CM512

2023年，国产创新药出海迎来大爆发，出海授权数量首次超过从海外引进的数量，被我们称之为出海“元年”。2024年，国产创新药出海不仅在交易数量和交易总金额上更进一步，出海方式也开始呈现多模式并存。中国药企在延续License-out的同时，探索NewCo模式与国际资本合作，并推动自主商业化，逐步在欧美市场建立本地化运营能力，形成多元化国际化路径。经历了2023年与2024年的盛景，2025年的创新药出海将会迎来曾样的场景？据药时代不完全统计，2025年第一季度中国医药出海共计33笔，已披露金额超362亿美元。其中，启德医药与Biohaven、韩国AimedBio的大宗商务战略合作最为亮眼，协议总金额超130亿美元。就单笔交易而言，首付款最高的交易有两笔。3月24日，联邦制药将GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂UBT251除大中华区的权益授权给诺和诺德，首付款为2亿美元。另一起则发生于次日，恒瑞医药宣布将旗下Lp(a)口服小分子抑制剂HRS-5346除大中华区的权益授权给默沙东，首付款同样为2亿美元。在已披露信息中，2025年第一季度最为热门的出海领域仍是ADC。首先，ADC交易金额最高，达165.27亿美元。主要原因为启德130亿美元的大宗商务战略合作，便是基于旗下FGFR3靶点同类首创ADC以及旗下iLDC®和iGDC®ADC技术平台所达成的。注：笔者将百奥赛图与SOTIO的合作算入，虽出海实体是抗体，但交易本质是为了支持后者ADC候选药物SOT109的研发其次，ADC出海交易数量最高，共计有8笔。窥一斑而知全貌，这8笔交易恰好能在一定程度上，反映出目前MNC与Biotech面对ADC资产时的投资偏好。MNC更愿意尝试联合用药，在8笔交易中有两笔都是MNC的联合开发合作。其中包括宜联生物的B7H3 ADC与阿斯利康的度伐利尤单抗联合开发，以及智康弘义的CDH3 ADC与默沙东的K药联合开发。Biotech更愿意尝试新靶点的早资产。除了上述两笔联用组合，其他6笔交易均为临床早期阶段（信达生物的IBI3009为临床一期，其余均为临床前），且8笔交易中无HER2、Trop2这样的热门靶点。为此，药时代特别邀请了昭衍生物工艺开发下游纯化总监刘杰研究员，于2025年4月2日晚上7点至8点，与大家共同探讨抗体偶联药物的工艺开发与案例分享。回顾2025年第一季度，参与交易的中国创新药资产主要以早期阶段为主（临床前、I期、II期），资产占比达55%以上。该趋势符合目前国内药企出海现状，从转让方的角度来看，医保调整周期调为每年一次，意味着创新药商业化周期同步缩短，更面临降价压力；资本寒冬下每做一条管线，就代表有费用、人力成本的产生，即便是早期资产数据优异，也药考虑从哪“搞钱”，而当下就“搞钱”最难。从受让方的角度来看，III期之后资产本身价值就高，后期投入呈断崖式增长，选择早期资产本身价值相对较低，纵使失败也在可接受范围内，可以多买多试，毕竟一个新靶点新机制的首创类新药，竞争对手较少，且能填补未满足的临床需求，谁不想买回来查漏补缺？以小博大正当时。正因如此，当下火热的NewCo模式便是资本寒冬下的特殊产物。2024年，恒瑞、康诺亚、嘉和生物、岸迈生物、维立志博、康诺亚等多家药企均通过“NewCo”模式成功出海。2025年第一季度，通过“NewCo”模式出海的有和铂医药、科伦博泰、康诺亚等药企。值得注意的是，康诺亚半年内完成了三次NewCo。2024年7月，康诺亚将两款双抗新药CM512、CM536的大中华区外全球权益授权给Belenos Biosciences；同年11月，将BCMA/CD3双抗CM336授权给Platina Medicines Ltd；今年1月，又CD38单抗CM313授权给Timberlyne Therapeutics。不难看出，NewCo模式既能通过早期管线创造一定价值，又能通过股权，降低自身风险、参与公司决策，并锁定更多远期收益。但客观地讲，NewCo模式就是产品管线在短期里无法出手情况下的一种过渡性选择。是用时间来换空间，用一批新的资金、新的资本市场对产品的认可换未来产品上市、并购的交易机会，这是阶段性解决产品研发往前推动的合时宜的选择。如果国内资本市场退出是通畅的市场，相比NewCo、甚至license-out都不会有当下热度。在资本市场成熟时期，更多的出现的或许是收并购。小结：中国创新药出海的浪潮，既是技术突围的见证，也是全球化博弈的缩影。从License-out到NewCo模式，中国药企总能以更灵活的策略在资本寒冬中破局。然而，热潮之下暗藏隐忧。资本市场退出的不畅、同质化竞争的加剧，仍需政策、资本与技术的协同破冰。如何在“技术出海”与“价值闭环”间找到平衡，让中国创新药真正从“走出去”迈向“立得住”。这场跨越山海的征途，注定是一场耐力与远见的较量。图片来源：正文血液瘤龙头利刃出鞘2025-03-31 第四届World ADC Asia欢迎您！药时代朋友可享受10%优惠2025-03-30 FDA CBER主任Peter Marks博士的辞职信（附：中英文版本）2025-03-29 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩!

01  TSLP靶点介绍胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin, TSLP）是一种四α-螺旋的I型细胞因子，最早是在胸腺基质细胞的上清液中检测到，发现TSLP能够支持B细胞的长期生长，并促进CD3抗体刺激的未分选胸腺细胞的增殖。TSLP是2型免疫应答的关键介质和TH2细胞介导疾病的启动子，包括哮喘和特应性皮炎。更多研究表明，TSLP有多种生理功能，能够作用于多种免疫细胞并影响这些细胞的成熟、存活和募集，包括树突状细胞（DC）、T细胞、B细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和先天性淋巴细胞（ILCs）等，并参与多种疾病和宿主反应，包括过敏性疾病、宿主防御、癌症和慢性炎症性疾病。TSLP和IL-7是同源物，通过共享的IL-7受体α链（IL-7Rα）及TSLP受体（TSLPR）转导信号。IL-7与IL-7Rα结合更强，而TSLP与TSLPR的结合更强，这可能类似于另一组细胞因子，IL-4和IL-13，它们共享IL-4Rα受体，但IL-4主要与IL-4Rα结合，IL-13主要与IL-13Rα1结合。TSLP和IL-7都有一些与淋巴细胞发育相关的功能，但它们也有其独特的功能，IL-7主要参与T细胞的发育和稳态，而TSLP在过敏性疾病中起作用，并对T细胞、B细胞和其他细胞有广泛的作用。  02  TSLP的表达和来源在稳态和炎症状态下，肺、皮肤和胃肠道中的上皮细胞和基质细胞是TSLP产生的主要来源，树突状细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞在刺激后也会产生TSLP。TSLP也由毛囊产生，且与IL-7共同促进ILCs在皮肤内的持久性，ILCs可通过调控皮脂腺功能来调节皮肤微生物群。上皮细胞产生TSLP可由多种刺激因子诱导，包括机械损伤、Toll样受体3（TLR3）/TLR2/NOD2配体、蠕虫感染、促炎细胞因子和蛋白酶（包括胰蛋白酶和木瓜蛋白酶）。感染病毒后，肺部也会产生TSLP，如呼吸道合胞病毒（RSV）、鼻病毒（RhV）、流感病毒和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒。TSLP作为一种警报蛋白，从细胞中迅速释放，进一步激发外源性和内源性危险信号，促进炎症。TSLP的产生受TH2型促炎细胞因子IL-4和IL-13以及TNF、IL-1β和IL-25的正调控，TNF与TH2型细胞因子协同增加TSLP的产生，而IFNγ和IL-17抑制TSLP的释放。β2-肾上腺素能受体激动剂和糖皮质激素也能抑制TSLP的释放，并协同抑制Poly(I:C)诱导的TSLP的释放。人类TSLP包括长型（lfTSLP，也被称为TSLP）和短型（sfTSLP）两种同源异构体，sfTSLP总共有63个氨基酸，而lfTSLP有159个氨基酸。sfTSLP的转录从内含子2的启动子开始，因此在氨基端被截断，但与lfTSLP具有相同的羧基端。sfTSLP mRNA在角质形成细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞中组成性表达，并且不受炎症的上调，而lfTSLP则由TLR配体诱导，包括鞭毛蛋白和TNF。sfTSLP和lfTSLP具有不同的调控作用，sfTSLP具有抗菌或抗炎功能，而lfTSLP具有促炎作用。TSLP的诱导因子、来源和靶细胞[1]  03  TSLP诱导的信号转导TSLP通过一个异二聚体受体（由TSLPR和IL-7Rα组成）发出信号，该异二聚体在TSLP靶细胞如DC、肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞和T细胞以及上皮细胞和神经元上表达。TSLP激活JAK1（通过IL-7Rα）和JAK2（通过TSLPR），随后JAK1和JAK2激活STAT5A和STAT5B，促进靶基因的转录，最终驱动IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的产生以及促炎作用。与lfTSLP不同的是，目前尚不清楚sfTSLP是通过与TSLPR和IL-7Rα的结合发出信号，还是考虑到其截短的形式，可能具有替代的信号传导机制。TSLP诱导的信号转导机制[1]  04  TSLP与过敏性疾病TSLP在过敏性疾病的发展中起重要作用，包括哮喘、特应性皮炎等。如下图所示，TSLP的产生受上皮细胞暴露于过敏原、微生物和化学物质的刺激，TSLP促进和扩增TH2型免疫反应，通过适应性和先天免疫机制增强对抗原或过敏原的免疫反应，导致过敏性疾病的发生和/或进展。研究发现，TSLP通过作用于DC促进过敏反应和诱导表达OX40L、CD80和CD86，从而促进naive CD4+ T细胞分化为促炎TH2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13和TNF。TSLP激活的DC还能刺激naive CD4+ T细胞分化为T滤泡辅助(Tfh)细胞（通过表达CXCR5、IL-21、CXCL13和BCL6），并通过记忆B细胞诱导IgG和IgE分泌。TSLP还促进嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞释放TH2细胞因子和趋化因子。TSLP在过敏性疾病的作用机制[1]特应性皮炎（Atopic dermatitis, AD）是一种多因素致病的异质性疾病，包括遗传易感性、环境和免疫因素。遗传学研究表明，TSLP的遗传变异影响AD的严重程度和持久性。TSLP在人AD病变中高表达，其在小鼠皮肤中的过度表达导致AD样疾病。TSLP启动子特定区域的DNA去甲基化增加了AD患者皮肤病变中TSLP的表达，并减少了聚丝蛋白（filaggrin）的表达，聚丝蛋白是一种功能丧失突变与表皮屏障缺陷和更严重的AD相关的蛋白质。哮喘的患病率因种族而异，35-80%的哮喘可能是由遗传变异引起的，儿童期发作的哮喘与TSLP SNP rs1837253相关。在小鼠模型中，肺中TSLP的过度表达导致严重的气道炎症和气道高反应性（AHR）。此外，哮喘患者，特别是严重哮喘患者，气道中TSLP和TH2细胞因子水平升高，TSLP水平可预测哮喘的恶化。轻度特应性哮喘患者的活检切片显示，过敏原攻击增加了支气管上皮和粘膜下层的IL-25、IL-33和TSLP水平，这些细胞因子的水平与气道阻塞的程度相关。此外，嗜酸性哮喘患者中IL-4水平升高，不仅通过减少聚丝蛋白和粘附分子（包括E-cadherin）的表达增加气道上皮细胞的通透性，且IL-33和TSLP水平升高，进一步增强了TH2炎症反应。  05  TSLP与慢性炎症性疾病越来越多的证据表明，TSLP在慢性炎症和自身免疫性疾病中具有独立于TH2细胞的作用，突出了其在TH2型免疫反应之外的作用。这些发现表明，TSLP可能在更广泛的疾病中发挥作用，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。COPD通常与TH1细胞、巨噬细胞和中性粒细胞相关，而哮喘主要与TH2细胞、嗜酸性粒细胞和/或肥大细胞相关。尽管COPD是一种主要的TH1相关疾病，但研究发现，与对照组相比，COPD支气管上皮中TSLP mRNA和蛋白水平升高。已知加重COPD的因素，包括呼吸道病毒、dsRNA、香烟烟雾凝集物、及激活NF-kB的促炎细胞因子，能够刺激COPD患者TSLP的产生，提示TSLP参与COPD的发展和/或恶化，因此TSLP可以影响TH2相关性哮喘以外的肺部病理生理。此外，特发性肺纤维化（IPF）患者的肺中TSLP和TSLPR过表达，且IPF患者的支气管肺泡灌洗液和血清中TSLP升高。在接受抗纤维化治疗的患者肺部观察到TSLP水平的下降，而在疾病进展的患者中则没有下降，表明TSLP可能促进对IPF中促纤维化2型免疫反应。然而，还需要更多的研究来充分了解TSLP在IPF的病因和进展中的作用。  06  靶向TSLP的药物研发进展截至2025年3月，已有抗TSLP单抗Tezepelumab获批上市，用于哮喘的治疗，其更多适应症也在临床研究中。此外，还有多个抗TSLP单抗在临床研究中，用于过敏性疾病和炎症性疾病的治疗，包括恒瑞医药、博奥信/正大天晴、康诺亚/石药集团等企业的临床在研TSLP单抗等。除了抗TSLP单抗药物外，一些TSLP相关双抗和多抗药物的研究也受到了关注：辉瑞的TSLP/IL-13/IL-4三特异性抗体PF-07275315，于2022年6月进入临床开发阶段，目前正在开展针对特应性皮炎的临床2期研究。赛诺菲的TSLP/IL-13双特异性抗体SAR443765，临床2期在研，用于哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎的治疗。国内企业，包括康诺亚生物的双抗CM512（推测靶点为IL-13/TSLP），目前在中国开展临床1期研究，拟用于特应性皮炎治疗，2024年7月，康诺亚已通过NewCo模式将CM512大中华区外全球权益授权给Belenos Biosciences；信达生物的IL-4Rα/TSLP双特异性抗体IBI3002，目前正在澳大利亚开展1期临床研究，且已与今年2月24日在中国获批IND，拟用于哮喘的治疗；2024年11月，博奥信与Aclaris Therapeutics就TSLP单抗BSI-045B和TSLP/IL4R双抗BSI-502达成全球（除大中华区外）独家授权协议。IL-4和IL-13是2型免疫反应的强效调节因子，通过双靶点和多靶点作用机制，能够起到协同增效作用。华奥泰生物（华海药业子公司）的TSLP/IL-11的双特异性抗体HB0056，最早于2024.11在新西兰获批临床，于今年2.21获中国NMPA批准IND，HB0056为全球首个TSLP/IL-11双抗。CDX-622是一种靶向TSLP和干细胞因子（SCF）的双特异性抗体，由一家海外肿瘤与免疫领域公司Celldex Therapeutics开发，CDX-622靶向驱动慢性炎症的两个互补途径，有效中和TSLP，并通过干细胞因子（SCF）饥饿消耗肥大细胞，有望同时减少组织肥大细胞和抑制2型炎症反应，目前正在健康志愿者的临床1期研究中。参考文献[1] Role of thymic stromal lymphopoietin in allergy and beyond. Nat Rev Immunol, 2023, 23(1): 24-37.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？