DB02

编者按：在HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+ mBC）、HER2低表达（HER2-low）及HER2超低表达（HER2-ultralow）mBC中，T-DXd均取得了一系列的突破性研究进展，并改变了国内外的临床实践。随着T-DXd的临床应用越来越广泛且线序提前，有关T-DXd进展后的后续治疗策略将成为临床关注的焦点问题。在近日举行的2025年ESMO BC大会上，报道了多项探索性分析和真实世界研究，可为此问题提供一定的参考答案。《肿瘤瞭望》特邀浙江省肿瘤医院曹文明教授介绍如下。HER2+ mBC后续治疗持续抗HER2靶向治疗仍有获益DESTINY-Breast03研究中，T-DXd相较于T-DM1在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等方面均有显著改善。基于此，T-DXd已经成为国内外指南推荐的HER2阳性（IHC 3+或2+/ISH+）晚期乳腺癌二线治疗新标准。T-DXd在HER2+乳腺癌治疗领域继续高歌猛进，近期已宣布晚期一线治疗的DB-09研究和早期新辅助治疗的DB-11研究均已取得阳性结果[1-2]。随着T-DXd治疗线序的不断前移，T-DXd后续治疗策略也将成为临床探讨的焦点问题。2025年ESMO BC大会报道了一项DB-02和DB-03研究的探索性分析[3]，总结了停用T-DXd后不同方案的持续治疗时间（DoT）。在DB-02研究中，后续治疗包括HER2 TKI联合治疗（n=96）、曲妥珠单抗联合治疗（n=84）、曲妥珠单抗单药治疗（n=18）、帕妥珠单抗联合治疗（n=10）、T-DM1单药治疗（n=3）、HER2 TKI单药治疗（n=2）其中位DoT分别为4.8、5.7、5.2、7.0、4.9个月、1.4个月；在DB-03研究中，后续治疗包括T-DM1（n=61）、曲妥珠单抗联合治疗（n=20）、HER2 TKI联合治疗（n=20）、帕妥珠单抗联合治疗（n=9）、曲妥珠单抗单药治疗（n=8），其中位DoT分别为7.6、5.1、9.0、4.5、18.6个月。图1. DB-02/03探索性分析的后续治疗DoT另一项来自法国的真实世界研究[4]，回顾性分析了7个法国癌症中心的145例患者，T-DXd治疗前的中位治疗线数为2，且有47.5%的患者存在脑转移（其中36%为软脑膜转移），T-DXd治疗后最常见的进展部位仍为脑部，但患者比例为30%。作者进一步分析了T-DXd进展后的一线治疗方案：有122例（84%）患者继续使用抗HER2治疗药物，总体的最佳治疗反应为：CR 4例（3%）、PR 27例（19%）、SD 30例（21%）；最常使用的一线治疗方案是曲妥珠单抗+图卡替尼+卡培他滨（58%）和曲妥珠单抗联合化疗（15.8%），中位至治疗失败时间（TTF）分别为3.7个月和2.8个月；在T-DXd前接受过0-1线、2线、3+线治疗的亚组患者中，中位TTF分别为3.6、3.7、3.0个月。表1. 法国真实世界研究HER2+ mBC患者T-DXd后一线治疗的TTF_N =145 (%)mRW-TTF (mo)95% CI曲妥珠单抗+图卡替尼+卡培他滨84 (58)3.73.3 - 5.6曲妥珠单抗+化疗23 (15.8)2.81.6 - 5化疗14 (9.6)1.30.7 - 3内分泌治疗8 (10.4)8.20.3 - NAT-DM15 (3)1.81.6 - NA拉帕替尼+化疗4 (3)1.20.5 - NA拉帕替尼+曲妥珠单抗3 (2)2.71.4 - NA拉帕替尼+内分泌治疗3 (3.9)NR3.3 - NA临床试验1 (0.6)1.4NA - NANR=未达到；NA=不可评估图2. 不同既往治疗线数患者的TTF从DB-02和DB-03的探索性分析来看，经过T-DXd治疗的患者接受各类以抗HER2靶向治疗为基础的后续治疗仍有临床获益，T-DXd后的持续治疗时间并未受到不利影响；而法国的真实世界研究中，纳入分析的患者相对更加靠后线，T-DXd进展后的治疗策略也以各类抗HER2靶向治疗为主，且大小分子单抗联合的疗效相对于单靶治疗的疗效可能更好。HER2-low mBC后续治疗不同机制ADC或化疗的交叉应用除了HER2+ mBC以外，T-DXd的治疗获益人群已经拓展至HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH -）和超低表达（存在膜染色的IHC 0）的晚期乳腺癌患者，这主要得益于DB-04、DB-06研究所取得的突破性进展。尤其DB-06研究已经将T-DXd提前至内分泌治疗失败但未接受过化疗的HER2低表达或超低表达mBC患者，在ITT（13.2 vs 8.1个月；HR 0.63；P＜0.001）、HER2低表达（13.2 vs 8.1个月；HR 0.62；P＜0.001）、HER2超低表达（13.2 vs 8.3个月；HR 0.78）患者中，均显示T-DXd相较于化疗的PFS改善[5]。本次ESMO BC大会进一步报道了一项DB-06研究的事后分析[6]，对比了T-DXd与对照组不同化疗方案的疗效和安全性差异，结果显示相较于卡培他滨、紫杉类，T-DXd均展现出不同程度的PFS改善和ORR提高。尤其值得注意的是，T-DXd相较于卡培他滨（PFS2 HR 0.62）、紫杉类（PFS2 HR 0.61）均有不同程度的PFS2改善，表明T-DXd对后续治疗没有产生不利影响。表2. DB-06事后分析：T-DXd相较于不同化疗方案的疗效分析_T-DXd卡培他滨T-DXd 紫杉类mPFS，月13.38.513.17.2HR（95%CI）0.66（95CI：0.53, 0.82）0.60（95CI：0.46, 0.79）cORR57.9%30.7%56.5%31.8%mPFS2，月22.616.418.213.6HR（95%CI）0.62（95%CI：0.49, 0.78）0.61（95%CI：0.47, 0.80）基于DB-06研究的积极结果，在2025年更新的NCCN、ESMO指南中，已经引入了HER2超低表达的治疗分类，推荐T-DXd作为存在内脏危象或内分泌难治性的HER2低表达或超低表达HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗方案[7-8]。随着临床实践的改变，在HER2低表达或超低表达的HR+ mBC患者中，T-DXd进展后的治疗策略也是临床医生需要考虑的问题。T-DXd和SG的载荷均为拓扑异构酶I（TOPO1）抑制剂，靶点分别为HER2和TROP-2。理论上，如果不存在TOPO1相关的耐药性，T-DXd和SG的序贯使用仍然有效。本次ESMO BC大会报道了另一项来自法国的回顾性研究[9]，纳入了179例接受T-DXd或戈沙妥珠单抗（SG）治疗的HER2低表达mBC患者。研究结果显示，这两种ADC序贯治疗患者的疗效有限，总体人群的mFPS2仅为2.7个月。值得注意的是：早期（≤3线）使用第二种ADC（ADC2）的mPFS2仅为3.1个月，和延迟（3线以后）使用ADC2（2.6个月）仅相差0.5个月，且早期使用ADC2的原发耐药率高达55.9%；此外，有62例患者明确中间使用了其他治疗药物，总体的中位无进展间隔期（mPFI）为2.6个月，其中艾立布林治疗患者的中位PFI1为3.5个月。这些结果表明不同ADC序贯治疗需注意靶点丢失或载荷耐药问题，间隔使用其他机制的药物似乎有助于改善生存预后。图3. 早期和延迟使用ADC2的mPFS2图4.ADC1后即刻接受的治疗方案回顾2024年SABCS大会，报道了另一项来自美国的较大样本（n=633）真实世界研究[10]。总体上，HER2+ mBC患者经T-DXd治疗后接受其他抗HER2治疗仍有rwPFS获益，但在HR+/HER2- mBC和mTNBC患者中，T-DXd即刻序贯SG治疗的治疗获益有限（rwPFS≤3个月），这些结果同样反映了相同载荷的ADC序贯使用时，需评估是否有载荷相关耐药存在，间隔使用其他不同机制的靶向治疗或化疗药物是避免交叉耐药影响的可行策略，但仍需更多研究证据支持。图5. 美国真实世界中不同亚型乳腺癌T-DXd后续治疗的rwPFS综上所述，无论是HER2+ mBC抑或HER2低表达和超低表达mBC，T-DXd的治疗线序正在不断前移并改变临床治疗格局。在临床实践中，T-DXd进展后的后续治疗策略将成为临床探讨的焦点问题。对于HER2+ mBC，抗HER2后续治疗仍然有效，且不同机制的抗HER2联合治疗有望进一步提高疗效；对于HER2低表达mBC，不同靶点或不同载荷ADC之间的序贯治疗有助于减少交叉耐药风险，未来可进一步探讨与其他靶向治疗、新型内分泌治疗、免疫治疗的序贯或联合应用。参考文献上下滑动查看更多内容[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-combination-improved-pfs-in-1l-her-positive-mbc.html[2]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-improved-pcr-in-early-stage-breast-cancer.html[3]Peter A. Fasching,et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-directed therapies administered after trastuzumab deruxtecan (T-DXd) remain effective in patients (pts) with metastatic breast cancer (mBC): Exploratory analysis from DESTINY-Breast02 and -03. ESMO BC 2025,322P[4]Federica Giugliano, et al.Treatment strategies after progressive disease (PD) to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in HER2 positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC): A retrospective multicenter study.ESMO BC 2025;353P[5]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086[6]Carlos H. Barrios, et al.DESTINY-Breast06 (DB-06) post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy (TPC): Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs TPC in hormone receptor–positive (HR+), HER2-low or -ultralow metastatic breast cancer (mBC).ESMO BC;299MO[7]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.[8]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418[9]François Poumeaud, et al.Efficacy of sequential antibody-drug conjugates (ADCs) targeting topoisomerase-1 in HER2-low metastatic breast cancer (MBC): Updated results and additional analyses from the French multicenter retrospective ADC-low cohort.ESMO BC 2025;312P[10]Tarantino, P., Lee, D., & Foldi, J., et al. (2025). Efficacy of immediate subsequent lines of therapy after T-DXd in patients with metastatic breast cancer: Retrospective study from a nationwide real-world database. SABCS2025;P1-08-08曹文明 教授博士，主任医师，硕士生导师浙江省肿瘤医院乳腺内科医疗组长中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主委浙江省遗传学会生殖相关肿瘤和遗传专委会副主委浙江省细胞生物学学会医学细胞生物学专委会副主委浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会常委浙江省抗癌协会肿瘤微环境专委会常委浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员、秘书浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专委会委员浙江省卫生高层次人才“医坛新秀”培养对象美国MD安德森癌症中心访问学者以第一或通讯作者(含并列)在J Clin Oncol、Nat Commun等杂志发表SCI论文20余篇BMC Cancer杂志编委（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

编者按：新型抗体偶联药物（ADC）在HRE2阳性转移性乳腺癌（HER2+ mBC）领域已取得一系列突破性研究进展，成为国内外指南推荐的二线治疗新标准。对于经过抗HER2治疗的HER2+ mBC患者，当前及未来有哪些后线治疗策略？近日举行的2025年ESMO BC大会有多项研究进展讨论了这一主题。DB-02/03探索性分析T-DXd后续抗HER2靶向治疗仍有获益DESTINY-Breast03（DB-03）和DESTINY-Breast02（DB-02）研究，分别在二线及后线治疗中，证实了T-DXd相较于T-DM1以及研究者选择的治疗方案的显著PFS和OS获益。基于这些研究进展，T-DXd已成为国内外指南推荐的HER2+晚期乳腺癌的二线治疗方案。目前有关T-DXd的后续治疗数据十分有限。本次ESMO BC大会报道了一项DB-02和DB-03研究的探索性分析[1]，评估了T-DXd后首次给予的抗HER2治疗的持续治疗实践（DoT）。研究结果显示，T-DXd之后常见的首次性抗HER2全身治疗包括：在DESTINY-Breast02中为HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗（n=96）、曲妥珠单抗联合治疗（n=84）、曲妥珠单抗单药治疗（n=18）和帕妥珠单抗联合治疗（n=10）；其中位DoT分别为4.8、5.7、5.2和7.0个月；在DESTINY-Breast03中为T-DM1（n=61）、曲妥珠单抗联合治疗（n=20）和HER2 TKI联合治疗（n=20），其中位DoT分别为7.6、5.1、5.2和9.0个月。_T-DM1曲妥珠单抗单药治疗曲妥珠单抗联合治疗HER2 TKI联合治疗帕妥珠单抗联合治疗DESTINY-Breast02 (DCO, Sep 29, 2023) T-DXd arm (N = 406) anbNA18849610DoT, 中位值 (范围), 月NA5.2 (0.0-25.4)5.7 (0.0-40.9)4.8 (0.1-37.2)7.0 (0.7-15.9)DESTINY-Breast03 (DCO, Nov 20, 2023) T-DXd arm (N = 261) anb61NA2020NADoT, 中位值 (范围), 月7.6 (0.0-42.6)NA5.1 (0.0-40.1)9.0 (0.3-39.4)NADCO，数据截止；NA，不适用。a 意向治疗人群。b 停用T-DXd后接受特定抗HER2治疗的患者。这项探索性分析结果显示，在T-DXd之后给予的各种抗HER2靶向治疗的持续治疗时间具有临床意义，这些结果表明T-DXd之后的持续治疗时间并未受到不利影响，对于在HER2+晚期乳腺癌，T-DXd的后续治疗可以考虑其他抗HER2靶向治疗。HER2+ mBC后线治疗不同联合治疗方案初见积极活性上述DB-02和DB-03研究后线治疗的探索性分析，反映了当前的临床实践，仍以抗HER2靶向单药治疗或联合化疗。本次ESMO BC大会还报道了其他联合治疗模式的可行性。一项来自美国的多中心、随机、II期临床试验[2]，探讨了T-DM1联合CDK4/6抑制剂派柏西利 vs. T-DM1单药用于接受过双靶治疗（≤2线晚期治疗）HER2+ mBC患者，其中T-DM1剂量为3.6 mg/kg，每3周一次；派柏西利为125 mg口服，每21天周期的第5-18天服用。研究共入组了52例患者（T-DM1组14例，T-DM1＋派柏西利组38例），T-DM1组和T-DM1＋派柏西利组的中位PFS分别为8.3个月和16.9个月，其中ER+和ER-亚组患者的中位PFS分别为16.9个月和17.1个月。T-DM1组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR，定义为完全缓解[CR]、部分缓解[PR]或疾病稳定[SD]≥6个月）分别为18.2%和63.6%，而联合组分别为42.9%和85.7%。联合组中，3例患者达到CR，12例达到PR。该联合方案未发现新的安全性问题，不良反应与两种药物的已知特征一致。SGNTUC-019是一项II期篮子试验[3]，此次ESMO BC报道了图卡替尼（300 mg 口服，每日两次）联合曲妥珠单抗（8 mg/kg 静脉注射，随后每3周6 mg/kg，每21天为1个周期）用于既往接受过至少1线局晚期或晚期治疗的HER2+ mBC患者。研究共纳入了31例患者（其中87%为HR+疾病），中位治疗线数为3，确认的ORR为41.9%，包括2例CR和11例PR，中位持续缓解时间（DOR）为18.2个月。中位PFS和OS分别为10.9个月和32.7个月。最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为腹泻（71%）和恶心（39%）；最常见的≥3级TEAEs为腹泻（13%）、ALT升高（10%）和高血压（10%）。两名患者（6%）因TEAEs停止使用图卡替尼，但继续使用Tras，没有TEAEs导致死亡。另一项来自澳大利亚的单臂II期BCT1703 DIAmOND研究[4]，评价了曲妥珠单抗联合tremelimumab（一种靶向组织因子的抗体偶联药物）和度伐利尤单抗（抗PD-L1免疫检查点抑制剂）用于至少接受过一线晚期治疗的HER2+ mBC曲妥珠单抗耐药患者的疗效和安全性。该研究包括3个队列：队列1（C1）为ER+（≥1%）患者，队列（C2）为ER阴性（＜1%）患者，接受tremelimumab 75mg联合度伐利尤单抗 1500mg每4周一次（Q4W），曲妥珠单抗2mg/kg每1周一次（Q1W）治疗12周，之后继续每3周一次（Q3W）度伐利尤单抗 1120mg和曲妥珠单抗 6mg/kg；队列3（C3）不区分ER状态，接受单剂量tremelimumab 300mg，以及持续（Q3W）的度伐利尤单抗 1120mg和曲妥珠单抗6mg/kg联合治疗。研究结果如下表所示，总体人群的ORR为16%，其中PD-L1+和TILS≥5%患者的ORR分别为38%和25%。ER+患者的疗效较为亮眼，三个人群的ORR分别为27%、100%和63%。安全性方面，≥3级不良事件（C1/C2为66%，C3为53%）和特别关注的不良事件（C1/C2为66%，C3为68%）与已知毒性一致。_All (n=68)C1 ER+C2 ER-C3ORR16% (10/63)27% (6/22)8.7% (2/23)11% (2/18)12个月PFS率15%16%8%27%12个月PFS率，iRECIST53%64%32%65%临床获益率（CBR）34%40%28%33%治疗持续缓解时间（DOR），月19.923.6113012个月PFS率，PD-L1阳性，RECIST27%67%NE19%ORR，PD-L1+38% (3/8)100% (2/2)0% (0/2)25% (1/4)12个月PFS率，TILS ≥5%12%22%8%NEORR，TILS ≥5%25% (6/24)63% (5/8)9% (1/11)0% (0/5)综上所述，T-DXd用于前线治疗后，接受其他的抗HER2靶向单药或联合治疗仍有临床获益；而多项小样本的II期试验探讨了更多HER2+ mBC后线的联合治疗方案，包括联合其他TKI、ADC、CDK4/6抑制剂、免疫检查点抑制剂，均显示了积极的抗肿瘤活性，未来需要通过更大样本的前瞻性随机对照研究加以验证。▌参考文献：[1]Fasching Peter A., et al. HER2-directed therapies administered after trastuzumab deruxtecan (T-DXd) remain effective in patients (pts) with metastatic breast cancer (mBC): Exploratory analysis from DESTINY-Breast02 and -03. ESMO BC [Presentation Number 322P]. 2025.[2]Chalasani Pavani, et al. Phase II trial of TDM-1 and palbociclib in metastatic HER2 positive breast cancer. ESMO BC [Presentation Number 305MO]. 2025.[3]Okines Alicia, et al. Tucatinib and trastuzumab for previously treated HER2-mut MBC: Final analysis of a phase II basket study (SGNTUC-019). ESMO BC [Presentation Number 304MO]. 2025.[4]Loi Sherene, et al. Primary efficacy results of tremelimumab and durvalumab in combination with trastuzumab in trastuzumab resistant advanced HER2-positive breast cancer: BCT1703 DIAmOND. ESMO BC [Presentation Number 301MO]. 2025.材料编码：CN-20250514-00001，本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。