguishing clinical feature of MPS VII is non-immune hydrops fetalis (NIHF), which presents during pregnancy. MPS VII usually presents within one month of life and become more prominent at 3 to 4 years of age; key features are skeletal deformities, hepatosplenomegaly, coarse facies, and cognitive impairment, although phenotypic variation is a hallmark. Current treatments include hematopoietic stem cell transplantation and enzyme replacement therapy with vestronidase alfa. Care should be individualized for each patient. Development of consensus guidelines for MPS VII management and treatment is needed, as consolidation of expert knowledge and experience (for example, through the MPS VII Disease Monitoring Program) may provide a significant positive impact to patients.

2023-11-01·Prenatal Diagnosis

Prenatal diagnosis of mucopolysaccharidosis type VII facilitating treatment in neonatal period

作者: Davison, James ; Chandler, Natalie Jane ; Beesley, Clare ; Ramachandran, Vijaya ; Ashraf, Tazeen ; Otigbah, Chineze

AbstractDuo exome testing was performed on a fetus conceived via in vitro fertilization with an egg donor. The fetus presented with non‐immune hydrops fetalis (NIHF) at 20 + 0 weeks gestation. Two variants were detected in the GUSB gene. Biallelic pathogenic variants cause mucopolysaccharidosis type VII (MPS‐VII), which can present with NIHF prenatally. At the time of analysis and initial report, one variant was classified as likely pathogenic and the other as of uncertain clinical significance. Biochemical testing of the amniotic fluid supernatant showed elevated glycosaminoglycans and low β‐glucuronidase activity consistent with the diagnosis of MPS‐VII. This evidence allowed the upgrade of the pathogenicity for both variants, confirming the diagnosis of MPS‐VII. The infant was born at 36 + 5 weeks and enzyme replacement therapy (ERT) using vestronidase was initiated at 20 days with planning for hematopoietic stem cell transplant ongoing. The ERT therapy has been well tolerated, with decreasing quantitative urine glycosaminoglycans. Long‐term follow up is required to determine whether treatment has been successful. This case demonstrates the utility of alternative testing methods to clarify the pathogenicity of variants and the clinical utility of obtaining a diagnosis antenatally in facilitating treatment in the neonatal period, and specifically highlights MPS‐VII as a treatable cause of NIHF.

2023-07-20·Orphanet journal of rare diseases

Exploring the feasibility of using the ICER Evidence Rating Matrix for Comparative Clinical Effectiveness in assessing treatment benefit and certainty in the clinical evidence on orphan therapies for paediatric indications.

Article

作者: King, Sarah ; Zibelnik, Natasa ; Wex, Jaro ; Szkultecka-Debek, Monika ; Drozd, Mariola

BACKGROUNDThe evaluation of clinical evidence takes account of health benefit (efficacy and safety) and the degree of certainty in the estimate of benefit. In orphan indications practical and ethical challenges in conducting clinical trials, particularly in paediatric patients, often limit the available evidence, rendering structured evaluation challenging. While acknowledging the paucity of evidence, regulators and reimbursement authorities compare the efficacy and safety of alternative treatments for a given indication, often in the context of the benefits of other treatments for similar or different conditions. This study explores the feasibility of using the Institute for Clinical and Economic Review (ICER) Evidence Rating Matrix for Comparative Clinical Effectiveness in structured assessment of both the magnitude of clinical benefit (net health benefit, NHB) and the certainty of the effect estimate in a sample of orphan therapies for paediatric indications.RESULTSEleven systemic therapies with European Medicines Agency (EMA) orphan medicinal product designation, licensed for 16 paediatric indications between January 2017 and March 2020 were identified using OrphaNet and EMA databases and were selected for evaluation with the ICER Evidence Rating Matrix: burosumab; cannabidiol; cerliponase alfa; chenodeoxycholic acid (CDCA); dinutuximab beta; glibenclamide; metreleptin; nusinersen; tisagenlecleucel; velmanase alfa; and vestronidase alfa. EMA European Public Assessment Reports, PubMed, EMBASE, the Cochrane Library, Clinical Key, and conference presentations from January 2016 to April 2021 were searched for evidence on efficacy and safety. Two of the identified therapies were graded as "substantial" NHB: dinutuximab beta (neuroblastoma maintenance) and nusinersen (Type I SMA), and one as "comparable" NHB (CDCA). The NHB grade of the remaining therapies fell between "comparable" and "substantial". No therapies were graded as having negative NHB. The certainty of the estimate ranged from "high" (dinutuximab beta in neuroblastoma maintenance) to "low" (CDCA, metreleptin and vestronidase alfa). The certainty of the other therapies was graded between "low" and "high". The ICER Evidence Rating Matrix overall rating "A" (the highest) was given to two therapies, "B+" to 6 therapies, "C+" to five therapies, and "I" (the lowest) to three therapies. The scores varied between rating authors with mean agreement over all indications of 71.9% for NHB, 56.3% for certainty and 68.8% for the overall rating.CONCLUSIONSUsing the ICER Matrix to grade orphan therapies according to their treatment benefit and certainty is feasible. However, the assessment involves subjective judgements based on heterogenous evidence. Tools such as the ICER Matrix might aid decision makers to evaluate treatment benefit and its certainty when comparing therapies across indications.

项与 Vestronidase Alfa-VJBK 相关的新闻（医药）

2024-03-27

·药融圈

一文知悉罕见病巨头Ultragenyx管线进展与布局

5月30-31日第八届广州生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。近年来，罕见病是药企乃至整个社会都很关心的话题。罕见病通常指发病率极低的疾病，又称“孤儿病”。世界各国根据各自实际情况，在罕见病的定义上略有不同。美国将罕见病定义为患者少于20万人/年或其治疗药物销售额预期难以收回研发成本的疾病；欧盟将患病率小于0.5‰、能导致衰弱或威胁生命的疾病定义为罕见病；日本将患者少于 5万/年或患病率小于0.5‰作为罕见病定义标准。我国在2021年《中国罕见病定义研究报告 2021》中将罕见病定义为“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万且患病人数小于14万的疾病”。其中，80%的罕见病是由遗传缺陷或基因突变造成的，而细胞与基因疗法也正成为罕见病药物研发的热点：相对于常见疾病，罕见病通常由单个基因突变引起，是基因治疗的理想靶标；约有超过90%的罕见病目前缺乏有效治疗药物，基因和细胞治疗作为一种潜在的创新方法，有望为罕见病治疗带来突破性改善。细胞与基因疗法在治疗罕见病方面已展现出重大进展，有望为全球2.6-4.5亿受罕见病影响的人群（包括儿童）带来治愈希望。今天药融圈要介绍的这家公司叫Ultragenyx，它的产品和研发管线均是罕见病药物。Ultragenyx Pharmaceutical（纳斯达克股票代码：RARE）于2010年在硅谷成立，是一家专注于罕见病药物研发与商业化美国生物技术公司。经过2轮融资后，于2014年成功在纳斯达克上市。（截至2024年3月8日，该公司股价50.53美元/股，市值约41.6亿美元。3月26日，市值为37.43亿美元。）其创始人、总裁兼首席执行官Emil Kakkis曾在Harbour-UCLA医疗中心工作，并开发一种针对罕见疾病MPS I 的酶替代疗法。目前，Ultragenyx公司拥有一支在罕见病治疗开发和商业化方面经验丰富的管理团队，在团队的努力下，公司已有4款产品上市，且建立起了一个多元化的候选疗法管线，旨在解决未被满足的医疗需求。其中，Crysvita被批准用于治疗X连锁低磷血症（XLH），以及肿瘤性低磷骨软化症（TIO）。管线布局&产品Ultragenyx目前批准的疗法和临床阶段的产品线包括四个产品类别：生物制剂、小分子、AAV基因疗法和核酸候选药物，有四种已获商业上市批准的产品：用于治疗X-连锁低磷血症（XLH）和肿瘤诱导的骨软化症（TiO）的Crysvita®（burosumab）、用于儿童和成年人黏多糖贮积症VII型（MPSVII）或SLY综合征的Mepsevii®（vestronidase Alfa）、用于治疗长链脂肪酸氧化障碍（LC-FAOD）的Dojolvi®（triheptanoin）和用于治疗家族性高胆固醇血症（HoFH）的Evkeeza®（evinacumab）。上市产品1.Crysvita®（burosumab/布罗索尤单抗）CRYSVITA于2018年4月在美国获批上市。CRYSVITA是成纤维细胞生长因子23 (fibroblast growth factor23, FGF23)的阻断抗体。当时获批的适应症是6个月以上的儿童及成人X连锁低磷酸盐血症(X-linked hypophosphatemia, XLH, 又名：家族性低磷酸血症佝偻病)。XLH是一种罕见的、遗传性的、进行性的和终生的骨骼肌肉系统疾病。其病因是体内调磷因子FGF23产生过多或降解障碍，使循环中FGF23水平增加，导致肾脏排磷增多及低磷血症。估计所有的发达国家中有约48,000个病人，包含约36,000成人和12,000儿童。在2020年6月，FDA批准了CRYSVITA的第2个适应症：2岁及以上的儿童及成人肿瘤性骨软化症的低磷酸盐血症(FGF23相关)。肿瘤性骨软化症通常是由产生过量FGF23的良性肿瘤所引起的，该病将会导致严重的低磷酸盐血症、骨折以及肌无力。一般首选的治疗方案是手术切除肿瘤，但对于某些患者，肿瘤无法切除或肿瘤切除后复发。对于这些患者仍然存在着巨大的未满足临床需求。估计所有的发达国家肿瘤性骨软化症的患者数量约为2,000-4,000。除了在美国，目前CRYSVITA还在加拿大，欧洲地区(欧盟、英国、瑞士等)，南美，土耳其等地获批。Ultragenyx正在与日本巨头协和麒麟/Kyowa Kirin Co.，Ltd.（简称KKC）以及KKC的全资子公司Kyowa Kirin合作，在全球范围内开发和商业化Crysvita。中国也已经获批上市。2.Mepsevii®（vestronidase Alfa）MEPSEVII于2017年11月在美国获批上市。该药是一种重组人溶酶体β葡萄糖醛酸酶(酶替代疗法)，用于儿童和成年人黏多糖贮积症VII型(MPS VII，斯莱综合征【Sly syndrome】)的治疗。黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病，是由于降解糖胺聚糖的酶缺乏所致。黏多糖贮积症共分为7型。黏多糖贮积症VII型是最罕见的溶酶体贮积症亚型之一，估计所有的发达国家中只有约200个病人，国内目前仍然缺乏大样本流行病学数据。VII型通常会导致多器官功能衰竭，广泛性骨骼功能障碍和死亡。除了在美国，目前MEPSEVII还在欧盟、英国，巴西和墨西哥获批。3.Dojolvi®（triheptanoin）Dojolvi于2020年6月在美国获批上市。该药是一种高纯度的、合成的7碳脂肪酸甘油三酯。它是一种中链、奇数碳脂肪酸，可作为能量来源及体内各反应的代谢产物的替代品，用来治疗儿童和成人长链脂肪酸氧化障碍(Long-chain fatty acid oxidation disorders, LC-FAOD) 。LC-FAOD是一组罕见的代谢性疾病，该病会抑制脂肪代谢，阻止脂肪转化为能量，并可能导致低血糖、肌肉撕裂、心脏以及肝脏疾病。估计所有的发达国家中有约8,000-14,000个病人。4.Evkeeza®（evinacumab）药融云数据（www.pharnexcloud.com）显示：Evkeeza是一种通过静脉注射给药的全人单克隆抗体，可结合并阻断血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的功能，ANGPTL3是一种在脂质代谢中起关键作用的蛋白质，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。Evinacumab是Evkeeza中的活性成分，它能结合到体内的一种名为ANGPTL3的蛋白，并阻断其作用。ANGPTL3涉及控制胆固醇水平，阻断其作用可降低血液中的胆固醇水平。Evkeeza通过每月（4周）一次的输注给药。本品为与再生元联合开发。（关联阅读：再生元进击千亿美金俱乐部，减重领域或将续写传奇）药融云数据，www.pharnexcloud.comHoFH是一种极为罕见的遗传性疾病，是家族性高胆固醇血症（FH）中最严重的一种。Evkeeza是美国和欧盟批准的首个ANGPTI-3靶向疗法，用于辅助治疗12岁及以上HoFH患者。目前，Evkeeza正被评估用于5-11岁HoFH患者。在美国以外的发达国家，大约有3，000到5，000名HoFH患者。据估计，每100万人中约有4人患有HoFH，而且由于患者稀少，Evkeeza的治疗成本巨大，平均每年约45万美元。管线更新和临床里程碑1. UX143（Setrusumab）单克隆抗体治疗成骨不全症（OI）：ORBIT研究的3期部分预计将于2024年第一季度末全部纳入在后期临床试验Orbit和Cosmic中，患者正在接受给药，这些试验正在评估setrusumab在儿童和年轻成人OI患者中的应用。ORBIT研究的随机、安慰剂对照3期部分预计将招募约150名患者，并于2024年第一季度末全部招募。ORBIT研究的其他长期2期安全性和有效性数据预计将于2024年下半年公布。3期COSMIC研究是一项活性对照研究，旨在评估setrusumab与静脉注射双膦酸盐（IV-BP）治疗相比，对2至5岁以下患者的年度总骨折率的影响。Cosmic预计将在全球20多个地点招募约50名或更多患者，预计将于2024年上半年完成招募。2. GTX-102反义寡核苷酸治疗Angelman综合征:1/2期完全入组；预计2024年上半年的扩张数据扩大队列的招募工作于2023年12月完成，共招募了53名新患者。共有74名患者参加了1/2期研究，包括剂量递增/扩展研究患者。扩展队列将评估许多与先前纳入的剂量递增/扩展队列相同的安全性、药代动力学和疗效指标，以及一些新的评估。下一次安全性和有效性更新预计将于2024年上半年进行，并计划纳入至少20名扩展队列患者的数据，其中至少有170天的数据。2024年1月，GTX-102被欧洲药品管理局（EMA）纳入优先药品（PRIME）计划。PRIME由欧洲药品管理局（EMA）授予那些根据早期临床数据显示有潜力使需求未得到满足的患者受益的药物。通过PRIME，EMA提供早期和主动支持，以优化开发计划，生成有关药物效益和风险的可靠数据，并加快对药物应用的评估。3. UX701 AAV基因治疗Wilson病：队列3中最后一名患者给药；预计中期第一阶段数据将于2024年中期发布第1阶段的三个剂量递增队列中的所有患者均已给药。在第1阶段，将评估UX701的安全性和有效性，并在第2阶段（该研究的关键、随机、安慰剂对照阶段）选择剂量进行进一步评估。第一阶段的数据预计将在2024年中期公布，随后将在2024年下半年进行剂量选择并启动第二阶段。4. UX111 AAV基因治疗Sanfilippo综合征（MPS IIIA）：2024年2月初，该公司在第20届年度世界研讨会（WorldSymposium™）上公布了一项正在进行的关键转移（Pivotal Transfer）研究的新的积极数据，该研究评估了UX111在患有MPS IIIA的儿童中的安全性和有效性，显示单次输注UX111可以显著纠正潜在的代谢疾病，并维持几乎所有患者的认知功能。该报告还显示，观察到的脑脊液中硫酸乙酰肝素暴露的减少可以预测UX111治疗后MPS IIIA患者的长期认知功能的改善。有了这些数据和其他数据，正在与FDA进行讨论，以寻求UX111的加速审查路径。5. DTX401 AAV基因治疗Ia型糖原贮积病（GSDIA）:3期研究完成给药；第3阶段数据读出预计在2024年上半年。2023年5月，Ultragenyx宣布最后一名患者在3期研究中接受了给药。这项为期48周的研究纳入了8岁及以上的患者，按1:1的比例随机分配至DTX401或安慰剂组。3期安全性和有效性数据预计将于2024年上半年公布。DTX301 AAV基因治疗鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症:3期研究给药患者；预计招生工作将于2024年上半年完成在正在进行的3期研究中，Ultragenyx正在对患者进行随机分组和给药。关键的64周研究将包括约50名患者，按1:1随机分配至DTX301或安慰剂组。主要终点是通过去除氨清除剂药物和蛋白质限制饮食以及24小时氨水平的变化来测量的反应。招募工作预计将于2024年上半年完成。财务状况2024年2月22日，Ultragenyx公布2023财年年报。2023年Ultragenyx总营收为4.34亿美元，其中Crysvita收入3.25 ~ 3.3 亿美元；预计公司2024年总营收达到5.3亿美元。截至2023年末，该公司现金、现金等价物和有价债务证券约7.76亿美元。与2022财年相比，2023财年Ultragenyx的产品销售额增加了6150万美元。这一增长主要是由于拉丁美洲对Crysvita的需求增加，原因是接受治疗的患者数量增加，对其他批准产品的需求持续增加，以及指定患者计划的收入增加；Crysvita合作收入和特许权收入净增加了1560万美元。Crysvita收入的增加主要是由于接受治疗的患者数量增加；从Daiichi Sankyo/第一三共中获得的收入减少了620万美元，减少原因是2023年完成了技术转让和技术转让期。下表是按主要项目类型和业务活动划分的研发费用明细（千美元）:与2022财年相比，2023财年Ultragenyx的研发费用总额减少了5730万美元，主要由于：• 对于基因治疗项目，增加1500万美元，主要与2022年5月从Abeona Therapeutics收购的UX111项目的开发成本增加以及内部制造的生产材料采购增加有关，部分被DTX401的外部临床制造费用的减少所抵消；• 对于生物和核酸项目，增加1160万美元，主要与UX143和GTX102项目的持续临床进展以及相关的临床开发和制造费用有关，部分被用于治疗III型糖原贮积病的UX053开发费用的减少所抵消；• 对于转化研究，减少了960万美元，主要与IND阶段项目的制造和员工人数费用减少有关；• 前期许可、收购和里程碑费用减少6600万美元，原因是截至2023年12月31日确认的UX143项目临床登记里程碑的费用为900万美元，而截至2022年12月31日收购Genetx的费用为7500万美元；• 对于批准的产品，减少2220万美元，主要是由于北美的Crysvita商业化责任转移到KKC，以及Dojolvi实现了成本效益，部分抵消了Regeneron协作费用的报销以及Evkeeza人员和产品发布成本的增加；截至2023年12月31日，Ultragenyx拥有7.771亿美元的可用现金、现金等价物和可出售的债务证券，该公司称其现有资产将足以满足至少未来12个月的运营需求。参考：NMPA/CDE；药融云数据，www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露；https://www.ultragenyx.com/；https://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023-financial；https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1515673/000095017024017879/rare-20231231.htm；https://mp.weixin.qq.com/s/-2XHmyVS_hIOqNfvFBzoGQ；https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1515673/000119312523259557/d542322d424b5.htm；https://mp.weixin.qq.com/s/V8pzc7DjO7oqn2mmm9PPdw；等等。本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐活动推荐 8月 • NDC2024生物医药创新博览会关键词：抗体、多肽、核酸、核药，XDC、小分子、注册、临床、CMC（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

基因疗法上市批准孤儿药核酸药物

2023-06-27

·生物制药小编

桥水2023Q1新建仓的三家生物制药企业

自从去年9月30日，世界头号对冲基金桥水的掌舵人达利欧退休后，桥水新管理团队似乎对于科技成长股更有偏好，而在2023年Q1向美国证监会提交的13F文件中，可以很清楚地看到类似于巴菲特的伯克希尔·哈萨维，银行股受到了硅谷银行等多家银行危机而遭到了抛售。与之相对的则是桥水基金在部分医药股的建仓和加仓。例如吉利德（78%），强生（大持仓，1%），安进（1289%），礼来（12%），艾伯维（1266%），渤健（33%），再生元（66%）等大药厂，也有依靠囊性纤维化大卖的新贵Vertex制药（102%）。（不过有趣的是辉瑞（-38%），默沙东（-2%），BMS（-27%），Teva（-22%）等大药企以及相当一部分中概股生物技术公司却遭到了一定幅度的减持——因为新掌门人此前接受采访表示，不看好国内的短期，而看好长期……）虽然桥水并非是像Baker Brother那样专营于生物制药领域的资本，一些并非抵达Biopharm的药企也是桥水关注的对象，本文将以13F报告中披露新建仓的三家生物制药企业进行简要分析。Neurocrine Biosciences：找准赛道另辟蹊径Neurocrine Biosciences是一家成立较为久远的生物制药公司，目前已经进入了盈利状态，该公司于1992年创立，是一家从事发现并开发用于治疗神经和内分泌有关的疾病药物的公司，于2005年上市，截止2023年6月26日，目前市值高达约94亿美元。目前该公司共有四款已上市产品，分别为首个被FDA批准的迟发性运动障碍药物VMAT2抑制剂Ingrezza（2017），用于帕金森的COMT抑制剂Ongentys（EMA2016，FDA2020），还有适用于子宫内膜异位症的口服GnRH拮抗剂Orilissa（2018），用于治疗子宫肌瘤相关的重度月经出血的Oriahnn（2020），其中后两者均是与艾伯维公司共同合作的产物。从2022年财报来看，其中单Ingrezza就贡献了14.3亿美元的销售额，或许有人对于为何迟发性运动障碍能够产生如此巨大的销售额有些奇怪，迟发性运动障碍多发于使用精神类药物患者，患者会因为精神类药物的副作用而出现身体非自主运动，而由于美国在本世纪和上世纪均有滥用精神类药物或标签外使用精神病类药物的历史，这产生了约有50万人的迟发性运动障碍患者群体。而Ingrezza一盒（28粒）的售价约有8500美元左右，因此产生了高额的销售额。此外，目前该公司还有包括基因治疗方面的多款管线正在推动，凭借出色的现金流这家公司现在已经是优质的并购目标，甚至可能向Big pharm的目标前进。Alnylam：RNAi领域先驱Alnylam公司毫无疑问是RNAi治疗领域的先驱企业，目前市值达到了约240亿美元，虽然成立比上述的Neurocrine晚得多，但是已推动上市的产品并不比Neurocrine少。虽然已上市药物除了用于降脂的PCSK9-siRNA inclisiran以外基本上都是用于治疗罕见病的药物，但是销售额增长并不缓慢，例如两款ATTR药物ONPATTRO和AMVUTTRA的2022年全年总销售额达到了5.58亿美元和9400万美元，总TTR领域的增长率达到了37%，而与之相对的则是辉瑞小分子抑制药物维万心等在ATTR药物领域的退却。另外与诺华合作的PCSK9 siRNA inclisiran也在PCSK9单抗的背后奋起直追，6个月的给药间隔为inclisiran带来了同比安进等PCSK9单抗更为便捷化的优势。而目前，inclisiran在2022年全年的销售额为1.12亿美元，增长迅速的同时，已经超过了除ONPATTRO以外该公司的所有产品，由于大致价格上Inclisiran与另外两款PCSK9单抗Repatha和Praluent相当，考虑两PCSK9单抗款也能在第二年产生一亿多的销售额，但随后受制于给药及价格各方面原因增长极为缓慢，Inclisiran在已有两家竞争对手的情况下可能更具有销售额增长潜力。而从未来管线发展来看，一些新适应症选取则瞄准了NASH（非酒精性脂肪肝），二型糖尿病，乙肝等较为常见的疾病，在保有原有罕见病领域和inclisiran持续而稳定的现金流的情况下，未来Alnylam也将迈入NASH百亿市场的抢夺战中。Ultragenyx ：罕见病领域又一家即将被买下的健赞？Ultragenyx是一家专营罕见病领域的Biotech企业，2010年成立。成立不到4年便成功上市（2014年），目前市值约为35.5亿美元，。目前共有三款产品已经成功获批上市，分别为用于治疗家族性低磷酸血症佝偻病和儿童及成人肿瘤性骨软化症的低磷酸盐血症的FGF23抗体Crysvita（FDA 2018），针对长链脂肪酸氧化代谢病的Dojolvi（FDA 2020），以及针对MPS VII（黏多糖贮积症VII型）的酶替代疗法Mepsevii（FDA 2017）。Crysvita无疑是Ultragenyx的支柱，是目前销售额的主要贡献者，由于其适应症已经获批两种，2022年全年已经斩获2.577亿美元的收入。从其他罕见病的适应症来看，其实Ultragenyx的选择也相对较为偏门，不过偏门也有偏门的道理，因为这些罕见病领域并没有像类似地中海贫血症或血友病等被各种管线踩踏式挤入，例如，Mepsevii适用的MPS VII是黏多糖贮积症患者多种型中人数最少的一个人群，预计所有发达国家中仅有200名患者，不过从2022年Mepsevii销售额来看，反而还过得去，为2060万美元。（Mepsevii单价约2700美元）而长链脂肪酸氧化代谢病的患者在美国约为2000-3500名，Dojolvi虽然上市相对该公司的其他产品较晚，不过销售额相对还不错，为5560万美元。有趣的是，如果细看Ultragenyx公司的各个管线，会发现从小分子抑制剂，酶替代疗法，抗体，AAV基因治疗，反义核苷酸（ASO）等一系列来自不同技术路线的产品。有趣的是，该公司竟然还在去年7月时，以7500万美元预付款收购了原来的合作方GeneTx Biotherapeutics。虽然其中有不少是与各大药企的研究合作，但多元化的管线可能使其成为相当有价值的并购对象。小编总结总体来看，这几家公司都已经具有了商业化的产品，而从可见的未来均有可能成为较为不错的并购对象。此外，在桥水转换掌门人后，可以期待37岁的以色列裔新掌门Karen Karniol-Tambour的策略会出现怎么样的转变。后续文章将持续关注Q2 Q3 Q4的变动。参考来源：各公司官网及公开消息注：本文不具有任何投资建议和医学意见，如有错漏烦请指正。

财报并购核酸药物基因疗法上市批准

2022-11-10

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中国罕见病药物临床试验10 年现状分析：基于《第一批罕见病目录》

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注中国罕见病药物临床试验10 年现状分析：基于《第一批罕见病目录》来源《协和医学杂志》2022 年作者陈晨，韩晓红中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心国家药监局药物临床研究与评价重点实验室创新药物临床PK/PD北京市重点实验室疑难重症及罕见病国家重点实验室摘要目的: 基于我国《第一批罕见病目录》，分析近10 年我国罕见病药物临床试验现状及特点，探讨我国罕见病药物研发面临的问题与挑战。方法: 登录我国国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn），收集自2012 年11 月1 日（开放注册）至2021 年11 月28 日我国《第一批罕见病目录》涵盖的121 种罕见病药物临床试验信息，从研究数量、主要研究者地域分布、研究领域、研究设计和受试者规模等多个角度分析罕见病药物临床试验现状和特点。结果: 共235 项罕见病药物临床试验纳入分析，其中Ⅰ期41 项，Ⅱ期22 项，Ⅲ期74 项，Ⅳ期15 项，生物等效性试验77 项，其他6 项。10 年间，我国罕见病药物临床试验数目整体呈逐年增长趋势，年平均增长率约为54%。早期（Ⅰ/Ⅱ期）临床试验共涉及16 种罕见病，主要集中于血友病、特发性肺纤维化、多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系疾病；研究者主要集中于北京、天津、上海等城市；Ⅰ期临床试验以单中心（61%，25/41）平行对照（46%，19/41）研究为主，Ⅱ期临床试验以多中心（96%，21/22）平行对照（65%，13/22）研究为主，Ⅲ期临床试验以多中心（99%，73/74）单臂试验（64%，47/74）研究为主；临床试验受试者规模随研究分期增加而增大，Ⅰ期主要集中于11～50 例（85%，34/41）， 59%（13/22）的Ⅱ期临床试验大于50例，52%（39/74）的Ⅲ期临床试验为51～500 例。结论: 我国罕见病药物研发尚处于起步阶段，涉及《第一批罕见病目录》中罕见病病种较少，但呈迅速增长趋势。目前我国罕见病药物研发仍以传统临床试验设计为主，未来需根据疾病及药物作用机制，探索更多新的临床研究策略，助力罕见病药物研发蓬勃发展。关键词罕见病；临床试验；药物临床试验登记与信息公示平台_正文_罕见病目前尚无统一的国际定义[1]，其是一类发病率极低的疾病，多于儿童期起病，常危及生命。虽然罕见病单一病种患病人数少，但由于种类多、人口基数大，我国总体患病人数仍然较多。2018 年5 月，我国国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局和国家中医药管理局联合发布了《第一批罕见病目录》，涵盖了121 种罕见病[2]。治疗罕见病的药物被认定为孤儿药。截至 2022 年8 月，用于治疗121 种罕见病的药物在美国、欧盟、日本已上市的药物涉及86 种罕见病，而这86 种罕见病中，仍有9 种未在我国上市，且我国罕见病治疗药物主要依赖于进口[3]。为解决我国罕见病患者的用药问题，孤儿药的本土化生产日益受到重视，其中瓶颈问题之一是孤儿药研发过程中的药物临床试验[4]。因此，分析我国罕见病药物临床试验发展现状和研究态势具有重要意义。本研究基于我国国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台，汇总和分析了2012—2021 年《第一批罕见病目录》涵盖的121 种罕见病药物临床试验情况，旨在通过具体的数据分析，探讨罕见病药物临床试验现状与特点，为完善我国罕见病药物临床试验研究相关决策提供数据依据。1资料与方法1.1 数据来源本研究为回顾性分析。数据来自国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn）登记数据库。以《第一批罕见病目录》涵盖的121 种罕见病为主检索词，同时以《罕见病诊疗指南》中121种罕见病别名或细分疾病名称为补充检索词检索该数据库2012 年11 月1 日（开放注册）至2021 年11 月28 日登记的罕见病药物临床试验相关信息。1.2 数据提取从最终纳入研究的罕见病相关药物临床试验登记信息中提取数据信息，主要包括：（1）基本信息：题目、申办者、主要研究者、公示日期等；（2）试验科学信息：目的、试验药物、适应证、试验设计（包括试验分期、设计类型、试验范围）等注册试验的相关特征。1.3 试验分期及归类根据药物临床试验登记与信息公示平台中各临床试验详细信息中登记的试验分期，将Ⅰ期、Ⅰb/Ⅱ期、1/2/3 期、Ⅰb/Ⅱa 期和Ⅰ/Ⅱa 期均划分为Ⅰ期临床试验；Ⅱ期和Ⅱ/Ⅲ期划分为Ⅱ期临床试验；药代动力学试验、探索性临床试验等划分为其他。1.4 统计学处理采用 Excel 2020 软件录入、整理数据并进行描述性分析，计数资料采用频数（百分数）表示。临床试验年均增长率（%）=[（2021 年的临床试验数目/有临床试验计数的最早年份的临床试验数目）^(1/2021-有计数最早的年份)-1]×100%。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2结果2.1 近10 年我国罕见病药物临床试验发展总体趋势2012 年11 月1 日至2021 年11 月28 日，我国国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台共登记15134 项注册临床试验，筛选出235 项《第一批罕见病目录》涉及的罕见病药物临床试验。其中Ⅰ期41 项，Ⅱ期22 项，Ⅲ期74 项，Ⅳ期15 项，生物等效性试验77 项，其他6 项。从发展趋势看，我国罕见病药物临床试验数目总体呈逐年增长态势，年平均增长率约为54%。此外，我国开展罕见病生物等效性试验较多，平均占比约33%（表1，图1）。2.2 Ⅰ/Ⅱ期临床试验涉及的罕见病领域Ⅰ期和Ⅱ期罕见病药物临床试验共涉及16 种罕见病。其中Ⅰ期临床试验涉及10 种罕见病，主要集中于血友病、特发性肺纤维化、多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系疾病；涉及33 种药物，其中国产创新药21 种、国产非创新药6 种、跨国企业药物6 种。Ⅱ期临床试验涉及11 种罕见病，重要集中于特发性肺纤维化、视神经脊髓炎谱系疾病；涉及20 种药物，其中国产创新药9 种、国产非创新药4 种、跨国企业药物7 种（表2）。2.3 各期临床试验主要研究者地域分布特征目录中包含的罕见病药物临床试验主要研究者地域分布广泛，共涵盖26 个省/市（自治区）。其中，北京市研究者牵头的临床试验最多，Ⅰ期14 项、Ⅱ期17项、Ⅲ期23 项；其次是天津市，Ⅰ期12 项、Ⅲ期18 项；上海市排名第三，Ⅰ期9 项、Ⅱ期6 项、Ⅲ期4 项（图2）。图2 2012—2021 年中国《第一批罕见病目录》中罕见病药物临床试验主要研究者地域分布A．Ⅰ期临床试验；B. Ⅱ期临床试验；C. Ⅲ期临床试验2.4 各期临床试验设计类型41 项Ⅰ期临床试验中，国内单中心临床试验25 项（61%），国内多中心的临床试验16 项（39%）。Ⅱ期临床试验中，国内单中心的临床试验1 项，国内多中心的临床试验有12 项（55%），国际多中心的临床试验9 项（41%）。III 期临床试验以国内多中心为主，共46 项（62%），国际多中心临床试验共28 项（38%）。平行对照研究设计I 期19 项（46%），II 期13 项（65%），III 期25 项（34%）；单臂试验I 期15 项（34%），II 期8 项（36%），III 期47（64%）；交叉研究I 期7 项（20%），II 期1 项（5%），III 期2 项（3%），见表3。表 3 2012—2021 年中国《第一批罕见病目录》中罕见病临床试验设计情况[n（%）]2.5 各期临床试验受试者规模从受试者规模来看，Ⅰ期临床试验受试者人数主要集中于11～50 例（85%，34/41），1 项受试者人数＜10 例；受试者规模随分期增加逐渐增大，Ⅱ期13 项（59%，13/22）大于50 例，其中51～100 例5 项，＞100 例8 项；Ⅲ期 51～100例21 项（29%，21/74），101～500 例18 项（23%，18/74），>500 例8 项（11%，8/74），详见表4。3讨论本研究对国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台开放注册以来至2021 年8 月25 日，中国《第一批罕见病目录》中涵盖的121 种罕见病药物临床注册试验进行了统计分析，结果显示我国罕见病药物临床试验开展总数较少，且新药研发仅涉及10 余种罕见病。但近10 年来罕见病药物研发呈快速增长趋势，临床试验注册年平均增长率高达54%。我国罕见病药物临床试验的快速增长得益于我国为促进罕见病药物研发出台的一系列政策[5]。其一是优先及加速审评审批，如2015 年8 月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确加快审评审批罕见病等疾病的创新药；2015 年11 月，国家药监局发布《关于药品注册审评审批若干政策的公告》,指出罕见病等疾病的创新药注册申请，实行单独排队，加快审评审批。此外，针对孤儿药研发建立专门的保护制度，2018 年4 月26 日，国家药品监督管理局办公室公开征求《药品试验数据保护实施办法（暂行）》意见中提出对罕见病用药，自该适应证首次在中国获批之日起给予6 年数据保护期。但目前，我国与国外罕见病药物研发仍存在一定差距。一项既往研究结果显示，截至2019 年10 月底，基于ClinicalTrials.gov 平台检索的481 项针对罕见病的临床试验中，美国注册的罕见病临床试验最多，共233 项，占48%[6]。中、美两国开展罕见病药物临床试验的数目相差悬殊主要是由于我国生物医药研究起步较晚，尚处于成长期，仍存在基础研究水平低，自主创新能力相对较弱等问题，因此对孤儿药的研发也相应落后[7]。此外，《第一批罕见病目录》中的121 种罕见病相关药物的早期临床试验涉及的疾病类型仅有16 种，主要集中于血友病、特发性肺纤维化、多发性硬化症和视神经脊髓炎。这一现象首先与罕见病发病率相关，发病率高、患病人数多的罕见病，易于招募受试者和开展相关临床试验。一项针对我国三级甲等医院住院病例（1500 万例次）中涉及罕见病情况的调查结果显示，居于前三的罕见病为特发性肺动脉高压、特发性肺纤维化、多发性硬化症[8]，反映出我国此类罕见病发病率相对较高。而由于121 种罕见病中有58 种累及对象是儿童，进一步限制了潜在临床试验参与者的可获得性[9]。其次，药物研发进程还与对疾病发病机制和致病机理的认识程度有关，靶点机制研究越深入，针对不同靶点的新药研究进程也越快。如血友病的发病机制和分型已非常明确，按照患者所缺乏的凝血因子类型可快速进行药物研发，截至2021 年11 月，美国食品药品监督管理局（Food and Drugs Administration，FDA）官网已批准18 种针对血友病的孤儿药上市。美国临床试验数据库平台数据显示，神经鞘脂病、范科尼综合征、卟啉症等相关罕见病临床试验相对较多[6]，这与本研究结果存在明显差异，而罕见病药物临床试验涉及领域的差异从侧面反映了我国罕见病疾病谱的不同，因此需制定适合我国国情的药物研发策略。本研究发现，罕见病药物早期临床试验中，平行对照试验设计最多，其次是单臂开放试验，说明我国罕见病药物临床试验依然以传统临床试验设计为主，同时也提示平行对照试验在发病人数相对较多的罕见病早期临床试验中具有可行性。尽管随机对照试验一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为普通疾病药物临床研究普遍采用，但本研究中64%的罕见病III 期临床试验采用的是单臂试验设计，进一步说明罕见病药物临床试验设计不同于普通疾病。对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病，考虑其疾病特殊性和阳性对照药的合理性问题，可采用真实世界证据作为其外部对照。此外，罕见病药物临床试验需根据不同阶段的特点采用灵活的替代临床试验设计（包括适应性无缝试验、交叉试验、随机安慰剂设计、随机撤药设计、多臂试验、平台试验、篮子试验等[10]），以通过有限的患者数据，获得满足获益与风险评估的科学证据，提高药物研发效率[11]。例如，2020 年8 月7 日，美国FDA 基于关键性临床FIREFISH 研究（针对2~7 个月患儿）和SUNFISH 研究（2~25 岁患者）的数据批准利司扑兰（risdiplam）上市，用于治疗成人和2 个月以上儿童脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy, SMA）。其中FIREFISH 研究是一项开放性、两部分无缝衔接、多中心II/III 期临床研究。第一部分为开放、非随机剂量递增研究，共入组21 人；第二部分为疗效验证研究，共入组41 人，在第一部分选择的剂量下口服治疗24 个月后，进入为期3 年的开放延长期[12-13]，这一无缝试验加速了剂量选择验证过程，为药物上市节省了时间。又如，一种治疗儿童和成人VII 型黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS VII）的重组人β葡糖醛酸糖苷酶药物Mepsevii(vestronidase alfa-vjbk)，其I/II 期临床试验在初始治疗期后进行强制剂量滴定，以评估最佳剂量， III 期临床试验采用新的随机双盲、自身安慰剂对照以及自身交叉设计，同时采用多域反应指数（multi-domain responder index, MDRI）为主要终点指标，I～III 期临床试验共入组23 名受试者，基于此有限患者的临床试验结果，美国FDA 批准了该药上市[14-15]。未来，在我国罕见病药物临床试验中，应通过采用灵活的试验设计，从有限的患者数据，获得满足获益与风险评估的科学证据，提高罕见病药物临床试验效率。基于国家权威数据库，本研究从多角度分析了我国罕见病药物临床试验的现状和特点，但仍存在一定的局限性：（1）数据来源较单一，仅包含了国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台的数据，其他平台（如中国临床试验注册中心）注册的由研究者发起的罕见病药物临床试验研究并未纳入分析，结果可能存在一定偏倚。（2）本研究纳入分析的是药物临床试验公示日期，与既往研究中基于的首次伦理审查日期有所延后，与试验实际开展时间亦稍有差异。综上，我国罕见病药物研发尚处于发展初期阶段，在国家政策的支持和鼓励下，本土制药企业发展迅速，自主创新能力正在逐渐加强，未来我国罕见病药物临床试验必将实现更大的突破，惠及更多中国患者。作者贡献陈晨负责论文初稿撰写、数据整理分析及修订；韩晓红负责研究设计、论文审阅和修改。参考文献详见《协和医学杂志》2022 年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

孤儿药创新药优先审批

100 项与 Vestronidase Alfa-VJBK 相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
粘多糖累积病Ⅶ型	美国	Ultragenyx Pharamceutical Inc.	2017-11-15
粘多糖累积病Ⅶ型	美国	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2017-11-15

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
粘多糖累积病Ⅶ型	药物发现	巴西	Ultragenyx Pharmaceutical, Inc.	2015-11-10

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01856218 (CTgov)	临床1/2期	粘多糖累积病Ⅶ型	3	UX003	觸選鹽窪艱窪淵齋鏇糧(糧繭網簾願選鏇鬱艱齋) = 構淵鹽衊構築築築餘廠窪窪窪壓齋襯製壓願製 (願鹽窪餘憲範願觸餘齋, 範鹹廠繭鹹鏇顧顧簾壓 ~ 憲鑰簾獵獵壓齋衊簾鑰) 更多	-	2018-01-05
NCT02418455 (CTgov)	临床2期	粘多糖累积病Ⅶ型	8	UX003	範網築積憲鏇襯繭鏇蓋(憲壓鬱範鏇願餘選簾鹹) = 醖壓觸鹹窪遞窪襯繭築製獵襯積醖糧憲齋醖憲 (餘遞觸構遞鑰憲遞選鏇, 鹽鬱顧繭艱鏇壓膚觸廠 ~ 願壓鹹鏇襯蓋鏇齋衊淵) 更多	-	2019-10-16
NCT02432144 (CTgov)	临床3期	粘多糖累积病Ⅶ型	12	UX003	(鹹壓簾遞構鑰選鹹艱簾) = 簾鏇艱顧鹹選衊夢構構鑰獵積襯憲糧築衊襯艱 (獵鬱鏇遞鬱遞艱鏇範願, 鑰夢簾積齋遞衊選網繭 ~ 鏇齋觸餘獵蓋壓壓鑰鏇) 更多	-	2019-07-30
NCT02230566 (CTgov)	临床3期	粘多糖累积病Ⅶ型	12	UX003 (UX003 4 mg/kg)	鏇構鹹遞襯簾簾鏇鹽網(醖醖糧鑰構衊選鹽夢夢) = 簾廠鑰顧醖選積廠衊衊膚膚願鹽膚構顧願顧願 (憲觸膚構糧積醖獵範壓, 築獵遞網築製衊膚壓構 ~ 廠構簾積顧鬱鬱醖鏇淵) 更多	-	2018-02-19
NCT02230566 (CTgov)	临床3期	粘多糖累积病Ⅶ型	12	placebo (Placebo)	衊餘願膚網蓋鹹糧繭觸(繭膚廠淵淵觸鏇鏇醖積) = 鬱網衊製窪廠構積糧積鹽鹽壓構艱鏇鑰遞壓網 (鏇艱網廠壓餘網醖遞齋, 壓襯糧鏇鹹壓憲壓鏇醖 ~ 壓鹽積選餘窪構膚簾築) 更多	-	2018-02-19
NCT02230566 (Pubmed \| Mol Genet Metab) 人工标引	临床3期	粘多糖累积病Ⅶ型	12	vestronidase alfa	(築憲繭鏇範願鹹遞鹽觸) = 築壓膚淵鏇壓膚鹽築鑰願製願餘鬱構鹹選顧夢 (壓淵膚簾網積遞鏇顧鏇 ) 更多	积极	2018-04-01
NCT02418455 (Pubmed \| Mol Genet Metab)	临床2期	粘多糖累积病Ⅶ型 uGAG DS excretion	8	Vestronidase alfa 4 mg/kg	(顧鹹夢鬱範獵衊鬱繭選) = 鏇鹹觸築積壓遞簾壓艱齋觸廠積鏇鏇壓顧遞積 (範鏇餘鏇構襯衊鬱願網 )	积极	2022-05-01