MRT-6160

关注并星标CPHI制药在线 2024 年 10 月 28 日，诺华（Novartis）宣布收购Monte Rosa Therapeutics公司一款处于临床阶段的分子胶，MRT-6160，这笔交易的包括预付款1.5亿美元，总价值超过22亿美元。诺华将获得该药的全部全球权利，该药物目前正处于免疫介导疾病的健康志愿者1期研究中，诺华将从2期开始承担开发责任。Monte Rosa公司负责1期的所有工作。 MRT-6160有效的高选择性、口服生物可利用的VAV1靶向分子胶降解剂（VAV1 MGD）。MRT-6160的体内临床前研究表明，MRT-6160能够抑制自免模型的疾病进展。体外研究中，显示出对靶标的深度降解，导致于免疫介导条件相关的细胞因子显著减少，对其他蛋白质没有可检测的影响。 VAV1：自免潜力靶点 VAV1 是 Rho 家族鸟嘌呤核苷酸交换因子，表达仅限于血液和免疫细胞，它位于T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）下游，能够介导T细胞和B细胞的激活、增殖、分化、迁移和存活。它能够激活多种转录因子，如NFAT、NF-κB、AP-1等，从而诱导多种与免疫反应相关的基因的表达。它能够与其他信号分子，如ZAP70、LAT、SLP76、ITK等相互作用，形成一个复杂的信号网络，从而调节T细胞和B细胞的功能。 VAV1在一些自身免疫性疾病中发挥重要作用，从而成为治疗这些疾病的潜在靶点。例如，在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）等自身免疫性疾病中，VAV1被发现参与T细胞和B细胞的异常激活和功能 。因此，VAV1是一个具有重要生物学功能和临床意义的靶点，它为未来开发新型抗肿瘤或抗自身免疫性疾病药物提供了新机会。 今年8月，Monte Rosa在《Trends in Immunology》上发表研究 "VAV1 as a putative therapeutic target in autoimmune and chronic inflammatory diseases"，探讨转录因子VAV1在免疫系统中的作用。研究表明，VAV1作为一种“undruggable”蛋白，是原代人CD4+和CD8+ T细胞中TCR活化和细胞因子产生的重要正调节剂。此外，数据表明，VAV1的缺失或抑制能够调节自身免疫反应和炎症反应。基于T细胞和T/B细胞介导的关节炎和结肠炎模型的临床前数据显示，通过蛋白质降解选择性靶向VAV1具有潜在的有效性。 诺华分子胶布局 由于VAV1没有明确的结合口袋，开发小分子抑制剂存在诸多挑战。那么哪种药物形式可以靶向VAV1的表达或功能呢？其中基于硫唑嘌呤的活性，去设计更特异性的硫嘌呤类似物，可能为VAV1/Rac1途径阻断提供新的途径，但尚未在临床试验中进行测试；另一种新兴的模式是利用体内的泛素-蛋白酶体系统，去靶向VAV1蛋白降解。PROTAC降解剂需要能够通过不同的结合口袋同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶的部分，导致前者的泛素化及其随后从细胞中去除。虽然有效，但这种方式对缺乏明显结合口袋的蛋白质如VAV1提出了挑战。 另一种解决方案是使用分子胶，这些小分子可以黏附在酶上并改变其表面形状，从而将目标蛋白质与酶结合在一起。与PROTAC不同，分子胶不需要蛋白质中的可药用口袋，这意味着可以针对那些难以成药的蛋白质靶标进行靶向治疗。Monte Rosa Therapeutics因此开发了VAV1的分子胶MRT-6160，具有很好的药物特性。 Monte Rosa是一家明星分子胶降解剂开发公司，于2018年成立，于2021年登录纳斯达克上市。Monte Rosa公司将人工智能、结构生物学和蛋白质组学相结合，开发了一种QuEEN™平台，能够系统地识别可降解的蛋白质靶点，并开创了一种可预测、可重复的分子胶设计方法。 Monte Rosa公司的工作也吸引了罗氏的关注。2023年10月，罗氏与Monte Rosa达成战略合作和授权合作，以针对之前被认为不可成药的癌症和神经系统疾病靶点发现和开发分子胶降解剂（MGD）。 事实上，诺华自己开发了一款WIZ分子胶和一种靶向CDO1的VHL分子胶。2024年7月，诺华的WIZ分子胶见刊于Science正刊，报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制。在人源化小鼠与NHP模型中，dWIZ-2口服给药也能有效降解WIZ，并诱导HbF的表达，且未观察到明显的不良反应。表明口服WIZ分子胶可作为作为全球可使用的镰状细胞病（SCD）/地中海贫血症的治疗方法。众所周知，镰刀型细胞贫血症（SCD）是一种普遍的、危及生命的血液疾病，可归因于β-血红蛋白的遗传突变。虽然目前已有首 款获批的CRISPR/Cas9基因编辑疗法治疗该病，但该疗法涉及对DNA的基因编辑，且售价高达百万美元，SCD急需一种新的可及性更强的疗法。而WIZ分子胶作为小分子在成本和患者依从性上独具优势，有望解决全球SCD患者未满足的临床需求。目前诺华的WIZ分子胶处于IND-Enabling阶段。 目前主要开发的分子胶主要是依赖CRBN 泛素连接酶。其代表性药物则是IMIDs 三兄弟：Thalidomide, Lenalidomide以及Pomalidomide，其销售额常年超过百亿美元。而新进开发的基于CRBN的分子胶更多的集中在已经报道的可被降解的靶点。虽然针对CRBN分子胶水的研究目前如火如荼，分子胶水的发展对于新的E3泛素连接酶的需求也是与日俱增。 2024年1月，诺华公司在预印本网站bioRxiv上发表了题目为“A small molecule VHL molecular glue degrader for cysteine dioxygenase 1”的文章，介绍了一种靶向CDO1的VHL分子胶，这也是第一例报道的依赖VHL E3 泛素连接酶的分子胶，它能促进 VHL-配体-CDO1 三元复合物的组装，从而实现 VHL 依赖性降解内源性 CDO1。 参考来源 1.Markus F. Neurath and Leslie J. Berg, “VAV1 as a Putative Therapeutic Target in Autoimmune and Chronic Inflammatory Diseases,” Trends in Immunology 45, no. 8 (August 2024): 580–96, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.it.2024.06.004. 2.Ali A. Zarrin et al., “Kinase Inhibition in Autoimmunity and Inflammation,” Nature Reviews Drug Discovery 20, no. 1 (January 2021): 39–63, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-020-0082-8. END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

本周，大事连连。 上半周，为期三天半的国家医保谈判顺利落幕，共涉及127家企业、162种药品，其中医保目录外药品117种，医保目录内谈判续约药品45种。新版医保药品目录预计于11月底对外发布，明年1月1日起正式实施。 资本层面上，中生制药收购浩欧博备受关注。至此，继此前的新诺威收购石药百克，恒瑞传言或将赴港上市，加上本次中生制药入股A股IVD小巨头，中国创新转型三剑客不约而同地都在开始进行A+H的上市布局。 与此同时，合成生物学第一股华昊中天港交所上市；GSK收购成都Biotech一款新药；艾伯维14亿美元收购Aliada；还有不少跨国药企公布最新业绩……一起看看本周医药行业还有哪些亮点值得关注？ 政策动态 2024国谈落幕：自2024年10月27日到30日中午，国家医保局组织25名来自全国各个省份医保部门的谈判专家与相关药品企业开展了现场谈判和竞价，共涉及127家企业、162种药品，其中医保目录外药品117种，医保目录内谈判续约药品45种。据了解，今年现场谈判工作平稳顺利，总体结果与往年基本相当，符合预期。“扩容”后的新版医保药品目录预计于11月底对外发布，明年1月1日起正式实施。 第十批国采正式官宣：11月1日，国家组织药品联合采购办公室发布《关于开展第十批国家组织药品集中采购相关药品信息填报工作的通知》。第十批国采共纳入62个品种263个品规。 国家药监局公布19批次药品不符合规定：10月31日，国家药监局发布关于19批次药品不符合规定的通告。通告称，经江苏省食品药品监督检验研究院等11家药品检验机构检验，共17家企业生产的19批次药品不符合规定，包括山西国润制药有限公司生产的2批次奥硝唑注射液、天方药业有限公司生产的1批次咪喹莫特乳膏、陕西汉王药业股份有限公司生产的2批次银翘解毒丸等。 十二部门发文加快放射性诊疗药物研发：11月1日，国家原子能机构、国家发展改革委等十二部门联合印发《核技术应用产业高质量发展三年行动方案（2024-2026年）》，其中提及，加强医学应用推广，助力健康中国建设。方案指出，要加快放射性诊疗药物研发，加强新靶点、新机制、新类型创新药研发投入，力争在高靶向、高安全、高疗效的放射性新药研制方面实现国际并跑。 上海加大对创新药械产品海外上市支持力度：10月31日，上海印发《上海市提升生物医药企业国际竞争力行动方案（2024—2027年）》，加大对创新药械产品海外上市支持力度。方案指出，支持生物医药企业在合成生物学、细胞和基因治疗、核酸药物、脑机接口、AI+医药等国际前沿领域和新赛道加强前瞻布局，提升早期研发等创新能力。对标国际标准和规范，面向国际市场，开发优质创新药械产品。 河南牵头21省国采接续即将开始：11月1日，河南省医保局发出《二十一省(区、市、兵团)药品联盟采购公告（一）》，河南将牵头21省组建省际联盟进行第四五七批国采药品接续采购。申报品种应为参比制剂、过评及视同过评的仿制药。 天津推出27条措施全面深化药品监管领域改革：10月29日，天津市药品监督管理局印发《关于深入贯彻党的二十届三中全会精神进一步全面深化药品监管领域改革若干措施》，共制定27条深化药品监管领域改革具体措施。 大型制药 艾伯维14亿美元收购Aliada：10月28日，艾伯维与Aliada Therapeutics达成最终协议，艾伯维将以约14亿美元款项收购Aliada，并获得其主要项目阿尔茨海默病（AD）疗法ALIA-1758，目前该疗法正在1期试验当中受检视。此收购预计将在2024年第四季度完成。 诺华达成超20亿美元合作：10月28日，Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华公达成一项全球独家开发和商业化许可协议，以推进靶向VAV1的分子胶蛋白降解剂的开发，包括在研疗法MRT-6160。该合作总交易额超过20亿美元。 艾伯维第三季度收入144亿美元：10月30日，艾伯维公布2024Q3财报，第三季度营收144.60亿美元，同比增长3.8%。从业务板块上看，自免、肿瘤、神经科学和美容业务分别贡献70.46亿美元（+3.9%）、16.87亿美元（+11.6%）、23.63亿美元（+15.6%）、12.39亿美元（-0.1%）。 礼来三季度报低于市场预期：10月30日，礼来公布2024Q3财报，前三季度营收315亿美元，同比增长27%。第三季度营收114.4亿美元，同比增长20%，但低于市场预期的121.8亿美元。其中，Mounjaro（替尔泊肽，2型糖尿病）和Zepbound（替尔泊肽，减重）在前三季度合计贡献了110亿美元的销售收入。 辉瑞上调全年收入指引：10月29日，辉瑞公布2024Q3财报，第三季度营业收入177.02亿美元，同比增长32%，除去Comirnaty和Paxlovid，其他产品的总收入为136亿美元，同比增长14%。辉瑞前三季度总收入为458.64亿美元，同比增长2%。基于此，辉瑞将全年收入指引上调了15亿美元，预计为610亿美元~640亿美元。 默沙东K药前三季度收入216亿美元：10月31日，默沙东公布2024Q3财报，第三季度营收166.57亿美元，同比增长7%。其中，制药业务收入149.43亿美元，同比增长8%；中国收入9.96亿美元，在全球制药业务收入中占比6.7%。基于2024Q3业绩，默沙东下调了全年收入指引，预计营收在636亿~641亿美元之间。 BMS前三季度总营收359.58亿美元：10月31日，BMS公布2024Q3业绩，前三季度总营收359.58亿美元，同比增长7%；研发投入79.68亿美元，同比增长17%。具体产品方面，增长产品贡献162.00亿美元（+15%），占BMS前三季度营收的45%；成熟产品销售收入197.58亿美元（+2%），占到55%。 诺华FIC产品获批一线治疗Ph+慢性粒细胞白血病：10月29日，诺华宣布Scemblix（Asciminib/阿思尼布）获FDA加速批准用于治疗新诊断的慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+ CML-CP）成人患者。FDA此次批准是基于III期ASC4FIRST研究的积极结果。ASC4FIRST是第一项也是目前唯一一项与获批标准治疗（即第一代和第二代TKI）进行头对头比较的III期临床试验。 安斯泰来撤回补体C5抑制剂的欧盟上市申请：10月28日，安斯泰来宣布撤回向欧洲药品管理局（EMA）递交的avacincaptad pegol（ACP）用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发地图样萎缩（GA）的上市申请。 百时美施贵宝潜在重磅小分子疗法3期积极数据公布：日前，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公布EMERGENT-4和EMERGENT-5开放标签临床3期试验的最新顶线结果。分析显示，精神分裂症成人患者在接受Cobenfy（xanomeline and trospium chloride，即KarXT）口服胶囊治疗达52周时其症状持续改善，表明疗效得以维持。值得一提的是，Cobenfy在今年初被行业媒体Evaluate评选为2024有望获批的10款潜在重磅疗法之一。 渤健达成14.5亿美元小分子降解剂合作：日前，渤健和Neomorph宣布开展一项研究合作，旨在发现和开发分子胶降解剂用于治疗阿尔茨海默病、罕见神经系统和免疫系统疾病等疾病。根据协议条款，渤健和Neomorph将合作识别、验证和优化多个分子胶降解剂，这些降解剂靶向高优先级别的靶点。渤健负责推进临床候选药物的进一步开发和潜在商业化。Neomorph将获得预付款，并有资格在当每个靶标进入合作各个阶段时获得里程碑款项，包括近期的某些临床前里程碑以及某些临床、监管、商业和销售里程碑，总款项可高达14.5亿美元。 德曲妥珠单抗获得FDA上市申请优先审评资格：10月30日，第一三共和阿斯利康联合开发的德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan) 补充生物制品许可申请（sBLA）已被美国FDA受理，并被授予优先审评资格，用于转移阶段接受过至少一种内分泌治疗、不可切除或转移性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0伴膜染色）乳腺癌成人患者。 恒瑞医药IL-17A单抗夫那奇珠单抗获批新适应证：10月29日，NMPA官网显示，恒瑞医药的夫那奇珠单抗（Vunakizumab，SHR-1314）新适应证获批。据推测，此次获批的适应证为强直性脊柱炎。 DS8201新适应证递交上市申请：10月29日，第一三共和阿斯利康联合开发的德曲妥珠单抗 补充生物制品许可申请已被美国FDA受理，并被授予优先审评资格，用于转移阶段接受过至少一种内分泌治疗、不可切除或转移性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0伴膜染色）乳腺癌成人患者。 生物技术 天新药业董事长被立案调查：11月1日晚间，国内B族维生素龙头企业天新药业公告称，于近日收到东宁市监察委员会签发的关于公司实际控制人、董事长许江南被留置、立案调查的通知书。 基石药业舒格利单抗获英国批准：10月31日，基石药业发布公告称，英国药品和医疗保健用品管理局（MHRA）已批准舒格利单抗联合含铂化疗用于无EGFR敏感突变，或无ALK,ROS1,RET基因组肿瘤变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。这是继欧盟委员会批准之后，舒格利单抗在海外市场获得的第二项上市许可申请的批准。 艾棣维欣可溶性微针疫苗贴片技术等项目获盖茨基金会资助：日前，2024年度国家自然科学基金委员会和比尔及梅琳达·盖茨基金会全球健康合作研究项目评选结果揭晓，艾棣维欣生物制药与复旦大学的合作项目《利用可溶性微针贴片技术制备多联疫苗并克服疫苗间干扰效应的实验性免疫学研究》获得资助。 三叶草生物二价RSV疫苗I期研究结果积极：10月29日，三叶草生物发布一则公告，宣布在I期临床试验中评估未使用佐剂的二价RSV PreF－三聚体亚单位候选疫苗SCB-1019（开发基于三叶草生物独有的Trimer-Tag－蛋白质三聚体化疫苗技术平台）与GSK使用AS01E佐剂的RSV疫苗AREXVY进行头对头比较后，在老年人受试者中获得了更多积极的免疫原性和安全性数据。 首款NASH新药单季度销售6220万美元：10月31日，Madrigal Pharmaceuticals 公布了2024Q3财报，非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎/MASH）药物Rezdiffra取得了6220万美元销售额。Rezdiffra是FDA批准的首个也是唯一一个NASH治疗药物，在上市第一个完整季度的销售额为1460万美元。鉴于Rezdiffra在第三季度迅速增长的亮眼业绩，Madrigal财报公布后公司股价上涨了16%。 恩沐生物三抗自身免疫新药被GSK收购：10月29日，恩沐生物的CD19和CD20靶向T细胞接合器被葛兰素史克收购，GSK计划开发和商业化CMG1A46用于B细胞驱动的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。根据协议条款，GSK将提前支付3亿美元，以获得CMG1A46的全部全球权利。此外，恩沐生物将有资格获得相关的开发和商业化里程碑付款，总额为5.5亿美元。 心脉医疗前三季度净利润同比增长42.46%：10月29日，心脉医疗发布2024年第三季度报告。公司前三季度营收9.69亿元，同比增长9.13%；净利润5.53亿元，同比增长42.46%。 资本市场 一家Biotech清算注销：10月31日，亚太药业发布公告称，合资公司YATAI&BBT Biotech Ltd.已完成注销手续，并收到绍兴市商务局出具的《企业境外投资注销确认函》。 华昊中天港交所上市：10月31日，创新药企华昊中天，在港交所正式上市，联席保荐人为建银国际和中信建投国际。华昊中天成立于2002年，是一家合成生物学技术驱动的生物医药公司，致力于开发肿瘤创新药。 科创板IVD公司浩欧博被中国生物制药收购：10月30日，中国生物制药发布公告称，公司将通过协议转让和要约收购的方式，以每股33.74元，总价格6.3亿元，收购科创板IVD公司浩欧博最多55.00%的股份。收购完成后，中国生物制药将获得浩欧博的控制权，浩欧博将成为中国生物制药在A股市场的第一家上市附属公司。 奥达智声完成数千万元A轮融资：奥达智声宣布完成由前海方舟大健康基金独家投资的数千万元A轮融资，黄蜂资本担任本轮融资财务顾问。 鼎植口腔完成数亿元A轮融资：鼎植口腔已完成数亿元A轮融资。本轮融资由斯道资本 独家投资。易凯资本在本次交易中担任鼎植口腔的独家财务顾问。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元