GTA-182

合成致死并不不是一个新的概念，其指两个非致死基因同时被抑制时，会导致细胞死亡的现象，这在癌症治疗中有非凡的意义，即可利用该机制开发药物特异性地杀死癌细胞而不影响正常细胞，这也引发了全球研发者开发合成致死靶点的狂潮。 目前，合成致死靶点中仅有PARP抑制剂有多款产品获批上市，也出现了超过25亿美元销售的重磅炸弹（AZ的Lynparza），足见合成致死靶点潜在的市场潜力和开发空间。 沉寂良久后，近日合成致死靶点再一次出现授权交易。3月26日，拜耳宣布引进一款苏州浦合医药的管线并获得全球权益，该管线靶点为PRMT5，拜耳已招募首例患者参与I期人体首次剂量爬坡临床试验。 PRMT5并不是一个冷门靶点，国内有诸多biotech/biopharma在其上面进行布局，该靶点在实体瘤上的潜力，值得投资者们重视。 01 PRMT5机制 PRMT全称为蛋白质精氨酸酶甲基转移酶，能够使多种蛋白（包括组蛋白和非组蛋白）发生甲基化。目前已发现了9种PRMT家族的成员，分别命名为PRMT1-9。 在体内代谢的机制上，PRMT可以将蛋白质中的精氨酸甲基化，成为甲基精氨酸，如图所示，且根据生成的精氨酸形式，可以将PRMT分为三种类型：I、II、III型。其中PRMT5属于II型，催化底物形成对称二甲基化精氨酸，也就是下图中的SDMA。它的催化机制涉及到底物之一S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM将会转移甲基至精氨酸上。 （图片来源：Protein arginine methylation/demethylation and cancer） 在此过程上，PRMT5在肿瘤发生过程之中起到了非常复杂的作用，因为它控制着与肿瘤促进和抑制有关的基因表达。可以看到的是，PRMT5表达在大多数癌症类型中上调，在大多数情况下，这种上调与患者生存率低有关。在这种复杂调控的情况下，大家能想到的是该甲基化反应或许与癌症的进展与生存率低有正向联系，因此可以想办法阻止该反应。 在此基础上，研究者们似乎发现了一条通路可用。上文提到了该反应必须用到的底物：SAM。它很容易被降解成MTA（甲基硫腺苷），而MTA又是PRMT5的SAM竞争性抑制剂。如果MTA多了，那PRMT5的甲基化反应就进行不了了。因此，可以通过MTA的积聚来想办法。而MTAP是一种酶类，它可以催化MTA分解，但它离抑癌基因很近，在肿瘤患者体内，常常随着抑癌基因一起丢失，从而导致MTA无法分解，导致其积累，这对于PRMT5的甲基化来说是负向调节的，而此前的PRMT5抑制剂做的，就是与MTA协同作用，靶向SAM，作为竞争性抑制剂，阻止SAM与PRMT5去发生反应。 （图片来源：Tango公司PPT） 基于此，以下化合物被开发出来，机制便是上文所述的机制，代表分子为AMG193，GSK-3326595等。 （图片来源：From DNA-Encoded Library Screening to AM-9747: An MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor with Potent Oral In Vivo Efficacy） 但是目前第一代化合物有所缺陷：不能区分正常细胞和MTAP缺陷的肿瘤细胞，对正常细胞有影响导致其副作用会较为明显。我们以AMG193首次人体试验数据为例，它总共纳入了80名患者进行临床试验，其中TEAE直接达到了97.5%，严重不良反应事件达到了36.3%，5名患者因为不良反应事件而选择停止治疗。 除此之外，第一代抑制剂还与骨髓抑制相关，这会导致诸多血液领域的副反应，例如贫血，白细胞减少，淋巴细胞减少等。 于是目前，研究者们开始开发第二代PRMT5抑制剂，典型代表是安进的AM-9747。它们与PRMT5- MTA复合物结合，杀死缺乏MTAP的癌细胞，同时保留正常细胞。这种特性允许它们更特异性地靶向MTAP缺陷的癌细胞，并可能降低不良事件的发生率。 这里从AM-9747的“雏形”——AM-9959可以窥探到它的选择性，在MTA存在下，即MTA与PRMT5形成复合物时，它的选择性相比MTA没存在时提高了9倍。 02 疗效 疗效方面，目前第二代抑制剂基本都没有出临床数据，目前只能根据1代药物去窥探该PRMT5药物的疗效。 首先便是刚才提到的AMG193。刚才提到的临床I期试验中，患者接受临床中位线数治疗为2，占比多的肿瘤类型为胰腺癌，非小细胞肺癌，胆道癌，胶质母细胞瘤，都是恶性程度非常高的癌症。 最后的疗效方面，剂量依从性非常明显，800mg队列下才开始起反应，该队列下有3名已确认PR和1名未确认PR，总的ORR达到25%，1200mg下的ORR达到29.4%，对于临床I期试验而言，总体来说不算很糟糕也不算很惊艳，较为中规中矩。当然，安进会不会把AMG193当成一个试验品，主要为了拿到患者临床数据，未来主要推进下一代药物AM9747也说不定。 （图片来源：First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration） 另一款进展非常快且比较遗憾的药物是GSK的GSK-3326595，该药给人的感觉是做的很早但确实不是很顺利，2019年便出了临床I期结果，到目前在clinical tiral网站上检索，其临床试验已经在2022-2023年全部结束或者终止，没有再开新的临床试验。 疗效上，仅HR＋乳腺癌中有一名患者达到了ORR（该亚组患者总数37人），其余亚组均未观察到ORR。并且在安全性上，95%患者出现了TRAE。 此外，该领域中目前值得关注的管线还有TNG-462，从它自身的叙述来看，它属于第二代抑制剂：能选择性对癌症细胞杀伤且不影响正常细胞。且该药在2024年11月刚出数据。 截至2024年10月20日，共有59名患者入组，其中39名患者可评估，有效治疗剂量为160-300mg/QD，目前能看到的数据是胆管癌患者中，七名患者有三名达到了ORR，ORR达到了43%，当然，样本不算大，公司官网拿它与安进的药物进行比较，但目前的小样本数据比较或许不那么具有说服力。当然，可以说这是PRMT5抑制剂最好的开端了。 该药的优势在于真正体现出了二代药物的选择性，即安全性非常不错。该药报告的不良事件包括恶心、呕吐、腹泻和疲劳，发生在不到20%的患者中，主要为1级，此外，血小板减小是剂量限制性毒性。 此外能看到Tango公司在努力拓宽该药的想象力，例如与药物联用，包括RAS抑制剂，奥希替尼，K药等，计划于2025年H1开始招募患者。 Tango公司，或许能够挑起这个靶点在未来的大旗。 03 国内布局 正如前文所述，昨日国内未上市企业浦合医药与拜耳发生了BD交易。除此之外，国内biotech/biopharma中，可以提到的药企也比较多，但是进展相对稍慢。 国内在这个靶点上做的最快的是先声药业的PRMT5抑制剂——SCR-6277，入选了2022年AACR的口头报告，其肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度（T/P）比值是其他在研PRMT5抑制剂的10倍左右，具有非常高的选择性。但奇怪的是该药似乎没进行临床试验，目前clinical trial查不到该药的临床试验信息。先声似乎停止了对该药的开发，原因不明。 和誉方面，其相关管线ABSK131刚获得IND批准进行临床试验。去年十月入选了ENA大会壁报。现在正在进行临床I期试验。 此外，百济神州在这上面布局了一条管线——BGB-58067，已经在今年一月进入临床阶段。百济这条管线是典型的第二代抑制剂，从公开信息来看在安全性上下了些功夫，安全性相对第一代抑制剂有质的飞跃。 百济神州为了在该管线，特意BD了一条石药的管线——SYH2039，一款高选择性的MAT2A抑制剂，专门与PRMT5抑制剂联用，打出组合拳的管线。本次预付款就达到了1.5亿美元，总付款接近20亿美元，这比一条普通的ADC管线要“贵”很多，足以说明百济对该赛道的看好。这或许是出于该合成致死靶点在实体瘤中瘤种分布广泛所考量的，毕竟理想状况下，15%的实体瘤患者都由MTAP酶缺失的情况，并且在典型的癌种中，由非小细胞肺癌这一庞大市场。 此外，湃隆生物在国内进展属于非常快的，其相关管线为GTA182，一款典型的MTA/PRMT5抑制剂，目前进度上已经在去年11月完成了首例患者入组。该公司2024年刚完成了一单不错的BD，潜在价值达到1亿美元，如今可以关注GTA182能不能再促成一单BD。 合成致死靶点从Tango和百济的例子来看，联用方面有着不容忽视的潜力，联用意味着BD和M&A的高度可能性，因此是一个潜在交易可能性活跃的领域，值得长期进行关注。目前Tango的进展可以视为该领域的主要风向标之一，此外是安进。 结语：不要低估早期管线的潜力，目前例如Tango这类biotech如果能在这个领域真正打败安进的管线，并且成功获批，那么相关的小型biotech将会一飞冲天，实现biotech的终极目标。而这一合成致死的联用机制，能够引发百济、石药这两大巨头的“联手”，其潜力足以引起市场的重视。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先看审评审批方面，很值得关注的就是两款创新药获批上市，一个是晨泰医药/阿斯利康1类新药佐利替尼国内获批上市以及全球首款HER2双抗Zanidatamab美国批准上市；其次看研发方面，强生Icotrokinra治疗斑块状银屑病（PsO）的Ⅲ期研究取得积极结果；再次是交易及投融资方面，协和麒麟以总交易额15亿美元与Kura合作开发白血病疗法；最后是其他方面，百济神州与MSN达成专利和解，泽布替尼仿制药不得在2037年之前销售。 本期盘点包括审评审批、研发、交易及投融资和其他四大版块，统计时间为11.18-11.22，包含22条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、11月20日，NMPA官网显示，晨泰医药与阿斯利康的佐利替尼（Zorifertinib）获批上市，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。佐利替尼是一种有效的、口服的、可逆的表皮生长因子受体激活突变（L858R和Exon 19Del）酪氨酸激酶活性抑制剂（EGFR-TKI）。 2、11月21日，NMPA官网显示，默沙东的贝组替凡片（Belzutifan片）获批上市，适应症为von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。Belzutifan是一款小分子缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂，可以减少与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。 申请 3、11月18日，CDE官网显示，三生国健1类治疗用生物制品重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液（608）申报上市，用于治疗成人中重度斑块状银屑病。608有望实现维持治疗期给药方案间隔长，且各种疗效指标在维持治疗期持续升高并保持稳定。 4、11月21日，CDE官网显示，康方生物和正大天晴的派安普利单抗注射液以及正大天晴的盐酸安罗替尼胶囊申报上市，推测本次可能是一项联合疗法上市申请，用于一线治疗晚期肝细胞癌。派安普利单抗是一款新型差异化抗PD-1单抗，安罗替尼是一款新型小分子多靶点（VEGFR/PDGFR/FGFR/c-kit）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 5、11月22日，CDE官网显示，礼来5.1类化药替尔泊肽注射液新适应症申报上市。替尔泊肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂，2024年5月，替尔泊肽首次在我国获批上市，用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病（T2DM）患者。 6、11月22日，CDE官网显示，阿斯利康和安进共同申报的特泽利尤单抗注射液tezepelumab申报上市，推测本次适应症为治疗12岁以上儿童和成人严重哮喘患者。这是靶向抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单克隆抗体，该疗法在2021年12月获美国FDA批准用以作为附加维持疗法，治疗12岁以上儿童和成人严重哮喘患者。 临床 批准        7、11月19日，CDE官网显示，百济神州1类新药BGB-58067片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤患者。BGB-58067为第二代MTA协同PRMT5抑制剂，可选择性杀伤MTAP缺失肿瘤细胞，同时避免影响正常血液细胞。 FDA 上市 批准 8、11月20日，FDA官网显示，Jazz Pharmaceuticals的Zanidatamab（商品名：Ziihera）获加速批准上市，用于治疗既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性（HER2+，标准为IHC 3+）胆道癌（BTC）成人患者。该药物是第一款获批上市的HER2双抗。此外，百济神州已在国内递交Zanidatamab的上市申请。 临床 批准 9、11月21日，FDA官网显示，纳菲制药的NPRD003获批临床，用于为蛛网膜下腔出血继发的脑血管痉挛（SAH）。NPRD003为全球首创的新途径药械组合产品，其给药途径为“鼻嗅区跨黏膜给药”，产品形式为上鼻道用溶液与鼻用给药装置组合使用，将药液以一定流速缓慢滴注至上鼻道黏膜处，活性成分即可透过鼻嗅区黏膜快速吸收进入脑内、发挥脑部治疗作用。 EMA 上市 批准 10、11月20日，EMA官网显示，辉瑞的Marstacimab（商品名：Hympavzi）获批上市，用于常规预防12岁及以上、体重至少35公斤且无FVⅢ或FIX抑制物的重度血友病A或重度血友病B患者的出血。Hympavzi是欧盟批准的首个抗组织因子通路抑制剂（anti-TFPI），也是欧盟批准的首款通过预充式自动注射笔给药的血友病药物。 研发 临床状态 11、11月19日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，湃隆生物的针对MTAP缺失晚期实体瘤的GTA182Ⅰa/b期研究成功完成首例患者入组。该研究旨在评估GTA182在多个剂量递增下的安全性、疗效和药代动力学特性，适用于有MTAP缺失的晚期实体瘤成年患者，作为单药疗法或与标准治疗联合用药。GTA182是通过湃隆生物的人工智能（AI) 指导药物发现平台自主研发的小分子化合物。 12、11月21日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，闻泰医药启动了小分子GLP-1受体（GLP-1R）激动剂VCT220的首个Ⅲ期临床试验。该研究是一项为期52周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，拟纳入BMI≥28kg/m2或24kg/m2≤BMI＜28kg/m2并伴有至少一种其他疾病（糖尿病前期、高血压、血脂异常、脂肪肝、负重关节疼痛、肥胖引起的呼吸困难、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）的18-75岁超重或肥胖受试者，以评估VCT220片（20mg或40mg，每日1次）在这类人群中的有效性和安全性。 临床数据 13、11月18日，强生宣布，口服IL-23R拮抗剂Icotrokinra（JNJ-2113）治疗斑块状银屑病（PsO）的Ⅲ期ICONIC-LEAD研究获得了积极的关键结果。这是第一款成功完成Ⅲ期研究的口服IL-23R靶向药物。结果显示，该研究的双重主要终点均已达到。治疗第16周，相比于安慰剂组，Icotrokinra组患者达到PASI 90的比例更高（49.6% vs. 4.4%），实现IGA 0/1的比例也更高（64.7% vs. 8.3%）。患者的应答率在第24周继续提高，Icotrokinra组分别有64.9%和74.1%的患者达到PASI 90和IGA 0/1。 交易及投融资 14、11月18日，橙帆医药宣布，与Avenzo 达成一项全球战略合作协议。根据协议，橙帆医药将授予Avenzo在全球范围内（不包括大中华区）开发、生产和商业化Nectin4/TROP2双特异性抗体ADC，同时保留在大中华区的相关权益。根据协议条款，橙帆医药将获得高达5000万美元的首付款及近期里程碑付款。橙帆医药有望再获得高达7.5亿美元的后续里程碑付款，并根据Avenzo区域的销售情况获取分级特许权使用费。 15、11月19日，君实生物宣布，与许可方签署许可协议。该许可方授予君实生物在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）内开发、制造、使用、进口、出口、销售和以其他任何方式商业化两款双靶点融合蛋白的独占许可权利和分许可权利，同时君实生物和许可方按照50%∶50%的权益比例享有在全球范围内开发、制造、使用、进口、出口、销售和以其他任何方式商业化其中一款许可产品的所有权益。 16、11月19日，Cytokinetics和拜耳宣布，双方将共同在日本开发和商业化Aficamten，用于治疗梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者。Aficamten是一种小分子心肌肌球蛋白抑制剂，Cytokinetics将获得5000万欧元的预付款，并有资格在实现商业里程碑后获得额外的9000万欧元，其中包括近期的2000万欧元。Cytokinetics也有资格获得高达4.9亿欧元的商业里程碑付款。 17、11月20日，中国生物制药宣布，与礼新医药签署股权投资及战略合作协议。中国生物制药以自筹资金入股礼新医药，并就LM-108及未来潜在的多个创新双特异性抗体或ADC在中国大陆地区达成战略合作。LM-108是礼新医药基于其独家多次跨膜蛋白抗体发现平台自主研发的靶向CCR8的单克隆抗体。 18、11月20日，来凯医药宣布，与礼来签订了一项临床合作协议，旨在支持和加速LAE102针对肥胖症治疗的全球临床开发。礼来将负责在美国执行一项Ⅰ期研究并承担相关费用。来凯医药保留LAE102的全球权益。LAE102是来凯医药自主研发、全球首创的一种针对ActRIIA的单克隆抗体，ActRIIA是在肌肉再生和脂肪代谢中发挥重要作用的受体。 19、11月21日，Kura和协和麒麟宣布，双方已达成一项全球合作，共同开发和商业化选择性口服menin抑制剂ziftomenib，该药物正在进行用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他血液恶性肿瘤患者的研究。根据协议，Kura将获得3.3亿美元的预付款，预计最高可获得4.2亿美元的近期里程碑付款，包括ziftomenib实现获批单药治疗复发难治性白血病适应症。Kura总计将获得高达11.61亿美元的里程碑付款，以及实体瘤适应症的选择权。 20、11月22日，华领医药宣布，其全资附属公司华领上海向拜耳发出书面通知，表示有意自2025年1月1日起，将华领医药开发用于治疗2型糖尿病的首创葡萄糖激酶（GK）激活剂华堂宁（多格列艾汀，dorzagliatin片剂）在中国的商业化责任过渡至华领医药。 21、11月22日，大冢制药宣布，与Ionis达成合作，获得后者在研的反义寡核苷酸（ASO）药物Ulefnersen（ION363）的全球独家权益。该产品正在被开发用于治疗由融合肉瘤（FUS）基因突变引起的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者。根据协议，大冢制药将向Ionis支付1000万美元的预付款，并根据监管部门的批准和销售目标的实现情况支付分期付款。 其他 22、11月19日，百济神州宣布，已与MSN Pharmaceuticals和MSN Laboratories Private达成和解协议，解决了与MSN在美国提交的泽布替尼（Brukinsa）仿制药注册申请（ANDA）相关的专利诉讼问题。根据协议条款，MSN将无法在2037年6月15日之前销售Brukinsa的仿制药，但在某些惯例情况下，该日期可能会提前或延后。MSN在诉讼中并未对Brukinsa的药物组合专利提出异议，该专利将于2034年4月到期。 END 【生物制药新锐说直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~