HBM-7008

2024年对医药行业的很多人来讲，都是特别的一年。 我们经常听到企业家说，要有穿越周期的决心。这句话的暗示着，无论是资本寒冬、同质化竞争抑或其他方面，COVID-19时代遗留下来的大哉问——活下去——仍然构成对每个行业参与者的严峻挑战。 实际上，医药产业的朝阳无疑将继续普照，毕竟人类对生命健康有着无限需求，美国的重磅炸弹模式依然延续，生物科技则给予创新药无限的想象空间。 某种程度看，促使医药产业的价值投资，与实现技术的价值创造，成为当下一体两面的重要问题。这种双向奔赴，将成就一轮新的变革浪潮。只有把握潮流走向，企业才能走出困局。 11月底，同写意策划执行的第十五届中国（泰州）国际医药博览会，就尝试把此类时代关切具像化。期间，各个领域的专家学者，分享了他们关于创新药和消费医疗领域的洞察。而通过与他们的进一步交流采访，我们希望更加接近问题的答案。 也就是说，本文不仅是刚结束的医博会的关键词总结，更意在捕捉生物技术应用于创新药和消费医疗的未来格局变迁。具体在此，本文视角会先聚焦到创新药。 业界对本土创新药的共识，可以追溯到2015年。彼时，药审改革从混乱环境中出现，不仅解决了困扰行业多年的药品审批存量冗余，也大大促进中国的药品研发从仿制药开始全面转向创新药械。 经历近10年的沉淀与爆发之后，现下，中国新药研发活跃度位居国际一线。但众多Biotech的艰难处境，昭示着背后亟待新的升级与跃迁。 1 激荡十年 多位专家向同写意强调，创新药的发展离不开制度支持。 过去十年里，两次最为重大的制度性支撑，巧合般地分别发生在过去近10年的首尾。 2015年，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》的发布被视为中国创新药的启程点；2024年，创新药首次作为积极培育的新兴产业被写入《政府工作报告》，多地政府出台针对创新药的“全链条支持”。 这期间，中国制药业经历了从仿制药到me-too式创新、first-in-class和best-in-class的跨越式发展。创新力已有了肉眼可见的增长。 据清华大学梁万年、李冠乔等学者对中国创新药研发趋势的统计分析，截至2024年1月，中国公司药物研发管线的数量（4391）相较于2021年7月（2251）几乎翻了一倍，且first-in-class产品和fast-follow产品的增长率均高于me-too产品——三者的增长率分别为100%、123%、95%。 近几年频出的MNC收购、重磅BD，也验证着中国创新药的实力。 一方面，亘喜生物、信瑞诺医药、葆元医药、普方生物等Biotech，被包括诺华、阿斯利康等在内的大型药企收购；另一方面，在一些BD交易中，中国药企也拿下了“堪比IPO的巨额首付款”：百利天恒（首付款8亿美元）、同润生物（首付款7亿美元）、锐格医药（首付款8.5亿美元），都莫不如此。 同写意新药英才俱乐部理事长在同写意举办的多次活动中指出，这一波成果的生长，得益于海外人才的回归、资本退出路径的通畅、区域政策的扶持，以及加入世贸组织后10余年的资本积累。 其他业内人士，则为我们提供了理解当下的技术视角。简言之，这与本土公司的“工程化创新能力”渐次成熟所带来的红利相关——中国科学家和技术专家在分子优化、工程创新等方面积攒下来的优势，很大程度上促进了fast-follow药物的发展，帮助行业采摘“低垂果实”。 然而，也有人担心“低垂的果实已悉数被摘尽”的问题。 朱迅表示：“这一波生物医药领域的红利已经接近尾声，这不仅是在中国，也是全球范围的一种广泛现象。全球生物医药行业巨头同样也面临着巨大的压力。” 如此局面与“反摩尔定律”——投入10亿美元上市新药的数目每9年向下翻一番——相关。同写意美国医药特约评论员孟八一说，1970年至今，尽管生物制药的学科研究和技术已发生翻天覆地的变化，“反摩尔定律”也仍然存在。 无论是美国市场还是FDA审查员，都对新药有更高期待，如果后来的药物不能在安全性、有效性两方面同时超越前面的药物，就很难获批。 而在中国创新药市场，资本的踌躇加剧了前述压力——退出路径收紧、一级市场萎缩、美元基金缺位等多方因素都使投资人更为谨慎。 投资遇冷，熙攘的市场重新归于冷清。牌桌上的所有人都重归于冷静，开始认真思考创新药的逻辑、风口，以及未来。 2 创新药逻辑 01 资本驱动 在本次医博会上，孟八一再次将创新药的开发归纳为“资本驱动的科技赌博”。 一面，是“二十亿美元、十年时间”尚不足以形容研发耗资之巨的高昂投入；另一面，则是极高的风险，具体表现为10%的成药概率和20%的新药研发成本回笼概率。也就是说，“只有2%的药物可以同时在科学层面和商业化层面取得成功”。 这是对新药上市提供的另一种注脚。虽然临床数据很重要，但照孟八一的说法，现实中真正驱动药物创新的实际上是资本。 道理很简单：科学主张冒险，而资本遵循避险的逻辑，当二者在市场中彼此遭遇，自然是在靶点发现、临床推进等关键环节提供支持的“资本”占据主导地位。 孟八一认为，优秀的资本能够帮助药物研发实现“避险”，这是美国创新药市场领先于全球其他地区的其中一个原因。美国VC进入生物制药领域是在上世纪70年代，以基因泰克的成立为起点。历经50年发展，现如今，美国的创新药市场上，VC、PE都已经具有相当成熟度。 “在美国创新药领域，对赌是很少发生的。”孟八一补充说。资本的错配——短期投资涌向创新药，才是导致周期性资本寒冬的关键。 02 专利与支付 既然是资本驱动，那么下一个问题是，钱从何处来？ 多位与会专家指出，这来自专利制度和支付体系的建设，以及药企的卖药能力。其中，前两者又起着决定性的作用——论述美国创新药发展时，孟八一直言：“国民医疗体系付得起，才能谈药物创新。” 美国的支付能力在全球几乎无人能出其右。中银证券研报显示，美国人均医疗支出远高于其他发达国家，是OECD国家平均值的两倍以上。其在药品方面的人均支出亦高于其他OECD国家，2021年该数字为1448美元，比排名第二的德国高出300多美元。 这背后是相当成熟的多层次支付体系支撑。孟八一介绍道：“创新药不该走国家限价的方式，否则很可能变成高投入、高风险、低回报的模式，自然会抑制创新药行业的发展。” 反观中国市场，创新药的最大支付方是国家医保。朱迅就此指出：“创新药不该走国家限价的方式，否则很可能变成高投入、高风险、低回报的模式，自然会抑制创新药行业的发展。” 然而，照搬美国显然并不现实——在“生物医药创新与出海”专场，国家医保局基金监管司原副司长段政明指出，中国的人均GDP是1.2万美元，美国是8.6万美元。如果将中国的药价跟美国的药价抬高到同一水平，其结果是老百姓无法负担的。 与会专家介绍，仅仅依靠基本医保并不足够。目前，政府已出台多种文件/规定鼓励商业保险发展，但“其发展比之产业需要、人民需要还有很大差距，例如，去年商业保险公司收入了9000亿，支出了3600亿，但其中对新药的支出只有74亿，仅占其整个收入的0.8%”。 基于此，未来应当开辟多元支付，以补充保险、大病保险、商业保险、慈善捐助等多种途径扩充医疗保障体系。在商业健康保险公司和基本医保的结合方面，可以从三个方面发力：基本医保保障范围的扩大、基本医保和商业保险结合管理服务的延伸，以及双方保险风险控制的加强。 此外，在支付方式上也仍有可能拓新。例如，在创新药支付方面，“能不能探索量价挂钩、能不能探索支付封顶”，成为行业的一大心声。 支付保障之外，专利的重要性也不言而喻。“做药就是做专利”已成为一项共识，而“专利悬崖”也成为制药行业独有的特点：理论上，在药物专利保护期内，企业能够基于独占权而攫取丰厚利润，但在保护期之后，利润会随大量出现的仿制药而一落千丈。 专利的价值能得到多大程度的发挥，取决于专利保护的程度。失去专利保护的药企，根本无法支撑创新药研发所耗费的成本。 多位与会业内人士表示，就目前而言，中国对于创新药的保护并不充分、严格，这是原研药身陷价格内卷的重要原因。有关于此的制度设计和理念渗透，都亟需“加速”。 3 出海浪潮 01 License-out 医博会现场，有创新药企创始人手握管线却无资金推进，直言希望手中有钱的药企能够“快点出手”，语气中不乏焦急和无奈。 这绝不是孤例。有投资人分享，2021年是医疗健康一级市场的“顶峰”，共完成2739笔融资交易，总金额突破2340亿元；到2023年，仅发生1515笔融资交易，融资总额锐减至811亿元。 资本市场遇冷，“有管线，没有钱”成为许多创新药企面临的窘境。 如何解困？创新药企们将目光投向以海外，是以近两年间BD交易迭起。据华夏时报报道，2023年中国创新药license-out数量为58次，首次反超license-in数量（45次）。另据弗若斯特沙利文不完全统计，2024年上半年发生34起license-out事件，交易总金额规模达到前两年的全年水平。 一部分人士指出，这主要是因为中国创新药企的部分产品已经达到国际领先水平。但这只是其中一个促成因素。交易达成的原因，还在于这一阶段买卖双方需求的契合。 自卖方看，没有创新药企不愿意去争取美国这个全球规模最大、成熟度最高、药物定价水平最高的市场——尤其是定价，据中银证券，2022年美国的整体药品价格是其他国家的2.78倍，主要原因是品牌原研药的价格远高于其他国家。 从买方来说，MNC大多面临专利即将过期的境况，亟需填补新的管线以保证其估值、引入投资，《通胀降低法案》（IRA）的颁布更加剧了这一点。而恰在此时，得益于过去10年的种种积累，中国创新药企发展出了一批颇具竞争力的管线。 当然，这也离不开创新药企观念的转变。 会上多位专家谈到，能够从Biotech成长为Big Phama的案例只是极少数。上海医药前执行董事、总裁左敏更是直言，希望创新药企“不要什么都想做，更不要指望能够都做出所谓的‘巨弹药物’。” 02 NewCo 可以说，近两年BD交易的涌现是买卖双方的“相互成全”。 出海之风难以逆转，如何出海才能收获最大化利益，便成为重中之重。对此的回答没有定式，但可以看到的是，越来越多的尝试正在发生。例如，今年下半年热度骤起的NewCo——岸迈生物、嘉和生物、维立志博、康方生物等创新药企都先后借此出海。 本次医博会的直播中，NewCo专场仅同写意视频号就有上万人次的观看，现场亦座无虚席。NewCo成了创新药领域最热的关键词。 本质上，NewCo仍是一种对外授权。但与此前常规的BD授权不同，它融合了股权投资和许可交易——除了获得首付款、未来可能的里程碑付款外，药企还能借此获得新公司的股权、分享NewCo未来在资本市场上可能的增值。 一位与会业内人士形容，传统的BD授权适用于减少风险、快速进入市场并获得资金，但可能失去控制权且缺少退出优势；而NewCo则有助于集中资源、吸引资本并隔离风险。 NewCo也不是没有挑战，这种策略可能会导致股权并表、复杂监管核查和其他局限性，例如“许可方和投资者潜在的利益冲突导致商业化或退出战略无法达成一致”。此外，NewCo的交易条款、法律文件、税务处理等都更为复杂，对团队的能力要求也更高。 至于“BD还是NewCo”，这并非一个选择题。 纽扣资本合伙人朱杰伦认为，二者虽有不同但并不互斥，一家创新药企完全可以同时进行：“两个交易都是不一样的，一个是MNC，一个是美元基金，对不对?为什么要做选择呢?两个事情都可以搞，而且可以同时搞。” 创新药企似乎的确也在选择“两条腿走路”。前述与会业内人士分享，很多创新药企在做项目时，都会请律师起草两版TS，一版面向药企，一版面向基金，以寻求多种推进可能。 但与此同时，他也提醒，NewCo并非“万能钥匙”。例如，管线较为单一的公司若将核心管线出手，原本公司的估值便难以维系；而考虑到成本相关问题，过于早期的一些管线也并不适合走NewCo路线。 决胜关键仍然在于管线是否符合美元基金和MNC的口味。“埋伏好、等风来，就是做newco最本质的逻辑，但是要把握好是非常难的。问题就在于，你不知道风什么时候会来、究竟会不会来。”朱杰伦总结道。 这或许需要在更精细的赛道耕作的同时，也对市场有更为前瞻的洞察。 4 站在风口 01 ADC 人人都爱ADC——这一度成为这两年创新药赛道的写照。据弗若斯特沙利文，就中国licence-out交易来讲，2022年、2023年、2024年上半年行业的TOP10交易事件中，涉及ADC药物的案例分别为5起、7起、2起。 综观2024上半年24起ADC交易案，中国Biotech约占近一半。哪怕是到下半年，这个趋势仍在继续。12月4日，映恩生物就跟GSK达成合作，授予后者一款ADC药物（DB-1324）独家权益。一个临床前项目，交易额达到了10亿美元。 可以说，中国已成为了全球ADC对外交易最活跃的市场。 左敏的观点是，ADC是非常有前景的技术平台。因兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，ADC药物安全性更加可控，备受MCN青睐，成为目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。 而具体到靶点趋势，热门靶点HER2、TROP2、CLDN18.2等在2023年占据主流，但也出现了一些拥有差异化靶点的ADC药物成功走向海外。例如，豪森制药旗下靶向B7-H4的HS-20089、和铂医药旗下靶向4-1BB/B7-H4的HBM7008、礼新医药靶向GPRC5D的LM-305以及百利天恒的HER3/EGFR双靶点ADC等。 热点当前，赛道渐渐拥挤。如何打出差异化、构筑核心竞争力，仍是无可回避的必答题。 业内人士介绍，ADC的开发中，靶点的选择直接影响药物的靶向性和治疗效果，平台技术则为其开发提供了更多可能，新的有效载荷、连接子和偶联技术等都能够显著提升ADC性能。 身在ADC这个技术差异很大的领域，适应症的选取、临床的设计、项目的规划等都至关重要。荃信生物创新药中心负责人陈涛表示：“海外公司提高研发成功概率，最快的方式就是尽早‘杀死’那些不快的项目，它们不仅没有成药性，也可能没有商业价值。对中国很多Biotech，后一点问题尤为明显。” 乐普生物副总裁方磊则针对差异化研发告诉同写意：“最好是做first-in-class的药物，在靶点、linker和payload上，从源头创新，并与适应症有机结合去设计更有效、更有潜力的ADC药物。对于已经进入临床的非FIC药物，优化药物使其成为Best-in-class的药物，或者选择合适的联合用药方案及适应症，拓宽其应用范围，使其脱颖而出。” 02 核药 与ADC相比，核药，或者说RDC的“红”似乎是突然发生的——尽管发展历程已逾百年，但MNC的密集出手大多集中在近几年，BMS、礼来、诺华、阿斯利康等大型药企，都先后在这一领域开展并购。 例如，今年上半年，阿斯利康不惜为下一代放射性药物公司Fusion Pharmaceuticals的收购耗资24亿美元。 据Precedence Research预测，2023年全球核医学市场规模为106.5亿美元，预计到2033年将超过314.4亿美元。 赛道的炙手可热有其原因：与其他小分子靶向药物或ADC药物相比，核药的放射性核素不需要与细胞直接接触即可发挥作用，这是因为RDC利用放射性核素衰变时产生的射线杀死目标细胞；Linker在起效过程中不需要断裂，提高了RDC在体内的稳定性和安全性。 同时，由于核素通过辐射方式杀伤癌细胞，在辐射半径内，肿瘤细胞即使没有相应抗原，也能通过交叉火力效应杀伤更多肿瘤细胞，从而具有更好的抗耐药性。 基于此，理论上，核药很有可能成为肿瘤治疗领域的“新星”。中美核医学与分子影像学会荣誉主席，同写意核药首席顾问，也是医博会核药专场的总策划张裕民向同写意表示，现阶段核药的问题也非常明显：在研药物中，诊断性药物居多，治疗性药物很少；另外，一些包括核素标记、核素匹配度等在内的关键技术尚未得到突破，间接造成行业在为数不多的几个靶点上“内卷”。 例如，核素匹配度不够可能影响药物的体内稳定性，导致核素泄露，这可能会在其他器官造成毒副作用；而核素药物的PK/PD特性一旦确定，很难调节。这意味着药物的分布、代谢和排泄路径是固定的，亦可能引起特定的毒性反应。 此外，较高的技术壁垒、放射性同位素尚未形成大规模的产能、有待进一步明晰的监管政策，也对核药产业链的打通提出了挑战。整体而言，核药是富矿，但怎么挖，还有待进一步探索、发现。 不过，一些良性的信号正在徐徐释放，助力中国核药迈向下一个阶段—— 政策与监管层面，2021年，国家原子能机构联合八部委发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，系中国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件；2023年，国家药审中心发布的《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》，则为RDC的临床研究提供了明确技术指导。 资本层面，弗若斯特沙利文《中国放射性药物产业现状与未来发展蓝皮书》指出，尽管创新药领域近年来融资金额有所下降，但是放射性药物产业领域却逆势前行，2022年到2023年，放射性药物领域融资轮次和金额相对而言都处于行业前列。其中，2022年中国放射性药物融资金额接近9亿元；2023年则诞生了一笔高达11亿元的融资（先通医药E轮融资）。  此外，今年1月，辐联科技亦宣布完成6330万美元融资，其中包括4730万美元的B轮股权融资和1600万美元的授信额度。 7月，中国核药领域巨头之一东诚药业也传出利好：其下属公司蓝纳成收到FDA核准签发的关于177Lu-LNC1011注射液的药品临床试验批准通知书。据悉，该款药物系放射性体内治疗药物，拟用于治疗PSMA阳性表达的晚期前列腺癌患者。 03 TCE 另一热门药物类型，是TCE。 今年8月以来，嘉和生物、同润生物、岸迈生物、恩沐生物、维立志博、康诺亚等Biotech相继以NewCo、BD等形式实现出海，交易标的绝大部分均为TCE，引发了一波关于“TCE能否接棒ADC”的热论。 普遍认为，TCE的这一把火来源于其在自免领域的潜能被发掘——4月，Nature Medicine发表的一篇论文显示，安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab在6名难治性类风湿关节炎患者的初步数据中，显示出积极疗效；9月初，NEJM发表两项研究结果：多名难治性自免患者接受强生CD3/BCMA双抗Teclistamab治疗后病情显著缓解。 乐普生物副总裁方磊向同写意表示，理论上TCE在自免的应用完全行得通，而且由于自免疾病中B细胞的抗原负荷相对较低，病人面临的CRS风险也会更可控。可以说，TCE在自免中会有一个持续的新发展、新机遇、新大陆。或者，用方磊的话形容，“TCE奇点已来”。 该论点的依据，在于成功TCE范式的涌现、抗体工程技术的成熟、临床管理体系的完备，以及新一代TCE设计方向的露出。 他表示，按照T细胞活化的“第一性原理”，下一代TCE开发的方向之一，将是T细胞在engage层面的迭代，主要体现为T细胞在信号维度的升级，也即“引入共刺激信号”。就效果而言，这能够带来疗效和适应症的双重“升级”。 已有药企嗅到先机、闻风而动。例如，10月31日，艾伯维与EvolveImmune Therapeutics达成合作，针对多个靶点开发用于癌症的新型多特异性治疗性抗体。据悉，EvolveImmune的EVOLVE平台聚焦于实现强效、选择性、集成的T细胞共刺激，进而增强及维持T细胞的肿瘤杀伤能力。 罗氏、再生元等制药公司也有所动作。例如，罗氏目前正在开展一项I期临床试验，将RG6076与glofitamab联用，用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者。RG6076正是由靶向CD19的蛋白域和靶向T细胞共刺激受体的4-1BB配体融合形成的双抗，通过与CD20/CD3双抗联用，能进一步增强T细胞功能。 04 CGT 尽管现阶段有声量被盖过的势头，CGT领域也孕育着相当潜力。 今年11月，Autolus Therapeutics研发的Aucatzyl成为在FDA批准的第七款CAR-T疗法。值得注意的是，在中国市场的CAR-T疗法也多达6款。 据弗若斯特沙利文，在CAR-T疗法方面，国内创新药企的研发进度处于领先地位，且靶点覆盖范围广泛。传奇生物与强生的成功合作，为国内CAR-T领域的对外授权树立了典范。 资本寒冬并没有彻底削弱CGT市场的生命力。例如，6月，莱芒生物就完成了5000万元的新增融资，用于推进代谢增强型CAR-T药物的临床研究。不过，我们也需要看到切实的商业化挑战。 11月底，2024年国家医保药品目录调整现场谈判竞价落下帷幕。根据公开资料，国内的4款CAR-T产品全部止步于形式审查，没有通过专家评审，没有进入国谈的现场谈判环节。业内普遍认为，制约CAR-T药物进入医保的最大问题，是高达百万的年治疗费用，这已经超出了医保“保基本”的范围。 孟八一认为，眼下CGT的创新就在于支付手段的创新，构建多层次的支付方式，显得尤为必要和急迫。 与传统药物相比，CGT疗法的一个特点是，患者只需要接受一次性或有限次数的给药，就能实现永久性的治疗效果，因此，CGT的前期支付成本巨大。 清华大学医院管理研究院教授兼研究员陈怡，介绍了以欧美国家在这方面实践。 目前，欧美针对CGT疗法价值评价，定价和纳入报销有四个方法。第一，采取直接降价或拒绝医保报销做法。第二，从患者长期获益视角重新设计卫生技术评价模型；第三，采取按疗效支付模式来降低CGT技术固有存在临床疗效不确定性问题。第四，通过引入额外价值指标，如疾病负担，公平性，和疾病严重程度，科学溢出等社会价值指标，来提高CGT疗法的阈值和医保支付意愿。 值得注意，国家医保局已经提出探索多层次支付体系，即“1+3+N”，而商业健康保险是“1+3+N”多层次医疗保障体系的重要组成部分。 市场普遍认为，推动商业健康保险与基本医保的有效衔接，有望给予包括CGT在内的创新药更广阔的市场空间。 回到创新端，下一步，CAR-T适应症向实体瘤、自身免疫疾病的扩大趋势，也随着当前的实践进展而越加明晰。 5 仍待后续 21世纪是生物学的世纪。而生物技术实现价值创造的空间，显然不只是在创新药方面。 如前所述，医药健康产业亟需通过技术创新扭转颓势，Biotech则必须通过各种方式“造血”形成良性循环。这已经成为同一个时代命题。 破局之道或许在于：生物技术的价值创造与医健产业的投资价值的双向奔赴；创新药技术向消费医疗的外溢；医保市场与消费市场的共赢；国内市场向海外市场的转变；人用药智慧和分子向宠物药市场的转化；技术市场与资本市场的拥抱；红海市场向蓝海市场的拓展..... 围绕医药健康产业的价值投资和生物技术的价值创造进行赋能，是同写意一以贯之的立足点。医博会上，同写意还聚焦消费医疗这一主题，策划了诸多专场活动。 下一篇文章，就将沿着生物技术对消费医疗的迭代升级，串联起产业的价值投资未来。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓