Foselutoclax

一年一度的全球肿瘤行业盛会ASCO年会即将召开。此次亚盛医药有3个重点品种的4项临床研究入选2024 ASCO年会，其中1项获口头报告，为中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂耐立克，治疗SDH缺陷型胃肠道间质瘤和副神经节瘤患者的最新疗效数据展示。其余2款重点产品的3项临床研究为壁报展示，包括Bcl-2抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）、FAK/ALK/ROS1三联抑制剂APG-2449。由上述信息不难看出，亚盛医药主要专注于小分子药物、以肿瘤疾病领域为主的研发，主打“专而精”的路线。继首款商业化产品耐立克后，亚盛医药的下一个增长点在哪？01首款商业化产品，累计销售额已近4亿元随着耐立克获批上市，亚盛医药正式迎来了商业化。耐立克（奥雷巴替尼）于2021年11月获NMPA批准上市，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。CML是慢性白血病的常见类型之一，占成人白血病的15%。在中国，每年约有1-1.5万的新增CML患者，且由于生存期普遍较长，存量患者数逐年增加。一直以来，获得性耐药是CML治疗的主要挑战，而T315I突变在耐药CML中的发生率高达约25%（即每年新增2500-4000人）。伴有T315I突变的耐药CML患者对目前所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药，中国携T315I突变耐药CML患者长期面临着无药可医的窘境。耐立克作为中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，有效地解决了中国耐药慢粒白血病患者无药可医这一重大社会问题，填补了临床急需产品的国内空白。值得一提的是，虽然耐立克是全球第3款获批的第三代BCR-ABL抑制剂，但首款上市的泊那替尼因安全性问题被FDA黑框警告，导致销售额较低，而且第2款上市的Asciminib目前仅获批慢性期CML患者耐药后的治疗，且尚未在中国开启临床研究。图片来源：交银国际研报全球同类最佳潜力叠加良好的竞争环境，使得耐立克自获批上市至2022年底累计实现销售额达1.82亿元，再加上以降价策略成功纳入国家医保后，2023年耐立克销售额同比增长10.6%至1.94 亿元。靓丽成绩的取得，也得益于亚盛医药就耐立克的中国权益与信达生物达成战略合作，以及与国药控股、多家创新支付服务公司共同推进耐立克的商业化进程。除销售策略外，亚盛医药也在不断拓展耐立克多项适应症，包括正在开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的患者的关键注册性III期临床研究，以及治疗在TKI耐药的缺陷型胃肠间质瘤患者的I期临床研究。值得一提的是，耐立克有望成为中国内地款用于治疗Ph+ ALL的TKI药物。从患者人数看，在中国每年新增1万人左右的ALL病例中，有20-30%为Ph+。此外，亚盛医药也在拓展全球市场。今年2月，耐立克获得美国FDA许可开展针对过往接受过治疗的慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP)（伴有及并无伴有T315I突变）患者的注册III期临床试验。02“专而精”研发路线，重磅品种临近商业化不同类型的Biotech，商业路线也有所不同。对于现金流丰沛的Biotech，更偏向于“广撒网”、“大而全”的研发策略，管线覆盖大分子、小分子、单抗、双抗、ADC、核药和小核酸药物等多种药物类型。相较之下，亚盛医药基于自主专有平台，专注开发恢复癌细胞凋亡和调节宿主间质免疫调节功能的治疗药物，极具差异化优势，主要覆盖肿瘤、慢性乙型肝类及衰老相关的疾病。目前，亚盛医药已构建包括9项处于临床阶段的小分子候选药物在内的丰富产品管线，包括新型高效的BCR-ABL1TKI，Bcl-2及双靶点Bcl-2/Bcl-xL抑制剂、针对IAP及MDM2-p53通路的抑制剂；用于癌症治疗的FAK/ALK/ROS1下一代多激酶抑制剂，为全球唯一一家针对所有三类已知关键细胞凋亡调节因子均有临床开发品种的创新公司。尤其是，亚盛医药还特别注重全球化市场，正在中国、美国、澳洲及欧洲开展40多项I/II期临床试验。亚盛医药产品管线（截至2023年12月31日）图片来源：2023年财报从亚盛医药的产品管线不难看出，在研适应症高达10项的Lisaftoclax（APG-2575）将是未来贡献业绩增长的重磅品种。APG-2575属于新型口服Bcl-2选择性抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白，恢复癌细胞的正常凋亡过程，从而达到治疗肿瘤的目的，在多种血液肿瘤和实体瘤治疗领域具备广阔的单药和联合治疗潜力。进度上，APG-2575是全球第二、国内首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂，具有全球BIC潜力，正在中国、美国、澳大利亚及欧洲进行多项临床研究。目前，APG-2575正在开展3项注册临床研究，分别为治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的关键注册II期临床研究；治疗经治CLL/SLL患者的全球注册III期临床研究；以及治疗初治CLL/SLL患者的全球注册III期临床研究。值得一提的是，APG-2575已获美国FDA授予5项孤儿药资格认证，用于治疗华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病（AML）和滤泡性淋巴瘤。据西南证券研报预测，凭借一线和二线CLL/SLL（中国）、一线AML（中国）和二线CLL/SLL（美国）多项适应症，APG-2575的销售峰值预计将于2031年达到56亿元。图片来源：西南证券研报从市场情况看，APG-2575的竞品主要是艾伯维和罗氏共同研发的全球首款Bcl-2抑制剂Venetoclax（维奈克拉片），后者2022年全球销售额达20.9亿美元，预计销售峰值将于2026年达到60亿美元。另外，全球在研的Bcl-2抑制剂，还有百济神州BGB-11417、诺诚健华ICP-248、复星医药FCN-338和阿斯利康AZD046等。03未来增长点在哪？毫无疑问，重磅品种APG-2575将是短期内可贡献业绩的下一个重要增长点。如果将视线放眼到中长期，亚盛医药正在中国、美国、澳洲及欧洲开展的40多项I/II期临床试验，包括Alrizomadlin（APG-115）、APG-1387、Pelcitoclax（APG-1252）、APG-2449和UBX1967/1325，或将在未来某个时间段迎来集中上市收获期。亚盛医药其他在研管线（截至2024年4月）图片来源：公司官网Alrizomadlin（APG-115）APG-115是亚盛医药自研的首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂，属于潜在的FIC新药，正在中国、美国和澳大利亚开展多项APG-115单药或联合治疗实体瘤及血液肿瘤的临床研究。目前，APG-115共获6项FDA授予的孤儿药资格认证，包括胃癌、急性髓系白血病、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、IIB-IV期黑色素瘤和神经母细胞瘤，以及2项FDA授予的儿童罕见病资格认证，分别为神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。APG-1387APG-1387是新型小分子细胞凋亡抑制蛋白（IAP）抑制剂，也是中国首个进入临床阶段的IAP靶标药物，正在全球开展治疗晚期实体瘤及慢性乙型肝炎的多项I期或II期临床。APG-1252APG-1252是具有BIC潜力的新型Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂，可通过选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白修复细胞凋亡，从而达到治疗小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤和非霍奇金淋巴瘤等多种实体瘤和血液肿瘤的效果。截至2023年底，共205名患者已接受APG-1252作为单药或与其他抗肿瘤药物联合治疗。针对SCLC及其他晚期实体肿瘤患者的三项I期剂量递增/剂量扩展试验分别于美国、澳洲及中国完成。此前，APG-1252获得FDA授予的孤儿药资格认证，用于治疗SCLC。图片来源：西南证券研报APG-2449APG-2449属于新型口服的小分子FAK/ALK/ROS1多靶点激酶抑制剂，也是第一个国产第三代ALK抑制剂，正在中国开展治疗NSCLC的临床试验，以及联合盐酸脂质体阿霉素治疗铂耐药的卵巢癌Ib/II期研究。已有临床数据显示，APG-2449在二代ALK TKI治疗失败的患者，和在ALK/ROS1阳性的初治患者中均观察到初步疗效，同时在晚期NSCLC癌患者中具有良好的安全性和耐受性。UBX1325UBX1325是细胞凋亡抑制蛋白Bcl-xL抑制剂，可以借助靶向Bcl-xL，抑制衰老细胞赖以存活的蛋白质功能，选择性地消灭疾病组织中的衰老细胞，但不会伤害健康组织。目前，UBX1325正在美国进行多项临床试验。临床试验数据表明，UBX1325在治疗糖尿病黄斑水肿（DME）和湿性老年性黄斑变性（AMD）等疾病上极具潜力。2016年，亚盛医药与UNITY达成战略授权许可合作：后者可在年龄相关疾病领域开发UBX1325，亚盛则拥有该化合物的大中华地区权益,未来双方还将成立合资公司，共同在中国市场开发及商业化该化合物。04结语市场对亚盛医药有多种称呼，“耐力型Biotech”、“小分子王者”、“原创小分子创新药企”等。无论哪种称呼，都体现出了亚盛医药专注小分子药物研发的差异化模式。正如诺华，即便全球大多数跨国制药巨头均已布局“兵家必争之地”的ADC药物，却并不影响其一门心思的深耕核药赛道。作为中国创新药行业的“特色Biotech”，亚盛医药这种通过专注细分优势领域，以硬核研发聚焦FIC或BIC药物，并打造商业化体系，向Biopharma迈进的新范式，能否获得市场的青睐呢？参考资料1.亚盛医药财报、公告、官微2.《20240517-生物科技行业：千帆过尽，大浪淘金》，交银国际3.《20230507-亚盛医药-6855.HK-小荷才露尖尖角，细胞凋亡赛道大有可为》，西南证券

▎药明康德内容团队编辑根据世界卫生组织的估计，到2050年，年龄超过60岁的人口将占据全球人口的近四分之一。随着全球老龄化进程的不断加速，“健康老龄化”也成为世界上各个国家共同关注的焦点。驱动人体衰老的因素中，衰老细胞（senescent cells）近年来成为抗衰老研究的热点之一。针对性清除衰老细胞的抗衰老药物（senolytics）已经进入临床开发阶段并且表现出可喜的效果。近日，顶尖学术期刊《自然》杂志上发表的文章对这一领域的最新进展进行了盘点。图片来源：123RF残留在身体里的“僵尸”细胞衰老细胞常被比喻成人体中的“僵尸“细胞，它们就像恐怖电影中的僵尸一样，虽然不会死去，但是也无法行使正常细胞的功能。那么这些功能失常的细胞为什么不像身体中受损的一些其它细胞一样，通过程序性死亡（又称为细胞凋亡）或者其它形式死去呢？此前的研究发现，衰老细胞之所以不死是因为它们能够提供重要的预警功能。这些细胞会分泌包括白细胞介素6（IL-6） 和干扰素γ（IFN γ）在内的大量炎症信号。它们会刺激免疫系统清除受损的细胞和组织，为组织修复和再生铺平道路。然而随着人们年龄的增长，免疫系统功能逐渐下降。衰老细胞积累得越来越多，并且导致炎症水平的过度升高。多项研究已经显示，衰老细胞的积累和炎症水平的提高与多种疾病具有相关性，包括骨质疏松、糖尿病、心脏病和阿尔茨海默病等等。因此，这也激发科学家专注于开发清除衰老细胞的方法。消灭衰老细胞的策略小分子药物衰老细胞之所以不会死去，是因为它们身体中引发细胞死亡的程序被打断，导致“该死“的细胞不死。因此，清除衰老细胞的一个方法就是恢复细胞对程序性死亡的敏感性。采用这一策略的药物研发项目已经进入临床开发阶段。例如，位于美国旧金山的UNITY Biotechnology公司开发的UBX1325（foselutoclax）是一款靶向Bcl-2家族凋亡调节蛋白成员Bcl-xL的高效小分子抑制剂。Bcl-xL在视网膜的病态血管中高度表达，促进刺激炎症和损伤血管完整性的衰老细胞的积累。通过抑制Bcl-xL的活性，UBX1325可以选择性地杀死病态血管中的衰老细胞，促进健康血管的再生和重组。去年4月，该公司公布的2期临床试验BEHOLD的长期随访试验结果显示，单次UBX1325的治疗让糖尿病黄斑水肿（DME）患者在试验期间的视力获得显著改善。48周时患者的视力与接受治疗前相比，在视力表上平均可以多看到6.2个字母。该公司的首席执行官Anirvan Ghosh博士在接受《自然》杂志采访时表示，有的患者仅接受治疗两周后就发现生活质量和颜色视觉得到显著提升。目前，该公司正在进行一项2b期临床试验，在DME患者中评估UBX1325与标准治疗相比的疗效和安全性。从头开发创新药物之外，研究人员也在探索“老药新用”的策略，利用已经获得FDA批准抗癌药物清除衰老细胞。去年9月发表在Nature Medicine上的一项临床试验中，科学家将一种已获得美国FDA批准用于治疗慢性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂dasatinib，与一种天然植物提取的黄酮类化合物——槲皮素联用（下面简称D+Q疗法），治疗5名早期阿尔茨海默病患者。这项1期临床试验结果显示，D+Q联合疗法的耐受性良好，没有发生提前停药的不良事件。研究人员在4名受试者的脑脊液中检测到dasatinib，不过未检测到槲皮素。在生物标志物方面，受试者脑脊液中的IL-6和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的水平升高，衰老相关细胞因子和趋化因子呈下降趋势，Aβ42水平呈上升趋势。研究人员正在进行一项包含安慰剂的更大规模的临床试验，在患有或未患阿尔茨海默病的参与者中检验D+Q组合的效果。近日，加州大学圣地亚哥分校的研究团队还开发出一种高通量筛选的技术，能够特异性针对疾病组织中的衰老细胞，筛选杀死这些细胞的抗衰老药物。在发表在Journal of Clinical Investigation上的研究中，科学家们利用这一技术，成功筛选出靶向特发性肺纤维化（IPF）患者中衰老肺细胞的候选药物。CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法已经在治疗血液癌症方面展现了出色的疗效，不过它的治疗潜力远不止对抗癌症。今年在Nature Aging上发表的一篇研究中，美国冷泉港实验室（CSHL）的科学家找到了一种重编程T细胞的方法，可以让CAR-T细胞对抗衰老。概念验证实验结果显示，只要注射一针，这种CAR-T细胞就能带来长期好处，帮助年轻小鼠延缓衰老，或是帮助老年小鼠恢复青春活力，减少“老年病”。研究人员发现，在衰老细胞表面高度表达着一种名为uPAR（尿激酶型纤溶酶原激动剂受体）的受体，多个组织的老化过程中都可以看到uPAR阳性的衰老细胞随着年龄增长而不断增加。因此，他们设计了一种靶向uPAR的CAR-T细胞疗法，在小鼠实验中，3个月大的年轻小鼠接受了一剂靶向uPAR的CAR-T细胞，此后一生中都可检测到这种CAR-T细胞在其体内持续存在并扩增。而从多项代谢指标和体能指标来看，这种预防性给药给年轻小鼠带来了延缓衰老的效果，还能使年轻小鼠在高脂肪饮食的情况下避免早早出现肥胖、糖尿病等加速衰老的代谢功能障碍。▲接受过抗衰CAR-T细胞治疗的年轻小鼠衰老较慢，并且可以预防高脂肪饮食诱导的肥胖、糖尿病等疾病（图片来源：参考资料[4]）基因疗法位于美国西雅图的Oisín Biotechnologies则选择了基因疗法来消灭衰老细胞。该公司的研究人员发现，衰老细胞高度表达p16或p53。因此他们设计了一种基因疗法，将表达引发细胞程序性死亡的caspase-9蛋白的转基因送到动物体内，这一转基因只在高度表达p16的细胞中生产caspase-9蛋白，从而选择性杀死衰老细胞。在临床前研究中，科学家们让接受治疗的小鼠寿命延长20%，一次治疗可以清除高达70%的衰老细胞。“我相信抗衰老药终将影响临床应用……未知的是它会以那种形式出现”不管以哪种方式消灭衰老细胞，最关键的挑战是如何确保抗衰老药物杀死的是衰老细胞，而不是健康的细胞。超过200多名科学家已经成立了称为SenNet的合作研究项目，旨在为小鼠和人类中的衰老细胞“画像”，生成描述这些细胞特征的生物标志物图谱。而针对衰老细胞生物标志物的研究，将进一步催生更安全有效的抗衰老药物，未来有望预防或治疗年龄相关疾病。UNITY Biotechnology公司的首席执行官Ghosh博士对此充满信心。“我相信抗衰老药终将影响临床应用，”他在接受《自然》采访时表示，“现在还不清楚的是它会以什么形式出现，那款疗法将最先获得批准。”▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放题图来源：123RF参考资料：[1] How to kill the ‘zombie’ cells that make you age. Retrieved May 17, 2024, from https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-024-01370-4[2] Ageing and health. Retrieved May 17, 2024, from https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health[3] New Technique to Identify Anti-Aging Molecules. Retrieved May 17, 2024, from https://www.ucsf.edu/news/2024/04/427496/new-technique-identify-anti-aging-molecules[4] With modification, CAR T cells can attack senescent cells, leading to slower aging in mice. Retrieved Jan 25, 2024 from https://www.cshl.edu/the-fountain-of-youth-is-a-t-cell/[5] Promising restorative therapy potentially 5 years away. Retrieved May 18, 2024, from https://longevity.technology/news/promising-restorative-therapy-could-potentially-be-available-within-5-years/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新