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▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。研究背景口服给药是患者最常用的给药途径。然而，药物物质的缓慢或不完全溶解以及难溶性药物在整个胃肠道中的潜在沉淀可能会阻止患者口服给药后的治疗药物暴露。众所周知，药物研发中的大多数候选药物都是难溶性和亲脂性的，获得足够的口服生物利用度是治疗成功的先决条件，但往往具有挑战性。为了应对这一挑战，需要适当的制剂策略选择指导，以确保通过合理适当的资源分配实现所需的治疗暴露。在候选药物的整个开发过程中，必须对口服给药系统做出许多决定。在过去的十年里，开发了许多体外、计算机和体内工具来支持制药行业口服制剂的开发。由创新药物倡议（Innovative Medicines Initiative，IMI）资助的口服生物药剂学工具（OrBiTo）项目以开发新的和进一步完善现有工具为中心，旨在提高对药物吸收的洞察力，更好地指导口服制剂开发，并预测体内性能。参与的12家医药巨头应用动物模型进行配方开发，特别是在药物发现或早期开发阶段，狗和大鼠是最受欢迎的物种。仅次于动物研究，超过一半的参与者表示，他们经常或总是在制剂开发中应用人体研究。总体而言，调查清楚地表明，公司的制剂开发严重依赖动物模型，也依赖人类模型。杨森公司基于企业内部的化合物数据库数据，其中包含动物（大鼠和狗）生物有效性研究的详尽分析，建立乐内部基于溶液和混悬液制剂的绝对和相对生物有效性数据的制剂决策树，以供在杨森内部使用。此外，还考虑了活性药物成分（API）的物理化学性质的数据（例如电离行为、体外溶解度和渗透性），并试图将这些数据与可用的动物体内生物利用度信息联系起来。同时，也考虑将人体生物利用度数据的特定案例进行了更广泛的研究，以将临床前工作的结果与人体使用的最终制剂配方联系起来。该结果导致了早期提出的基于动物生物有效性数据选择临床制剂开发策略的决策树的改进，以及基于API溶解度数据的额外制剂决策树。杨森公司以文章的形式将以上结果以公布，向我们讲述了其内部对于如何打通临床前药物分子理化性质到临床动物制剂处方开发，临床前动物体内吸收结果助力于最终人体临床实验以及商业化制剂开发策略。值得期待，杨森公司更多的数据积累和理论与实践的更多的模拟与联动。杨森制剂决策树实操在早期药物开发过程中，通过临床前研究来指导制剂开发策略的选择，确定药物在Sprague-Dawley大鼠或Beagle犬的溶液的绝对生物利用度（Fabs,sol）和混悬液/溶液的相对生物利用度（Frel,susp/sol）。PEG400和环糊精通常用作口服溶液制剂中的增溶剂，而甲基纤维素通常用作助悬剂。由于仅基于体外和/或体内动物药理学模型时，在发现和临床前研究阶段进行的治疗剂量估计具有不确定性，因此建议的临床前生物利用度研究是用标准剂量进行的。该临床前混悬液/溶液生物利用度研究中的常用给药剂量为标准剂量，例如大鼠为5mg/kg，狗为10mg/kg。但是然而，该剂量可能不能反映预期的临床剂量。如果已知临床剂量与建议的标准剂量有显著偏差，则可以使用更具代表性的剂量进行临床前研究。大鼠和狗的口服剂量通常分别为10 mg/kg和5 mg/kg。这些剂量被认为是对人类的合理代表，因为相应的人类等效剂量（HED）7对大鼠为113mg，对狗为194mg。狗和大鼠的给药体积分别为20和2.5 mL。使用各自血浆API浓度-时间曲线下的面积计算绝对（Fabs，sol）和相对（Frel，susu/sol）口服生物利用度值：高于0.7的Fabs，sol被用作体内高肠道吸收的替代物，而低于0.7的Fab，sol则被认为反映了不完全吸收、首过效应或两者的组合。在当前的分析中，假设肠道中的首过效应可以忽略不计。使用高于或低于0.8的Frel,susp/sol来区分来自混悬液的溶解度/溶出无限制或溶解度/溶出有限制的吸收。基于体内数据应用以下类似BCS的API分类：•BCS I样：动物中Fab，sol高于0.7，Frel,susp/sol高于0.8；•BCS II样：Fab，sol高于0.7，Frel,susp/sol低于0.8；•BCS III类：Fab，sol低于0.7，Frel,susp/sol高于0.8；•BCS IV样：Fab，sol低于0.7，Frel,susp/sol低于0.8。以上给药策略的设计可以这么尝试去理解：溶液给药药物以完全溶解于给药介质中，药物不存在晶型，粒度等因素去影响药物的溶解和溶出，药物溶液分别进行注射和口服给药，两者可以获得药物在该种属的绝对生物利用度；与之相对的是，药物配置成混悬液，给药介质中除了已经溶解的药物，还包括药物晶体，药物晶体的晶型，粒度大小，将会影响药物的溶解、溶出甚至吸收，相同药物给药于相同种属比较药物的相对生物利用度情况。获得以上数据，就可以获知溶液给药与混悬液给药对于药物吸收的影响。该研究的结果可以提供一种指示，说明临床研究必须开发哪种制剂类型，揭示药物体内吸收的限速步骤。图1 杨森制剂开发决策树13正如杨森内部对于制剂开发决策树所描述的，基于体内评估的API溶解度和渗透性以及与API静脉内清除有关的临床前混悬液/溶液生物有效性数据的逐步方法，以支持制剂决策。图1显示了从API溶解度开始的策略，并根据100 mg的标准人体剂量或更具代表性的临床剂量估计（如果可用）计算Do。API的溶解度和Do首先在水性介质中测定。如果含水Do较高，则可测定API在FaSSIF和/或FeSSIF介质中的溶解度，以计算禁食和/或进食状态下的生物相关Do。如果Do较低，常规制剂可能就足够了。对于生物相关性高的Do，可以在狗身上进行临床前悬浮液/溶液生物利用度研究，这是最具鉴别力的物种，以评估对增溶或赋能制剂的需求。对于具有高Frel,susp/sol（≥0.8）的化合物，当Fabs,sol高（≥0.7）时，或者由于高的首过效应，Fabs,sol低时，可以开发常规制剂。由于溶解的API的低有效渗透性（Peff）或发生沉淀进而导致Fabs,sol较低的情况下，提出了增强渗透性或增溶策略/赋能制剂(enabled formulation,EF)。对于具有低Frel,susp/sol的化合物，当Fabs,sol较低时，应考虑EFs，而当Fabs,sol较高时，可能适合使用增溶制剂。如果已知或估计临床（dose number，DN）较低，则在提出增溶或EF的情况下，可以开发传统制剂。在杨森的决策树对常规配方技术、增溶技术或EF技术进行了区分，因为它们决定了开发成本和时间表。常规配方是指没有经过深思熟虑来改变药物溶解性、释放/溶出速率、渗透性和/或稳定性（例如直压（DC）、干/湿法制粒、粉末直接灌胶囊技术）的配方；增溶或增渗配方使用常规技术来分别提高API的溶解性/溶出（例如成盐、添加溶解度或溶出增强辅料）或渗透性（例如添加渗透促进剂）；当使用复杂的制造技术（例如固体分散剂、纳米混悬液、基于脂质的系统）来提高API的溶解性/溶出时，即表明使用“EFs”。图2 杨森制剂开发决策树23必须值得注意的是，在药物研发的早期阶段，API粒度大小和固态形式以及溶液和混悬液的辅料变化会影响所测试化合物的溶解度和/或溶出行为，从而影响体内生物利用度研究的结果。如果这些参数在开发过程中发生变化，则必须评估变更带来体内吸收的影响。案例分享化合物19是难溶性的弱两性化合物（logP为1.93；碱性pKa为3.37；酸性pKa是11.32）。对于所测试的临床剂量（300或400 mg），FaSSIF-Do（3.5或4.7）高于FeSSIF-Do（2.7或3.6）。与禁食状态下给药的溶液相比，传统固体制剂（直接压片）的相对生物利用度（AUCsolid/sol）约为0.6，而与API在含有PEG400和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）的进食状态下的溶液相比AUCsolid/sol为1.0−1.2，食物给药增加了API的口服吸收（图3）。在进食条件下给药的具有溶解度增强技术（添加表面活性剂）的固体制剂的AUCsolid/sol为1.2−1.3，而在禁食条件下，溶解度赋能技术（自乳化给药系统）相对于溶液的暴露量提高了10−40%（AUCsolid/sol为1.1−1.4）。图3 在禁食或进食条件下给药于人类的各种制剂类型的化合物19的相对生物利用度。标记颜色和形状分别代表临床配方类型和餐后状态3总结在之前的三篇文章中，“拜尔制剂配方决策树：速释向左，增溶向右”，“勃林格殷格翰制剂配方决策树：大道至简”，“百时美施贵宝制剂决策树：体内体外相关性开发的典范”，我们分别介绍了拜尔，勃林格殷格翰以及百时美施贵宝的制剂开发决策树，与之前三个决策树进行对比来看，杨森决策树更加具有体系化和完整性，而且已经联系到临床，并通过临床结果去验证决策树的有效性。杨森公司通过摸索与积累，慢慢地打通临床前药物分子理化性质到临床动物制剂处方开发，临床前动物体内吸收结果助力于最终人体临床实验以及商业化制剂开发策略。值得期待，杨森公司更多的数据积累和理论与实践的更多的模拟与联动。当然，各巨头得决策树重视点略有不同，学习和应用之时还需“因地制宜”。奈何作者所识之浅薄，全文行文如有不妥之处，还请谅解！如觉得不错，还请帮忙转发一下！在最后，感谢“药物研发客”提供的一些文字资料！参考文献1.诺华：“特种部队”评估新药项目可开发性2.In vivo models and decision trees for formulation development in early drug development: A review of current practices and recommendations for biopharmaceutical development3.Preclinical Bioavailability Strategy for Decisions on Clinical Drug Formulation Development: An In Depth Analysis版权声明：本文转自药事纵横，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 活动推荐  5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会  关键词：  小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

来源：药渡撰文：木下土     编辑：维他命众所周知，因为口服制剂易于管理、稳定性好、生产工艺成熟、商品成本低，口服给药仍是药物给药途径的首要选择。在新药制剂开发早期阶段中，制剂剂型选择仍旧以口服固体制剂为主（普通片剂或胶囊剂）。药物制剂开发的核心工作，离不开对于制剂处方的开发。而处方的开发比较关键的地方在于对于合适辅料的选择。药物辅料种类和类型之多，如何正确地选择制剂辅料是制剂开发人员不得不面对的问题。本文将从三个关键考虑因素：药物的生物利用度、药物稳定性以及制剂产品的可生产性，助力制剂人员选择合适辅料，加速早期新药制剂开发。1药用辅料及其作用药用辅料是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。对这些相互作用的基础有一个普遍的机制理解，对于设计稳健的药物产品至关重要。药物辅料作为制剂处方中的惰性成分，在制剂处方中起到如下的作用：1赋形辅料经常翻译为赋形剂，和其赋形的作用离不开，比如液体制剂中加入溶剂（乙醇、纯化水等），片剂中加入稀释剂/填充剂（乳糖、微晶纤维素、甘露醇等）。2使制备过程顺利进行辅助制剂产品的可生产性，如处方中加入润滑剂提高混合颗粒的流动性；增加处方中塑性辅料，提高片剂的可压性；使用喷雾干燥乳糖，其多孔隙特性可以吸附小规格制剂开发中微粉化的API，提高混合均匀性和含量均匀性。3提高药物的稳定性如原辅料相容性试验，选择与API相容性良好的辅料；抗氧剂可提高易氧化药物的化学稳定性；固体分散体开发中，选择高分子聚合物帮助无定形保持在液态和固体的物理稳定性，以避免转晶的发生。4提高药物疗效难溶性药物的增多推动着增溶制剂的开发，以提高药物的体内暴露，如微乳、纳米乳等脂质处方的开发；或者在渗透性较差的处方中加入渗透性促进剂，如TPGS、SNAC等。5降低药物毒副作用如第一代紫杉醇制剂是BMS的Taxol方中含有聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）和乙醇，容易引起过敏反应，白蛋白结合型紫杉醇开发避免了上述不良反应。6调节药物作用比如开发缓控释制剂，降低药物Cmax/Cmin，以致于降低峰谷间的波动；比如使用不同性质高分子材料制剂、不同的迭代的固体分散体，达到不同的药物释放曲线（形象的描述：弹簧-降落伞/滑翔机）。7增加病人用药的顺应性如带有苦味的药物片剂进行薄膜包衣。2辅料对生物利用度的影响药物制剂处方中辅料的作用，上述列举了7种，针对新药早期制剂开发，我们从中选择了最为主要的三个进行详细地阐述和说明。因为药物的生物利用度、药物稳定性以及制剂产品的可生产性这三个方面，不仅对于辅料选择很重要，对于一个制剂能否成功开发也是决定性因素（图1）。图1. 影响药物产品开发的三个关键支撑点：生物利用度、稳定性、可生产性这篇文章我们主要先谈谈在创新药早期开发中，所选择辅料可能对于生物利用度的影响。生物利用度（bioavailability，BA）是指药物被机体吸收进入循环的相对量和速率，用F表示，F=（A/D）X100%，A为进入体循环的量，D为口服剂量。辅料通常在药理学上是惰性的，但可以与制剂中的药物和吸收部位的物理因素相互作用，从而影响药物的生物有效性。影响生物利用度的因素较多，包括API粒度及粒度分布、比表面积，晶型、溶解性等药物理化性质，辅料性质（如崩解剂和粘合剂的种类和用量，润滑剂的过润滑效果等）以及生物相关药品性质包括固体制剂在胃肠道的崩解、药物溶出、微环境pH和在吸收部位的保留时间等（图2）。图2. 可能受辅料影响的生物药剂学过程对于普通口服固体制剂来说，处方中辅料种类一般包括填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂。1填充剂填充剂在处方中的占比一般较多，常用为乳糖、微晶纤维素等，主要起到赋形的作用，其被评估为非功能性辅料，指的是不会对药物的吸收造成影响。但是据研究表明，不同BCS分类的药物分子对于处方中乳糖敏感性是不同的，也就是说类似于乳糖这种填充剂对于药物的体内生物利用度是有影响的，影响程度和API的理化性质及生物药剂学性质是有关的。针对药物的性质和研发阶段，进行深入评估对于处方中填充剂用量和种类型号变更是有意义的。2崩解剂新药早期开发中，普通固体制剂一般设计为速释制剂，在暴露于胃液时迅速分解，即崩解。崩解主要依靠崩解剂的掺入。这些辅料在片剂中应保持无活性，但一旦进入胃，应触发片剂的快速崩解，从而使药物颗粒暴露于液体中。新药开发崩解剂首推超级崩解剂包括交联聚合物羧甲淀粉纳（SSG）、交联羧甲基纤维素钠（CCS）和交聚维酮（XPVP）。新药尽可能让药物制剂快速崩解，在合适用量的情况下，制剂崩解，药物快速溶出和溶解，尽可能促进药物吸收，不至于去影响药物的生物利用度。当然对于崩解敏感的药物，药物崩解的速度和程度仍需细致地考量和监控，比如有些化合物使用崩解取代溶出作为区分力的识别方式。3润滑剂润滑剂中最经常使用的为硬脂酸镁，硬脂酸镁为疏水性药物，新药开发中润滑剂硬脂酸镁用量的基本原则是满足制剂工艺可行性的前提下，尽量减少其使用，避免对于药物溶出造成影响。这可能对药物生物利用度造成影响，当然工艺过程要关注过润滑的情况。4润湿剂和粘合剂润湿剂和粘合剂在新药开发工艺湿法制剂中最常用，基于MCS生产分类系统，湿法制剂在新药开发中的优点是显而易见的，因为API工艺开发工艺的不确定性和持续研究要求，进而导致API物理性质的不断变化。湿法制粒对于API物理性质的可变性的“容忍”在常见的制剂工艺中是最高的。润湿剂和粘合剂种类和用量对于药物制剂的崩解和溶出是关键物料属性，需要进行研究和控制，以保证不同批次、不同批量以及不同生产设计和车间药物产品关键质量属性的一致性，以保证药物产品不同临床阶段以及临床阶段和上市后体内暴露的一致性。3小结QbD理念教导我们进行风险评估，评估的关键点就是关键物料属性和关键工艺参数对于关键质量属性的影响。本文指出影响辅料选择的三个关键质量属性，即生物利用度、稳定性和可生产性。一篇小文很难说尽所有以上方面，本文聚焦创新药最常采用的辅料种类对于生物利用度的影响进行阐述。通过多多学习一些文献，并结合开发过程中的实际情况，一定可以助力从业者进行合适辅料的选择，加速早期新药制剂开发。参考文献：1. How to Develop Robust Solid Oral Dosage Forms From Conception to Post-Approval2. Novel insights into excipient effects on the biopharmaceutics of APIs from different BCS classes: Lactose in solid oral dosage forms3. Impact of Excipient Interactions on Drug Bioavailability from Solid Dosage Forms4. Technical insight into potential functional-related characteristics (FRCs) of sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and crospovidone*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！大环肽——多肽药物未来的方向ADC药物市场爆发：年销售额破百亿，5款药物跻身10亿美元俱乐部靶向“不可成药”靶点，浅析PROTAC、分子胶靶向蛋白降解与靶向蛋白稳定技术