COVID-19 RNA vaccine (Amyris)

最近，合成生物学再次被推上了风口浪尖。8月上旬，全球合成生物学三巨头之一的Amyris宣布，公司已经申请破产，后续将精简业务组合，专注于研发核心能力。无独有偶，就在不到1年前的2022年末，三巨头中的另一家明星企业Ginkgo Bioworks，正式从美国纳斯达克交易所摘牌，成为同行Zymergen的子公司。至此，曾红极一时的全球合成生物学三巨头，似乎只剩下Zymergen还在商业世界里孤独支撑。作为一项颠覆性生物新技术，合成生物学从实验室走向商业场景的过程中，以Amyris、Zymergen、Ginkgo Bioworks为代表的领先企业，对全球从业者的商业化路径选择，可谓影响深远。总体而言，Amyris的技术壁垒并不特别高，但成果转化能力突出，有很多创新品类的合成生物学产品，都是由Amyris率先做出来。如今，Amyris走向破产重组，无疑让人们对合成生物学企业的成长可能性多了一份警觉。但在更多从业者看来，Amyris的基本盘还在，研发管线中仍有值得深耕的好产品，如果能够成功度过此次危机，未来未必不能有好的发展。对于Amyris而言，此番与其说破产，其实更多是断臂求生，切掉了成本负荷极大的海外业务，调整了盈利能力不强的事业部，重新聚焦优势领域。在国内，合成生物学正是眼下颇受投资机构关注的细分领域，大量的风险资金持续不断涌入，催生许多优质创新企业的同时，也在一定程度上诱发行业内卷提前而至。那么，Amyris的破产究竟证伪了一种怎样的商业模式？国内合成生物学企业会不会重蹈覆辙？又如何避开明显的坑？我们通过访谈合成生物学的从业者和投资者，来尝试解答这些问题。失落的扩张“在Amyris成长最快的那几年，几乎和所有大公司都建立了合作。”一位投资人向动脉网表示。在他看来，Amyris不可避免地走向破产重整，本质的原因在于扩张太快。短短几年时间，Amyris迅速将业务边界拓展到美国本土之外，频繁地与各大公司合资、合作，不断探索新的品类。Amyris的创始团队大多具有专业的技术背景，他们创业的出发点，即是为行业做一些颠覆性的尝试。2003年，加州大学伯克利分校的化学教授杰·基斯林和他的3位博士生一起，创立了Amyris。在外界的评价中，基斯林被称为合成生物学之父。Amyris吸引到了最顶尖的硅谷风投机构，成立不久即获得了数千万美元的风险资金。成立之初，Amyris选择了将研发成果对外授权的轻资产模式，在行业内一举成名。在盖茨基金会的资助下，Amyris成功对酵母细胞进行基因工程改造，用新的菌株生产出了用于治疗疟疾的重要药物——青蒿素。2006年，Amyris以免授权费的方式，将这些菌株赠送给药品巨头赛诺菲公司。青蒿素的大获成功，令Amyris团队十分振奋，随即将下一个产品重点放在了生物燃料上。Amyris尝试开发金合欢烯，一开始进展十分顺利。金合欢烯的下游应用场景非常多元，除了石油，通过一些化学处理，它还可以被用于制造橡胶、塑料、化妆品、润滑剂等。2010年，通用电气和巴西飞机制造商Embraer测试了Amyris的航空燃料，发现它与传统燃料没有区别。此外，奔驰公司接受了柴油的样品订单，也认为作为替代完全可行。然而，正是押在金合欢烯之上的重注，让Amyris陷入了盲目的扩张。在2010年的上市路演中，Amyris曾承诺，到2012年，Amyris的金合欢烯产能将达到4000-5000万升。对于合成生物学企业而言，这是一个难以企及的产能规模，毕竟在实验室里生产50升产品，和在工厂里生产5000万升产品，是截然不同的工艺和难度。为了兑现产能承诺，Amyris与世界各地的化学公司进行了20多项合作，但巨大发酵罐中，酵母细胞莫名死亡的问题始终没有妥善解决。这种摊大饼式的发展，对企业的管理能力提出了极高要求，但彼时的Amyris，体系化的业务能力尚未建立起来。面对比预想更加脆弱的酵母菌株，Amyris不是通过精细化的工作去明确酵母细胞爆炸死亡的原因，也没有尝试提升菌株转化率，而寄希望于不断兴建新的生产设施来绕开问题。而这个做法，让Amyris的研发端和管理端进一步承压，衍生的资金需求，完全超出了Amyris作为一家初创公司的承载能力。在这个过程中，美国迎来了页岩油革命，石油价格稳步下滑，让Amyris的生物燃料不再具备成本优势。对于Amyris而言，能够实现的金合欢烯产量越大，亏损也将越多。“实际上，Amyris一直在努力尝试做自己的品牌，想要快速的就把企业发展正常阶段给缩短。”一位投资人表示，“这意味着，需要在短期投入更多的试错成本，牵扯大量人力、物力，资金是很大的挑战。”诚然，Amyris的商业模式本身，对于国内企业而言，没有太大的参考意义，它选择的典型IP授权路径，在国内的创新生态中，尚很难有效落地。但就Amyris作为合成生物学产业化的经典样本，向行业传递了一个重要启示，即不要设想过于快速的迈进，要沉下心来，精心配置能够支撑未来高估值的产品线。“企业发展、技术成熟，有其必然的阶段，不用过于的急功近利。”前述投资人强调。内卷升温，投资退热在国内，对于大多数合成生物学企业而言，盲目扩张的风险尚在其次，研发扎堆、同质化竞争，或许是眼下更真实的困境。“这两年，听的最多的抱怨，是生意不好做，太卷了，价格不断往下走，没有空间，日子过得艰难。”一位从业者向动脉网表示。他在2年前跨行业成立了一家合成生物学企业，主推的第一个项目便是竞争颇为激烈的麦角硫因。实际上，产品同质化的竞争之下，2023年上半年，各类原材料的交易价格均出现了大幅度下跌。在国内，一些新工艺相对成熟的品类，竞争内卷程度已经相当高，麦角硫因所在的化妆品原料赛道即在其列。数据显示，国内从事化妆品原料开发的合成生物学企业超过40家。但作为微量添加的物质，化妆品原料的整体需求规模并不大，价格战一触即发。以麦角硫因为例，现阶段的市场用量仅1吨左右，市场规模的放量速度很慢。大量供应商一拥而入，麦角硫因的平均价格已经从约20万元/公斤跌落到约几万元/公斤。此外，代糖类、包括氨基酸、核苷类等在内的部分初生代谢产物，市场内卷程度也很高。“实际上，目前大多数的酶催化产品，都有很多供应商，内卷程度可想而知。”一位投资人分析说。内卷局面的形成，一方面是由于，大量资金涌入，一大批国内合成生物学蒙眼狂奔，行业在短期内经历了从无到有的野蛮生长；另一方面，现阶段，合成生物学产业的创新生态仍不够成熟，转型中的传统发酵企业仍是主力，他们更擅长工艺优化，创新能力则稍弱，而具有颠覆性的合成生物学产品，还没能成为市场主流。在国内，合成生物学产业在短短数年内火速成长起来。2022年下半年之前的数年间，合成生物学的投融资持续高热，海量资金涌入，来加速这项新技术的产业化。数据显示，2018年至2021年，国内合成生物学项目融资金额分别为26.71亿元、4.03亿元、21.59亿元、22.95亿元，从上游平台开发、中游技术服务到下游产品应用，合成生物学成了一级市场上最炙手可热的标签。根据动脉橙数据库，2020年至今，国内合成生物学领域共发生投融资事件近200起，包括蓝晶微生物、柏垠生物、酶赛生物、欧凯纳斯等在内的多个项目，短期内完成3轮或以上融资。此外，研究表明，在合成生物学领域，约30%-50%的研究文献于近5年内发表，大量研究成果集中产出。在这个过程中，带有传统发酵背景的合成生物学企业先发优势明显。短期内，即呈现产品同质化竞争的局面。在国内，合成生物学企业主要有高校成果转化，和传统发酵企业转型两种来源。科研成果转化企业的原始创新属性更强，大家尝试做出来全新的品类，但后续产业化、商业化的风险较大，目前的开发进度，也落后于传统发酵企业转型所提供的合成生物学产品。在传统发酵领域，很长一段时间的外部融资并不高，大多数项目由企业真金白银投资支撑，在选品上则更偏好相对成熟的品类。“今年开始，将陆续有合成生物学企业被清退出局。”一位投资人表示，他注意到，自2022年下半年以来，国内合成生物学行业的估值中枢明显往下掉，一些小的合成生物学企业逐渐融不到资。合成生物学仍然是大多数投资机构十分关注的赛道，但在资金环境吃紧，合成生物学的产业化走向深水区的阶段，投资者正变得谨慎，投资逻辑从对前沿技术的狂热，陆续转变为对商业化确定性的求索。认知迭代从Amyris将生产青蒿素的酵母菌株授权给赛诺菲至今，全球合成生物学的产业化探索进行了近20年。人们对合成生物学产业化的认知已经悄然迭代，从最早期对颠覆性技术的追逐，到发现无论怎样先进的合成生物学技术本身，都不足以构建商业化的护城河。只有综合实力足够强大的团队，才有可能用合成生物学技术去颠覆传统制造。当然，完善的技术能力仍是根本，但技术本身并不容易拉出差距。合成生物学的核心是菌株和元件，不同于创新药在率先上市后有一段专利独占期，合成生物学先行者的核心产品，会很快被后来者卷下去。这意味着，正确的品类选择和综合的成本管理能力，无疑是合成生物学企业在商业世界中的生存之道。首先是品类选择。合成生物学的品类选择，不局限于行业。这是合成生物学企业的独特优势，他们可以选择来自护肤品行业、食品添加剂、农药、饲料、化工、原料药等行业的各种紧缺材料立项，在内部构建跨行业的在研管线。而这无疑也增加了品类选择的难度，毕竟如果选择的品类竞争非常激烈，或者是一个很小的品种，即便是产品做出来、产能提上去，也很难产生足够的商业价值。做合成生物学的品类选择，一方面要经过严肃论证、分析，找到不能轻易被取代的品类，另一方面还要广泛搜集行业信息，发现在快速变化的外部环境中，持续存在足够大的供需缺口的品类。“这样的品类其实很多，很多订单是确定的，但由于某个技术环节的缺失，可能不适合我们来立项。”前述从业者表示，合成生物学是新型技术，每个行业都可能会有高附加值的课题，通过合成生物可能带来明显的成本优势，完全可以在行业信息碰撞中，找到“等米下锅”的品类，而不用先把产品做出来再找市场。其次是产品和产能的确定性，即量产能力和综合成本控制。“综合成本最低是生存之道，但这就是合成生物学行业的现实。”前述从业者告诉动脉网，在他从业之初，很多同行都认为原始的创新是最关键的工作，大家都希望自己的产品是独一无二的，从而每一家都能生存，都有足够大的利润空间，而将同质化的创新视为伪创新，“现在看来，这种想法有些看不清现实。因为合成生物学，并不能够依托技术护城河，重要的是做成本竞争，合成生物学考验的是量产能力和综合成本控制。”“对于合成生物学而言，前端技术是一方面，最后收口一定在工艺上。”一位投资人也同样表示，工艺在市场竞争中的重要程度，可能比技术更高的。如果没有做过工业化，没有考虑过菌种在工业化过程中的发酵适应性、团队是否有足够的管理工业化经验，很容易发生倒罐，造成上百万的损失。而这些经验，建立在行业过往的数次试错之上。就在Amyris申请破产的同时，合成生物学项目的内卷在继续，投融资和研发也在继续。我们仍然相信合成生物学的颠覆能力，但关于实现路径，或许还需要更多的冷静思考、细致尝试。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

在合成生物学发展的一片火热中，这家成立20年的鼻祖Amyris突然倒下，着实给行业泼了一盆冷水。8月10日，合成生物学开山鼻祖Amyris宣布了一则消息，称Amyris及其美国子公司已根据美国破产法第11章申请破产，并计划出售其消费品牌，以改善公司的流动资金状况。值得一提的是，在提交给特拉华州破产法庭的文件中，该公司列出的估计资产在5亿至10亿美元之间，负债在10亿至100亿美元之间。如此算来，Amyris资产负债率如此之高，“缺钱”或成为该公司破产致命一击，与此同时，缺钱对业务的影响在其Q1季度的财报上也体现得较为明显，营收环比下降26%，消费品和技术营收分别下降35%和5%。这也进而导致其资金难以周转，同时再融资遇阻，做出如此抉择确实又在情理之中。命悬一线的开山鼻祖复盘来看，Amyris此番“倒下”虽令人唏嘘，但实际上，它早已在泥潭中苦苦挣扎。Amyris在合成生物学有着开山鼻祖地位，由加州大学教授Jay Keasling教授于2003年创立，创造了一种治疗疟疾的分子，利用合成生物学方法生产青蒿素。2008年，该公司将青蒿酸生产技术授权给法国制药巨头赛诺菲。成立之后，Amyris不仅获得比尔和梅琳达·盖茨基金会资助，更值得一提的是，它作为合成生物学领军企业，于2010年率先实现纳斯达克IPO，成为全球首家合成生物学上市企业。官网显示，Amyris通过设计酵母菌株的遗传学并将其发酵在甘蔗糖浆中，开创了将碱性植物糖转化为碳氢化合物分子的能力。迄今为止，Amyris 成功地创造了总共13种可持续成分并将其商业化。与合成生物学领域中同为领先的竞争对手Ginkgo、ZY相比，该速度已然让人望尘莫及。“直到2020年，Amyris制造和销售的生物基发酵可持续产品比所在行业的所有公司还多。”这亦是Amyris 自称受到帝斯曼、宜瑞安、芬美意、奇华顿、欧莱雅、资生堂、自然、雅诗兰黛、住友等众多公司与其合作的主要原因之一。不过，上市10多年，Amyris的股价却起起伏伏。初登资本市场时，Amyris 也曾辉煌过，股价曾飙升至33美元，一跃成为合成生物学领域的资本宠儿。但是“收益不及投资者预期”的矛盾逐渐凸显。其经营状况在近两年尤其不尽如人意，盈利增长和现金的可持续性成为困扰其发展的主要因素。财报显示，Amyris 2022年全年营收2.7亿美元，同比2021年的3.4亿下滑了21%。这种情况在2023年也未得到改变，Amyris 2023Q1季度营收5608.3万美元，同比2022Q1的5770.9万美元下降2.8%。对此，一个很明显的市场观点是“Amyris关心技术，但市场关心盈利”。另有市场观点认为，Amyris 曾将其主营业务定位在利用合成生物学方法生物合成燃料乙醇和生物柴油等能源项目，后来由于成本居高不下，以及国际油价大幅降低，导致其产线竞争力不足，未能如期扩产。这也是Amyris在其上市后股价短暂冲高之后又大幅回落的原因。与此同时，加上青蒿素合成过程复杂，成本仍然偏高，目前只是作为传统提取方式的一种补充，还无法完全取代传统提取法，这也成为该公司所遇阻碍之一。而资本市场同样对Amyris的管理层颇具意见。比如过于重视品牌运营的快速扩张，在短期内未能明显增加公司收入的情况下，反而消耗了大量现金流，增加了亏损和负债。直到今年6月，Amyris宣布了一项重大调整，任命Han Kieftenbeld为新任临时CEO，接替辞职的John Melo。彼时，该公司还宣布在全球范围内裁员，直言“这是实现之前宣布的成本削减目标重要一步”。不单如此，Amyris还在6月份启动了一项“战略转型计划”，并获得了5000万美元的定期贷款。不过此举似乎并未能从根本上挽救该公司命运。时隔两月，Amyris仍难逃“命悬一线”。短暂的合成生物学阴霾“推进运营和财务重组，以进一步推进其正在进行的战略转型，并为公司的长期成功做好准备。”在官网公布的破产消息中，Amyris提及，此次战略重组旨在改善公司的成本结构、资本结构和流动性状况，同时精简Amyris的业务组合，专注于其在研发方面的核心竞争力，以及通过生物发酵获得的可持续成分的规模化、商业化和应用开发。同时，为了推进重组目标并最大化其资产价值，Amyris计划退出其消费品牌，并开始销售这些品牌，以期让这些品牌在新所有权下继续利用Amyris的尖端科学和技术。随着销售过程的进行，Amyris将继续运营这些品牌，包括通过零售合作伙伴和品牌的电子商务平台。在他看来，迈出的这一步使该公司走上了解决财务挑战和实现全面解决方案的最佳道路——在重组过程结束时，Amyris将成为一家财务实力雄厚的公司，拥有更专注的商业模式和明确的盈利路径。不过，资本市场对此并不买账，最直观的体现便是股价而今已不足0.2美元/股。这也让合成生物学产业发展唏嘘不已。实际上，在政策的推动、创新的驱动下，合成生物学的投融资近年来呈现高速增长的态势。据SynBioBeta数据显示，2010—2020年，全球合成生物学投融资1130起，总金额超过210亿美元。2020年，合成生物学企业获得了高达78亿美元的融资，是前一年的2.5倍。2021年，合成生物学领域的融资额达到了180亿美元，几乎追平了之前12年的融资总额。另根据Reportlinker统计，2021年合成生物学全球市场规模首次超过了100亿美元，预计2026年可达336亿美元，年复合增长率在27%以上。虽然合成生物学发展一片火热，但目前合成生物学技术仍在发展过程中，在技术进展、新产品工艺放大落地的不确定性，企业开发的菌种和工艺被侵权的风险，以及政策监管等方面，存在诸多不确定性。根据E药经理人此前采访，选品和规模化生产也是是摆在所有合成生物企业的主要问题。总结业内观点称，合成生物学产业领域主要有两方面底层难题：一是生物合成对象的“挑选难”，二是生物合成对象的“生产难”。背后所折射出来的，是合成生物学工业界面临的选品难题和工艺放大难题。此外，合成生物同样面临着赛道人才匮乏的现象，以及政策法规与伦理研究相对落后等问题。面对这些挑战，相关研究人员认为，合成生物学研发投入、试错成本极高，从投研到产业落地周期较长，国家和地方政府在项目孵化、人才、资金等方面应给予初创企业持续性的优惠扶持政策。而对于关键技术“卡脖子”的问题，应该支持企业继续加大研发投入，通过科技创新来引领合成生物产业发展，并加强相关知识产权的保护。“领域发展需要时间。”此前，E药经理人采访的多位业内人士表达了一致的看法。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元