Elzovantinib

荡气回肠：华裔美女科学家崔景荣发明克唑替尼背后的故事BlossomHill Therapeutics是由著名药物设计专家崔景荣博士创立的专注于设计和开发用于治疗癌症和自身免疫性疾病的小分子药物的biotech公司，2024年2月29日，BlossomHill宣布完成1亿美元的B轮融资。此前，崔景荣博士创立的Turning Point Therapeutics公司被BMS以41亿美元收购。事实上，BlossomHill的管理层很多都曾在Turning Point工作。传奇人生一般来说，能在自己手里诞生一款上市药物已非常不易，但崔景荣博士是3款FDA上市药物（Crizotinib +Lorlatinib +Repotrectinib）和多款临床分子的主要发明人。崔博士在肿瘤药物发现和开发方面做出了重大贡献，于2024年当选为美国国家工程院院士。在华人世界中，这绝对是凤毛麟角。在创立BlossomHill之前，崔博士是Turning Point的科学创始人。Turning Point于2019年4月在纳斯达克上市，于2022年6月被BMS以41亿美元收购。崔博士曾担任Turning Point的首席科学官（2013年10月至2020年1月）和董事会成员（2013年10月至2020年6月）。作为Turning Point的科学创始人，她专注于解决靶向治疗中的耐药问题，发明了独特的大环策略来系统地解决耐药问题，该策略催生了一款FDA批准的药物和两款临床化合物：Repotrectinib (TPX-0005)、Elzovantinib (TPX-0022) 和TPX-0046。Repotrectinib获得3项FDA突破性疗法认定、3项FDA快速通道认定和1项FDA孤儿药认定。2023年11月15日，FDA批准Repotrectinib (AUGTYRO) 治疗局部晚期或转移性ROS1+ NSCLC。MET/CSF1R/SRC抑制剂Elzovantinib (TPX-0022)和RET/SRC抑制剂TPX-0046于2019年进入1期研究。在创立Turning Point之前，她曾担任辉瑞公司的高级首席科学家和副研究员（2003-2013年）。在辉瑞，崔博士是Crizotinib (XALKORI)和Lorlatinib (LORBRENA)的主要发明人，并参与了包括SUTENT在内的多个肿瘤学项目。崔博士和她在辉瑞的Crizotinib化学团队于2011年被评选为第38届国家年度发明家奖。她曾两次获得辉瑞全球研发成就奖（2006年和2012年），并于2011年获得辉瑞创新奖。依然是激酶+大环策略？ BlossomHill的pipeline在官网没有公开，但查看相关专利，可以明显发现，激酶和大环分子依然是主旋律。专利中涵盖的靶点包括KRAS、EGFR、TYK2等热门靶点。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

北京时间2月7日凌晨，美国工程院（National Academy of Engineering, NAE）公布了2024年新增院士名单，包括 114 名院士和21名外籍院士。美国国家工程院是美国工程科技界最高水平的学术机构，成立于1964年12月，也是世界上较有影响的工程院之一。美国国家工程院院士是工程界最高荣誉，授予那些在工程领域内从事研究、实践和教育并作出卓越贡献的人士。美国工程学界的最高三大奖项均由美国国家工程院评选。美国工程院院士由现任院士每年选举产生。2024年新当选的美国工程院院士中，华人学者包括清华大学黄翊东、英伟达联合创始人、总裁兼首席执行官黄仁勋、斯坦福大学范汕洄、香港科技大学刘纪美、日月光半导体公司首席执行官吴田玉、BlossomHill Therapeutics总裁兼首席执行官崔景荣等知名教授专家。崔景荣（Cui, jingrong, Jean）因为抗癌新药研发的杰出成就而当选。2011年，崔景荣领衔研发的肺癌新药 Xalkori (克唑替尼)荣膺美国第38届年度国家发明大奖。2022年6月，崔景荣创立的纳斯达克上市公司Turning Point Therapeutics被制药巨头百时美施贵宝以41亿美元（约合273亿元人民币）宣布并购。BlossomHill Therapeutics是崔景荣和丈夫李一山于2021年创立的第2家生物科技公司。医药魔方遇见创新者系列于2022年9月20日发布了崔景荣教授的专访，借此机会再次分享，以飨读者。如果人生可以重来，我还会选择化学，也还会做药物化学家，因为我感觉做药物研发是一种使命，一种责任， 当然也乐在其中。——崔景荣《273亿！医药巨头收购华裔科学家公司，对国内Biotech有何启示？》，2022年6月这则标题新闻在国内医药圈引发关注——医药巨头百时美施贵宝（BMS）宣布并购纳斯达克上市公司Turning Point Therapeutics，并购总额为41亿美元（约合273亿元人民币）。实际上，引起大家关注的并非交易的额度，而是这笔并购案背后在药物研发领域有过突出贡献的华裔女科学家——崔景荣。让我更感意外的是：她和丈夫李一山正在创建第二家生物医药公司。记得有一个有趣的统计数据：如果想联络到一个人，需要的中间环节不会超过六人。我开始梳理可能联络到她的路径，想亲自佐证这个统计数据的合理性，没想到结果异常顺利——尽管她远在地球的另一面，中间联络环节居然没有超过两人。于是，我们开始了微信对话：“宁静您好。我读了您的一些访谈录，我在考虑自己是否适合您的采访。因为我一直在美国学习、工作、创业，没有海归经历，而您的受访者都在国内创业创新，我的经历可能不具有代表性，可能不适合您的访谈。”“景荣老师您好。我确实一直在讲述中国医药领域创新创业者的故事，但看过您的报道新闻后，我想尝试换个角度：在海外的华人科学家何以创新创业成功？背后的原因是否对国内医药同行有所借鉴？中美在医药创新方面还存在差距，您的经历是否可以折射出其中的原因？尽管您没有归国，但您的经历是海外华人科学家的代表，也许您的故事会给更多人带来启发，间接促进中国创新创业生态系统的健康发展——这也是我们做创新者系列访谈录的意义。不知这些能否打消您的顾虑？”“谢谢，如果这样我就比较放心了。”崔景荣：中国科学技术大学应用化学系学士及硕士，美国俄亥俄州立大学有机化学博士，美国加州伯克利大学劳伦斯伯克利国家实验室从事博士后研究。曾在辉瑞(Pfizer)领导肿瘤药物研发长达14年(其中4年在SUGEN)，主导设计研发了肺癌新药克唑替尼（Crizotinib）及劳拉替尼（Lorlatinib），并荣获第38届美国年度国家发明奖，2013及2021美国化学会化学英雄奖，辉瑞2006和2012 全球研发成就奖及辉瑞2011年创新奖；曾参与Sunitinib（Sutent，索坦)的研发，主导c-MET特异性抑制剂PF-04217903的研发设计。2013年创立生物制药公司Turning Point Therapeutics，设计研发了新一代ROS1抑制剂Repotrectinib (TPX-0005)并获得美国FDA三项突破性疗法认定。2021年创立生物制药公司BlossomHill Therapeutics，专注于肿瘤学和自身免疫性疾病领域。▌“没必要把时间和精力消耗在自己不喜欢的事情上"“大概两年前，中国科学技术大学（以下简称科大）请我做一个线上讲座，针对现在从上学到工作普遍存在的焦虑感，我和科大校友交流了一些个人体会。焦虑感实际上对人的影响特别大，非常不健康。其实，不管处在求学的哪个阶段，最重要的是发现自己感兴趣和擅长的领域。因为兴趣和擅长可以让人愉快地投入一件事，压力不是负担反而会成为动力。所以，当发现专业不适合自己的时候，即使读了研究生也可以再改，因为人的一生很长，没必要把时间和精力消耗在自己不喜欢的事情上。我觉得自己很幸运，早在中学时代就发现了自己的兴趣和擅长。”崔景荣的中学时代在陕西师大附中度过。她所在的班级师资力量特别强，尤其是数理化，她上化学课感觉尤为轻松，甚至觉得自己的基因就适合学化学。直到现在，她仍然非常喜欢化学，即使不再需要亲自做实验，也依然经常去实验室看看，“因为兴趣始终在这儿”。崔景荣很感恩在遥远的中学时代就遇到了好老师。老师对学生的影响可能是终生的，传授知识只是表面，能否引发学生的进一步思考、逻辑思维能力的建立对孩子的影响更为深远，在今天的教育环境下，显得尤其珍贵。“不管哪个时代的孩子，中学阶段都非常重要。我知道现在很多中国学生在学奥数，但奥数不是衡量天才的唯一标准。每个人的天分都不一样，适合学有机化学的人反而不适合学数学，比如我虽然数学可以考满分，但我知道自己不是学数学的材料。人的大脑都有一定的倾向性，中学阶段要发现自己擅长的学科，找到自己的兴趣最重要。”1980年，崔景荣在西安参加了高考制度恢复后的第三次高考，进入当时在全国高校中排名第一的中国科技大学应用化学系。那是一个科学至上的年代，科大直属中国科学院，在招生方面有很大吸引力，当时各省高考前几名的学生几乎都报考了科大，崔景荣也成为科大在陕西省招收的5名学生中唯一一个化学专业的学生，并从此伴随她一生。▌“我一直认为在科大受到了世界第一流的大学教育”当时科大学习氛围很浓，学业任务也很重，本科五年时间中有三年学基础，即使在化学系，对数学、物理的学习要求也很高。崔景荣记得那时唯一的课外生活就是在学校里打打球，其余时间都在图书馆、自习室或实验室度过。“我一直认为在科大受到了世界上第一流的大学教育。虽然大学所学知识将来不一定会直接用到，但大学的知识基础和对思维的培养，可以让人在走出校门后能够自学任何东西。教育不能目的性太强，如果只奔着某个职业去，知识面就太窄了。实际工作中往往需要跨学科，那些曾经以为‘无用’的知识就会像泉水一样一点点滋润你。”大学毕业后，崔景荣考取了科大化学系硕士研究生。在科大八年，她有了扎实的高等化学基础和严谨的逻辑思维能力，她渴望能够完成更完整的学业——拿到博士学位，但特殊历史原因造成当时国内的博士教育还不成熟，所以她决定出国读博。1989年，崔景荣远赴美国俄亥俄州立大学攻读有机化学博士。与她同期赴美读博的还有日后成为她的生活伴侣、事业搭档的丈夫李一山。李一山：中国科学技术大学应用化学系学士，美国俄亥俄州立大学分子生物学和生物化学博士，美国加州伯克利大学从事分子生物学博士后研究。曾任Kenson Ventures 副总裁，Epitomics副总裁、执行副总裁。2013年和崔景荣联合创立生物制药公司Turning Point Therapeutics，2021年再次和崔景荣联合创立生物制药公司BlossomHill Therapeutics。▌“我觉得去工业界做研发更适合自己”崔景荣在美国读博士研究生的经历跟别人不太一样。因为她的导师当时已经处于半退休状态，几乎很少出现在实验室，所以整个研究生阶段基本靠她自己完成。“从短期来看我发表的文章不如别人多，但从长远来讲，那是一个非常好的训练，因为导师不能经常指导，我不得不独立思考解决问题。最终我很好地完成了毕业论文，这还是要归功于国内非常扎实的基础教育。”博士毕业后，崔景荣带着不满一个月的女儿搬到了加州，在加州大学伯克利劳伦斯伯克利国家实验室从事博士后研究。那一年，她开始认真思考什么才是适合自己的未来职业选择。“我们上世纪八十年代出国的学生，在国内学的很多是‘哑巴英语’——能读能写，听说就很弱。如果口语不那么地道，在大学里做教授的压力会很大，同时我更喜欢应用研究，所以我觉得去工业界做研发更适合自己。”做博士后研究一年后，崔景荣进入北加州旧金山湾区的一家生物技术公司。在随后的八年时间里，她因为工作变动数次搬家，迁徙于南、北加州之间。1999年，崔景荣和李一山带着两个女儿从南加州圣地亚哥又回到北加州。崔景荣进入生物技术公司SUGEN，李一山则暂停工作进入加州伯克利大学Haas商学院攻读MBA。李一山完成博士后研究之后，进入一家生物技术公司负责产品开发，作为部门主管有机会参与到市场、销售等部门的工作。他发现自己对商务工作更感兴趣，工作两年后便想去商学院读书。崔景荣非常支持他，于是李一山做出全职就读MBA的决定。回忆起那段经历，李一山仍然感动于妻子一个人工作全力支持他在商学院读书的两年时光。MBA毕业后，李一山进入风险投资公司Kenson Ventures LLC任副总裁。这是一家在美国华人圈里最早专注于生物领域的投资公司，是美国著名的华人生物技术企业家Kenneth Fong博士创办的。在和Kenneth Fong一起工作的两年多时间里，李一山受益匪浅，他兼具生物专业和商学院的背景也让他得以快速成长并对公司做出了很大的贡献。▌“每一次创新都是焦虑到极点之后的突破”生物技术公司SUGEN是由基因泰克的早期科学家 Axel Ullrich于1991年创立，二十一世纪初已成为开发蛋白激酶抑制剂的先锋，拥有140个蛋白激酶或磷酸酶的知识产权。SUNGEN研发管线中最著名的项目——抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子药舒尼替尼（Sunitinib），正是2006年由辉瑞推向市场的抗癌药索坦（Sutent）。SUGEN的科研项目之一是以c-MET为靶点开发小分子抗癌药。癌症是人体的某些正常细胞基因突变后脱离了机体的调控无限制繁殖造成的，因突变而过度活跃的受体酪氨酸激酶（RTK）是最常见的一类致癌蛋白，c-MET属于RTK的一种。异常的c-MET信号传导被发现几乎存在于所有实体瘤中，参与或驱动癌变的多个步骤，工业界一直在寻找靶向c-MET的小分子抗癌药。本世纪初，制药公司主要使用两种技术路径研发小分子药。第一种是建立化合物库，通过高通量筛选技术找到能结合靶蛋白的分子，这些化合物来源于自然（植物、真菌等）或化学合成；虽然这一技术能找到结合靶蛋白的化合物，但成药性往往不够理想。第二种是基于靶蛋白结构的药物设计，即根据靶蛋白酶与底物或辅因子（比如激酶与ATP）结合的三维晶体结构来设计小分子；这种设计技术对药物设计师的要求很高，既需要有深厚的化学功底，还需要考虑候选分子的成药性。崔景荣正是一位药物分子设计师。她加入SUGEN的第二年开始接手c-MET项目，主要负责为该项目制定目标和战略，并亲自改造和设计新的分子。她的助手按照她的想法合成出化合物，团队再做各种实验检测化合物的活性。最终新化合物的活性将决定如何继续改造分子，周而复始，直到设计出最理想的化合物分子。“药物研发需要漫长的过程，进步是一点一点发生的。一个好的数据能立刻让我高兴起来，如果数据一直没有突破就要及时停止，去探索新的解决方法，新问题解决了又会觉得非常兴奋。在研发过程中有很多不同的兴奋点，让人几乎停不下来。”崔景荣带领团队用了一年的时间优化出化合物PHA-665752（PHA代表Pharmacia），并在临床前实验中被广泛使用，由此确定了以c-MET为靶点治疗多种癌症的可行性。但PHA-665752成药性很差，其分子量超过了600，而理想的小分子药分子量不应超过500；其次，它的组织渗透力较低，在水中的溶解性很差，在体内很快就被降解代谢。崔景荣的目标就是以PHA-665752为模板继续调整化学结构，找到分子量更小、脂溶性低、成药性强的候选化合物。随着一个个新化合物被设计合成出来又一个个被否定，项目团队陷入了困境，2001年在挫败中结束。“做科研过程中，每一次创新都是在走投无路、让人焦虑到极点之后的突破，因为创新就要打破束缚，新思维的产生又会产生新的问题，周而复始，直到取得成功。药物创新就是连续解决问题的过程，比如刚解决了药物活性问题，药物吸收又成为障碍，吸收问题刚解决，毒性问题又凸显出来，所以我大部分烦恼都跟药物研发有关。回头看这些都是非常有意思的过程，但身在其中时常常感觉非常挫败、煎熬。”▌“我负责的项目就像我的第三个孩子一样难以割舍”2002年春天,崔景荣收到了由Pharmacia意大利团队提供的c-MET的激酶结构域（KD）结合PHA-665752化合物的X射线衍射晶体结构。有了共晶结构数据，优化药物结构的工作就不必再“摸黑”前行，药物设计因此变得更为理性。崔景荣看到的是世界上第一个c-MET激酶与抑制剂结合的三维结构，揭示了c-MET独一无二的非活化构象及PHA-665752化合物与之相结合的重要作用点。她感觉化合物结构相对于功能而言没有取得最佳效率，应该可以通过精简得到更有效的分子。她有了一个新的设计想法，结构完全跳出PHA-665752的框架，可能是药物设计上的一次飞跃。药物分子优化过程中，每一个基团的改变都可能带来变数。2002年5月，按照崔景荣新思路设计的一系列化合物的酶学数据有了结果，其中几个化合物的活性数据让团队看到了希望。在蛋白三维结构的指导下，崔景荣分析了化合物的活性变化趋势，她相信自己的设计方向没有错。随后，她设计了以5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶为骨架的更多化合物并委托CRO去合成，以便能加快速度。2002年7月15日，辉瑞宣布以600亿美元收购Pharmacia，并计划在几个月内完成并购整合。辉瑞当时有几个抗癌药的研究点，因此SUGEN面临被关闭重组的可能。崔景荣团队c-MET抑制剂的研发此时正进入关键时刻。虽然公司里很多人都在观望，等待未来公司的命运，崔景荣带领团队依然专注于c-MET抑制剂的优化研发。年末，终于攻克了困扰已久的细胞活性问题开始了动物实验。三个月后，新的化合物在小鼠实验中显示出良好的抗肿瘤活性，崔景荣团队需要时间继续优化结构以解决与药物动力学相关的问题。就在此时，辉瑞宣布关闭SUGEN，所有项目由辉瑞接手。“当宣布SUGEN被辉瑞并购时，大部分人已经开始找工作了。我的性格特点是只要认准的事绝不会轻易放弃，所以在那种摇摆不定的时期取得突破相当不容易。我从晶体结构出发做设计是一种非常跳跃的思维，没想到刚拿到结果公司就要关门了。这个项目的整个设计是创新的，感觉就像我的第三个孩子一样难以割舍。”崔景荣面临着两难的选择。虽然北加州生物技术公司众多，但辉瑞在北加州却没有工作机会，如果她要继续做c-MET项目，就要向辉瑞在圣地亚哥的分部重新申请工作。而此时崔景荣一家四口已经在北加州安家落户，李一山在投资公司工作很顺心，两个女儿在各自的学校也很开心。如果去圣地亚哥工作，就意味着现有的生活将完全被打破。如果不去辉瑞呢？崔景荣历尽心血的c-MET项目很可能消失在辉瑞数量庞大的在研项目中。2003年夏天，崔景荣决定去辉瑞，李一山最终尊重了她的选择，因为他觉得她的快乐对家庭最重要。他们卖掉了北加州的房子，崔景荣带着两个女儿到圣地亚哥安家，李一山则租了一间公寓，继续留在北加州的投资公司工作。此后，李一山每周都在南北加州之间飞一个来回，直到2013年也回到圣地亚哥。▌“辉瑞十年，我已不再只是一个化学家”进入辉瑞圣地亚哥分部后，崔景荣继续c-MET项目候选化合物的优化。一年后优化工作完成，确定了最终的候选药物分子PF-02341066（PF代表辉瑞），后来被命名为克唑替尼（Crizotinib）。在后续研究中，克唑替尼被发现对激酶有高度的选择性，特异性抑制c-MET、ALK（间变性淋巴瘤激酶）和 ROS1，对其它激酶的细胞抑制活性很低——这预示着克唑替尼的安全性会很好。2006年，克唑替尼进入一期临床试验，随后显示出良好的安全性和耐受性。2007年，日本和中美合作的两个团队分别发现，ALK融合基因 EML4-ALK是4-7%非小细胞肺癌（NSCLC）中的驱动致癌基因。克唑替尼可以抑制EML4-ALK酶，辉瑞因此决定将克唑替尼的治疗转向ALK阳性的肺癌,扩展了正在进行的一期临床试验。在一期临床试验中，克唑替尼在119名融合ALK基因阳性的NSCLC患者中取得了61%的客观缓解率（即61%的患者中肿瘤完全消失或明显萎缩），在二期临床试验中达到50%。凭借这些数据，2011年8月26日，美国FDA批准克唑替尼上市，辉瑞为其命名的商品名为赛可瑞（Xalkori）。赛可瑞是个体化治疗和精准医疗理念在癌症中的成功应用。FDA批准赛可瑞的同时也批准了其伴随诊断方法——由雅培生产的检验ALK断裂的FISH检测试剂盒，赛可瑞成为最早通过肿瘤分子标志物决策、针对癌症患者亚群的治疗方式之一。2011年，崔景荣及克唑替尼化学团队被授予第38届美国国家年度发明家奖。2013年2月，赛可瑞获得中国国家食品药品监督管理局的批准进入中国市场。2017年，赛可瑞全球销售额近6亿美元。克唑替尼研发成功后，崔景荣则继续投入到下一个候选药物分子劳拉替尼（Loratinib）的设计中。作为克唑替尼的替代药，劳拉替尼能穿越血脑屏障，适用于治疗转移到脑中的继发性肿瘤。2015年，劳拉替尼被FDA批准用于治疗二线或三线的ALK阳性NSCLC。像所有大公司一样，辉瑞的部门分工非常细，立项一般由生物背景团队决定，然后抽调各部门不同专业的人组成项目团队，设计、合成一环套一环。崔景荣在辉瑞工作十年后，已不再只是一个化学家，她了解患者的需求，具备独立选题的独到见解和能力，她渴望做自己认为正确的研究方向。事实上，选题能力对她后来创业至关重要，因为一个技术公司的关键就在于确定研发方向。“加入一个生物公司，做什么研究其实个人没有多少选择权。SUGEN是开发蛋白激酶抑制剂的先锋，我进入后就随之开始蛋白激酶的研究。后来SUGEN被辉瑞并购，为了我负责的项目能有结果，我选择留在辉瑞。即使一直留在辉瑞，我也只能主导项目的化学设计，无权决定项目的选择。”大公司的研究优势在于临床阶段，资源、资金、人员配备都非常充足，临床阶段能够快速推进。但崔景荣也深知大公司的弱点——决策慢，对于新项目的决策效率远远低于小规模的生物制药公司。“我这个人比较乐观，觉得自己能活到一百岁，所以50岁就是一个重要节点。50岁之前我感觉一直在学习和吸收，过了50岁就很想做一些不同的事，我就给自己定了一个目标——50岁一定要有一个新的开始。2013年我刚好50岁，离开辉瑞会是一个新的开端，我想去尝试自己最想做也最擅长的事。”崔景荣选择在50岁时离开辉瑞，那一年，她在辉瑞工作了整整十年。这十年间，继续留在北加州工作的李一山也发生了很大变化。他所在的Kenson Ventures领投了生物科技公司Epitomics的第一轮融资，这家初创公司的创始人之一、董事长兼CEO正是后来在医药圈里大名鼎鼎的余国良。Kenson Ventures 总裁Kenneth Fong加入Epitomics董事会，李一山则以董事会观察员的身份参与到Epitomics的管理事务，逐渐与余国良熟识并成为好友。两年后Epitomics发展壮大，董事会决定尝试做试剂领域，余国良邀请李一山加入Epitomics任主管试剂板块的副总裁，负责试剂产品的开发、市场和销售。崔景荣去往圣地亚哥工作后，余国良体恤李一山的不易，同意他每周在公司工作四天、在圣地亚哥家中工作一天。于是李一山每星期四下班飞回圣地亚哥，星期一早晨再飞到北加州，坚持了近十年。在Epitomics工作期间，李一山熟悉了公司的运营，也积累了丰富的人脉资源。2012年Epitomics被并购，李一山感觉自己开创新事业的时机也成熟了。▌“我创业的最终目标是把药物推进到临床治病救人”彼时的美国医药大环境也正发生着变化：药企投入越来越大，被批准的药物很有限，而已经上市的很多药品面临着专利过期，大公司开始不断裁人。辉瑞从2003年并购PHARMACIA开始就一直在合并、裁人的循环中，为了节省开支，研发的很多环节不得不选择CRO服务。每个大药企都有完整的新药研发体系，如果一些部门不能在所有时间满负荷运行，就意味着资源的浪费和效率的降低。CRO的出现从社会层面看是一种趋势，也是一种节约，中国CRO行业在无形中被推动着迅速发展起来。崔景荣对此深有体会。她刚到辉瑞时，为了让CRO业务能力能与辉瑞匹配，辉瑞经常派专家去指导CRO，所以那时起家的CRO起点就很高，药明康德就是其中之一。CRO的发展反过来也促进了医药人才独立创业。一个创新的科研项目，只要能得到资金支持，科学家就可以独立主导项目的研发，通过外包给CRO做合成及检测就可以用最快速度把研发项目推进到临床，科学家创业再也不需要在公司内构建所有需要的新药研发部门。临床试验验证之后，大公司又可以发挥强大的市场推动作用。因此，美国医药产业链发生了巨大改变。崔景荣在不同规模的生物医药公司工作过，深知各自的优劣，CRO行业的成熟也让她感觉到科学家创业是可行的。此时，离开Epitomics回到圣地亚哥的李一山，也不断鼓励她去做新的尝试。“生物科技创业通常有两种人。一种人是管理背景，他们根据行业发展的大方向确定项目方向，然后去找资金，再从上往下构建团队；他们的强项可能不是最开始的药物研发，所以通常会通过项目引进快速进入临床阶段，进而快速商业化。另一种人是像我这样的科学家背景，以创新项目为出发点去找资金支持，然后自下而上构建团队，从科学发现开始一步步推进。这二种模式都是基于创始人自身的特长，没有优劣之分。”2013年10月，崔景荣和李一山联合创立了 Turning Point Therapeutics 生物技术公司（最初名为 TP Therapeutics，后更名为 Turning Point Therapeutics），致力于新一代激酶抑制剂（TKI）的研发。崔景荣在辉瑞的研发业绩加上李一山在投资圈的人脉使得Turning Point顺利完成由Kenson Ventures领投的第一轮350万美元的融资。Turning Point上市前先后完成4轮融资共计1.47亿美元，分别来自Cormorant Asset Management,礼来亚洲、Orbimed、GSK风投部门SR ONE等知名投资机构。崔景荣没有让投资者失望。作为科学创始人，她亲自设计并主导研发了四个新的候选药：治疗ROS1阳性非小细胞肺癌及NTRK阳性实体瘤抑制剂洛普替尼（Repotrectinib，TPX-0005），c-MET抑制剂Elzovantinib(TPX-0022)，RET抑制剂TPX-0046和ALK抑制剂TPX-0131。如今，这些候选药都已进入临床阶段。“同一个实验结果，不同的人看出来的结论是不一样的，你能看出什么名堂来绝对与经验有关。当年我做克唑替尼项目时大概设计了几百个化合物，现在我告诉员工每做一个新的化合物都要知道为什么，能用100个化合物解决的问题绝不做1000个，否则就是浪费。我们筛选化合物可以比一般公司缩短至少50%的时间。”2019年4月，Turning Point Therapeutics 在纳斯达克成功上市。在挂牌交易的第一天，公司股票价格上扬61%，IPO之后甚至一度取得483%的惊人涨幅。2020年6月，崔景荣却选择离开Turning Point。她留下了丰富的产品管线，也为Turning Point留下了无限可能。“我个人的强项是前期立项，当Turning Point在研项目重点转移至临床试验阶段，我和一山就决定从公司退出来。我们决定聘请有临床经验的CEO来继续接棒推进，这样可以把产品在临床阶段做得很好，如果我们继续留在公司，反而会让新任CEO缩手缩脚放不开。我不追求掌控一切，只要能在某一阶段发挥自己最大的作用就好。从公司发展的角度，作为创始人，此时离开也是对公司最好的选择。”实际上，崔景荣创立的产品管线对于Turning Point这样规模的公司已经足够。如果继续开发新项目，推进的速度可能会因资源有限而受影响。从这个角度，如果大公司接手进入临床试验会更有保障，速度也会更快，因为大公司在后期临床开发阶段占有绝对优势。2022年6月，BMS宣布并购Turning Point，并购总额达41亿美元。这一结局，虽然为崔景荣的第一次创业划上了完美的句号，但她真正最期待的是洛普替尼早日获批上市，造福为更多癌症患者。“第一次创业，对我而言是一个学习的过程。我没有想过模式，也没有计划得太远，我创业的最终目的就是把药物推到临床治病救人，临床的最后成功是我内心的唯一目标。至于成功之后这个药在谁的手里都无所谓，只要能治病救人，我的目的就达到了，最后的结果肯定也不会差。”第一次创业成功也让李一山特别感慨。他说非常佩服创业者，因为公司不论大小，只有走过来的人才深知其中的不易。他曾对余国良说：“自从我创业了才真正理解你当年的艰难，因为最后如果天要塌下来，只能由创始人顶着。”▌“我周游世界的计划又要被推迟了”2021年3月初财经新闻报道：一家位于圣地亚哥、专注于肿瘤学和自身免疫性疾病的生物制药公司BlossomHill Therapeutics宣布在A轮融资中筹集到7100万美元，这家小分子药物研发公司由著名的药物设计和开发科学家J.Jean Cui博士和生物产业资深人士Y.Peter Li博士联合创立。报道中的J.Jean Cui正是崔景荣，Y.Peter Li则是李一山。“2020年离开Turning Point后，我本来计划回国跟父母待一段时间就去周游世界。但新冠疫情来了，所有计划都无法实施。尤其在疫情初期，我和大家都一样每天只能待在家里，我就开始专注健康饮食、做运动、读书。那段时间也让我有机会静下心来认真思考以后做什么，慎重考虑后，我决定开始第二次创业。我周游世界的计划又要被推迟了。”有了第一次创业的成功，第二次创业融资容易了很多。崔景荣依然不喜欢谈战略规划，她跟投资人的沟通语言是：我打算做哪个方向、有把握解决哪些问题、从研发推进到临床需要多长时间、大概需要多少资金——这大概也是科学家创业的典型。新公司BlossomHill Therapeutics由Cormorant Asset Management LLC领导A轮融资，并由OrbiMed Advisors和Vivo Capital，Hercules BioVentures Partners LLC联合领投。Cormorant负责人表示：“我们正处于为具有可操作突变的患者提供精准癌症治疗的黄金时代,非常荣幸再次与崔博士合作，以使其独特的药物设计能力为有需要的患者提供强大的创新药物。”“BlossomHill现在有20位研发人员，管理层很简单，大家都在做一线研究，包括我自己。激酶是很成熟的研发领域，我也非常熟悉，但在成熟的基础上做创新更难。我们的出发点依然是临床需求，从这个角度，哪些靶点能够达到目的我们就选择哪个。具体研究领域目前还不便公布，数据将是最好的证明。”对  话宁静：业界有一种说法——国外BIOTECH公司大多会卖给大药企，而国内BIOTECH都想自己做成大药企成为“百年老店”。您创立的第一家公司Turning Point被BMS并购，似乎印证了这种说法。您认同这一观点吗？崔景荣：发展到一定程度后并不是一两个人就能决定公司的未来，尤其上市公司的最终决定权在董事会。Turning Point后来也在招募团队以建立自己的市场和销售渠道，这是公司发展的自然过程。创业时我们无法预料后来会被并购，所以还是以自主推进为目标。当有大公司想要收购时，董事会需要选择一个最优方案。Turning Point被收购是在我离开公司之后，所以我没有参与。作为一个制药人，我喜欢把事情做得简单一点，只要把药做成了，我的目的就达到了。李一山：很少有公司在创办时目标就是被收购，真正能被成功收购的也是少数。创业公司有几条发展路径，上市是其中之一。上市后做得好可以一直自主往前走，比如资金雄厚的Turning Point也可以选择不被收购。生物医药是一个极烧钱的行业，多次融资后创始人很少还能控股，所以最终决定权在董事会。我们从创业那一刻起就瞄准了如何把项目做好、解决目前医疗上解决不了的问题。只要有价值，不管走哪条路都可以立于不败之地，BMS购买Turning Point也证明了这一点。宁静：第一次创业遇到的最大挑战是什么？第二次创业有何不同？李一山：第一次创业最艰难的是首轮融资，基本是信任我们的朋友的天使投资。融资数额仅350万美元，我们非常节省，公司最初的面积仅300平方米，用的都是旧设备。好在研发数据一直比较好，后来融资就容易了。第二次创业时变成了投资人追着我们问是否需要资金支持，从我们决定融资到资金到账7,100万美元仅用了30天。我和景荣都非常感激投资人的信任，也会尽全力不辜负这种信任。第二次创业虽然发展路径更清晰、有成功经验作为后盾，但也不一定会比第一次创业更顺利，因为科学本身充满不确定性，创新就要解决新问题。另外，我们在两次创业中角色定位有所不同。第一次创业时我是CEO（首席执行官），景荣是CSO（首席科学家）；第二次创业景荣是CEO，我是执行董事长。为什么这样设置？因为景荣的能力对我们这个初创科技公司而言无可替代，她在Turning Point的经历证明她完全有能力统领整个公司。作为执行董事长，我可以支持她、做她没有精力去做的事情，比如非研发类的公司事务——财务、人力资源、培训等等。宁静：连续创业对您的最大吸引力是什么？李一山：我们离开Turning Point后原本想去世界各地旅行，但因为疫情被搁浅了。不过说实话，像我们这样的人旅行也只是短时间的，我们还是更习惯于这些年已经形成的工作和生活方式。生物医药产业有特别之处，经验丰富的人非常重要，比如像景荣这种有独特视角和能力的药物设计科学家。我之前在投资公司时每年要看一两百个项目，也见过不少创始人，在药物设计及计划方案上没有遇到超越景荣的。景荣研发的药有两个已经上市，还有一个也会很快上市，如果能再创造出几个药回馈社会，作为一个科学家已经非常了不起。我们熟悉创新药流程，刚好有人愿意投资支持我们，这件事又兼具兴趣和社会责任感，再创业就自然发生了。对我们而言，连续创业就像从一个热爱的工作换到另一个热爱的工作，创业也已经成为生活的一部分。另外，一旦创业就习惯于自己做决定，如果不完全退休，再创业也是必然的选择。宁静：夫妇两人在一起工作发生分歧怎么办？下班回家后是否还会经常谈工作？崔景荣：从第一次创业开始我们就有比较明确的分工，我专注于研发项目，一山负责融资、财务等其它管理事务。当年他完成博士后进入企业就感觉对管理比较感兴趣，后来又去读了MBA，没想到20年后为我们一起创业打下了基础。下班后，我们每天都散步，基本保持一天一万步，但不太聊公司的事情。一山的兴趣非常广，人文地理都知晓。我的关注点非常窄，他经常聊一些新东西扩充我的知识面。我比较喜欢烹饪，但现在要控制饮食就不经常做了。现在最喜欢瑜伽，每天早晨练瑜伽1.5小时才去上班，收获也很大，比如我年轻时从来没做过“一字马”，现在快60岁了反而做到了。只要努力就能看到成果，这是坚持做瑜伽给我最深的体会。李一山：我们开始创办Turning Point时有过一个口头协议，研发项目的部分我可以参与或提出建议，但由景荣做决定，与商业有关的部分则由我来决策。比如关于项目方向，景荣想做耐药性，我从商业角度希望做一些me better药物以降低风险，但景荣说没有意义，是浪费社会资源。我尊重了她的决定，事实上她是对的。任何事情想要做好都必须专注并投入大量时间，不是仅靠聪明就能做好所有的事。景荣做药物设计多年积累了丰富的经验，自然比别人看得更深更远，她又是一个特别努力的人，所以在研发项目方面她绝对是权威。我做商业多年积累的经验和阅历也是别人无法替代的，所以我们各自发挥自己的优势。宁静：您是中美教育的受益者，两种不同的教育方式在工作中有何差异？崔景荣：中国教育有非常值得赞赏的一面，学生基础知识扎实、做事态度很积极、认真，但中国人有时容易把自己禁锢住，本来已经达到很高的水平，却总觉得不如别人，这样容易错失很多机会。美国教育就完全不同，基础不一定很扎实，但强调独立思考和自信心的建立。在管理层，美国人比亚洲人有很大优势，近些年美国公司高层管理层中印度人比中国人多也与自信有关。在一个团队中，把自己放到什么位置往往取决于自信心。另外，团队合作在工作中的影响也很大。美国人非常强调团队合作，而中国人虽然在个人努力方面很强，但有意识地主动参与、引导团队合作相对比较弱，这可能也是中国人很少出现在团队领导位置上的重要原因之一。宁静：中国基础教育很强，中国学生在各类竞赛中也常有出色表现，但最终做出成绩的概率却不如美国，您对此有何看法？崔景荣：任何成绩都需要积累，比如诺贝尔奖就是长期努力的结果。中国改革开放才三四十年，还没有达到真正的突破阶段，并不能因此说我们中国人做的不够好。我觉得大家有时候过于急躁，中国从很落后的状态一直在追赶，即使在重复别人，当无限接近时才有可能去超越。到那时，中国人获得诺奖就是顺其自然的事。任何科学研究都不是为了获得某种奖项而生，作为一种新的科学突破，只有被后人意识到对全人类有贡献才可能获奖。如果评价机制把科研人员逼得太苦，研究质量就会受影响，所以应该回到一种自然的状态。另一方面，虽然目前国内对论文的追求存在弊端，但也有一定的成果，我们查文献时尤其在顶级科学杂志上，中国人的论文非常多，我相信积累到一定程度时肯定会有人获得诺奖，这是从量变到质变的过程。宁静：这么多年在美国工作学习，是否考虑过回国？崔景荣：我只是一个普普通通的科研工作者，不太喜欢社交。很多人说到美国就像到了乡下，我倒觉得干扰比较少，可以静下来踏踏实实做事。如果能一心一意专注于一件事，人也会比较放松。创业前，我曾应邀回国几次做报告，跟国内临床医生沟通得比较多。创业后节奏非常快，比如第一次创业从建立公司到项目申请临床试验只用了两年时间，很少有时间和精力再考虑公司之外的机会和活动。另外，尽管医学在飞速进步，我们仍然会看到生命在疾病面前的无助甚至束手无策，这时责任感会超过一切。当我发现有一个可能的解决方案，就希望以最快速度去付诸实践，希望用最小代价、最短时间达成预定目标，因此我更喜欢在熟悉的环境里做事，毕竟轻车熟路，所以一直没有时机考虑回国。李一山：创办第一家公司时我曾经回国考查过，当时去了杭州和天津。美国的融资一到位就有了压力，速度不得不提起来，也就没有精力再考虑其他事，所以始终没有迈出回国这一步。人要找到适合自己的环境和方式，我有很多朋友在国内发展得很好，我也为他们感到高兴。宁静：是否有特别遗憾的事？如果有机会重新选择，您会做出什么改变？崔景荣：在事业方面，我这一辈子还是非常幸运的。即使有机会重来，我也还会选择化学，还会做一名药物化学家，因为我感觉做药物研发是一种使命，一种责任， 当然也乐在其中。但还是有一些遗憾，比如年轻时总是对一些事过度紧张。如果能重新来过，我希望花更多时间陪伴孩子，我的两个女儿基本是放养式教育，她们小时候我没有太多时间去关注，即使我在孩子身边也经常人在心不在。我也曾经因为要接送孩子上下学在公司只能工作8-9个小时，等孩子们吃完晚饭后再工作到午夜，所以很多药物设计工作都是在家完成的，劳拉替尼的原始设计灵感就来源于我开车上班路上对前一天晚上问题的突发奇想。所以，兼顾家庭对每一个职业女性都是很大的挑战，如何平衡工作与家庭尤为重要。李一山：有些事因为有了更多经历看法会有所不同，也不能算遗憾。比如我们都是学科学的背景、熟悉相关行业，所以希望孩子也像我们一样。当年她们有不同的兴趣，我就先试着说服她们。如果现在遇到同样的问题，我会选择积极支持孩子的兴趣，但当时就是受到视野的局限。宁静：对于正在求学或初入职场的年轻人，您想说些什么？李一山：我在做博士后时发现自己对科研的兴趣不充分，后来决定遵从内心去商学院读书，之后做生物医药商务管理工作至今，我觉得是很正确的决定。所以，一个人的职业发展不要过早固化，应该从真实兴趣出发并考虑自身的能力才能获得真正的满足感。崔景荣：我们这一代人其实很幸福，小时候自由玩耍不用考试，初中才开始正规学习，在自然的状态中长大，后来又有机会接受一流的大学教育。如今四十多年过去了，中外教育水平的差距越来越小。尤其现在网络如此发达，如果只从知识的角度，在家也能学习大学知识。但是一个人开阔的眼界对人生有着重要影响，有机会与世界上不同民族的人接触其实是拓宽视野的过程。所以，在哪里上大学并不重要，重要的是开阔眼界、培养国际视野，这对人生意义深远。我工作初期变动比较多，每个公司都有不同的研究方法，经过不同的学习过程，知识水平和能力都会在无形中提高。时间是不可逆的， 我希望在时间的长河中留下痕迹，少有遗憾，每一件事都尽量做到自己能做的最好，多年积累后就会发现一个不一样的自己。我的背景是化学，进入生物医药行业就意味着所有与药物有关的知识都要从头学起，如晶体结构、计算化学、蛋白、药物动力学、毒理等等。在美国工业界，药物化学家95%以上来自有机化学专业，之后就边干边学。如果只满足于做化学，那就只能一直待在实验室做合成。如果想成为一个真正的药物化学家，就需要花额外时间去钻研，多年后才能有机会站在更高的角度看问题、解决问题。这时候，在大学积累的学习方法、习惯、甚至哲学思维都会有帮助。最后，不论做任何工作，别忘了快乐最重要。参考资料：《校友访谈：肺癌新药发明者崔景荣》，中科大校友基金会，2012-02《华裔女科学家崔景荣：寻找创新抗癌药》，知识分子， 2020-11-09 （原文作者金淘沙拣）《273亿！医药巨头收购华裔科学家公司，对国内Biotech有何启示？》，晨哨网，2022-06-07第二季遇见创新者已于2023年9月1日正式出版。京东、当当、微店 在售中