Bevacizumab biosimilar(Outlook Therapeutics)

精彩内容7月15日，万众期待的#第十一批集采 药品目录终于出炉，涉及55个品种，华海药业将有9个产品迎战。7月以来，华海药业陆续迎来多个喜讯，1类新药HB0056注射液启动I期临床试验、两个新品琥珀酸美托洛尔缓释片和盐酸尼卡地平注射液获批上市，公司的实力正不断提升。近四年，华海药业每年均投入超10亿元用于创新研发，公司的首款生物药新药正在冲刺上市，19款新药（生+化）积极推进临床，未来可期。近四年研发投入均超10亿，首款生物药新药正冲刺米内网数据显示，华海药业的生物药1类新药HB0056注射液于7月1日启动哮喘I期临床，该新药是一款双特异性抗体，能靶向TSLP和IL-11两个靶点。近几年，华海药业的新药矩阵越来越强大，并逐渐进入收获期，公司的阿达木单抗注射液3.3类新药上市申请正在审评审批中，米内网预测将在今年年底获批。阿达木单抗注射液将成为华海药业首款上市的生物药，具有积极意义，2024年在中国三大终端六大市场（统计范围见文末），生物药的销售规模已超过2300亿元。图1：华海药业的阿达木单抗注射液审评情况来源：米内网中国申报进度（MED）数据库据公司年报数据显示，2021-2024年华海药业的研发投入合计分别为11.06亿元、12.02亿元、11.70亿元、12.00亿元，毫不吝惜的付出逐渐换来了丰硕的成果，目前公司有12个生物药新药和3个化药新药正在开展临床，1个生物药新药和1个化药新药已批准临床，2个生物药新药申报临床在审。表1：华海药业部分在研的重磅新药来源：米内网中国临床试验数据库15个生物药新药火力全开，目前进展最快的是HB0017注射液和贝伐珠单抗注射液。1类新药HB0017注射液是以白介素-17A为靶点的单克隆抗体，该新药银屑病III期临床在2024年2月启动、成人活动性强直性脊柱炎III期临床在2025年5月启动。1类新药注射用HB0043在今年5月提交临床申请，目前正在审评审批中，该新药是全球首款靶向IL-17A与IL-36R的双抗药物，将为单因子阻断疗法存在局限性的免疫介导的炎症性皮肤病和纤维化疾病的靶向治疗提供新的思路。领跑5大热销品类市场，10个亿级产品亮眼截至目前，华海药业已上市的药品制剂超过100个（按产品名统计，不含原料药），其中化学药占了101个、中成药占了5个。2024年在中国三大终端六大市场，华海药业有10个产品销售额在1亿元以上，均为化学药。表2：2024年华海药业在中国三大终端六大市场的过亿产品来源：米内网格局数据库华海药业旗下长兴制药的复方甲氧那明胶囊2021-2024年在中国三大终端六大市场连续增长了2.80%、10.52%、100.64%、8.62%，2024年销售额接近2.9亿元，2025年Q1再有25.02%的增长，首次成为阻塞性气管疾病用药（化+生）市场TOP20品牌。图2：华海药业的磷酸奥司他韦胶囊销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库华海药业在2022年7月拿下了磷酸奥司他韦胶囊，随后中标第七批国采，在集采的助力下，该品牌在中国三大终端六大市场一路飙涨，2023年突破1.5亿元，2024年涨至接近1.8亿元，2025年Q1已拿下1.07亿元的销售成绩，全年有望再创新高。#华海药业 积极拓展产品领域并持续耕耘，2025年Q1在中国三大终端六大市场已挺进5个亚类市场TOP20集团（一级）之列，领军优势亮眼。高血压用药2024年的整体规模在630亿元以上，2025年Q1华海药业蝉联TOP7集团，畅销产品包括了厄贝沙坦氢氯噻嗪片、厄贝沙坦片、氯沙坦钾片、缬沙坦片等。精神兴奋药2024年的整体规模在160亿元以上，2025年Q1华海药业蝉联TOP7集团，畅销产品包括了盐酸帕罗西汀片、盐酸舍曲林片、盐酸多奈哌齐片、草酸艾司西酞普兰片等。图3：华海药业的全身用抗病毒药销售及市场份额情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库全身用抗病毒药（化+生）2024年的整体规模在220亿元以上，2025年Q1华海药业一跃成为了TOP10集团，近几年公司该类药物的销售额持续暴涨，畅销产品包括了磷酸奥司他韦胶囊、依非韦伦片、奈韦拉平片。阻塞性气管疾病用药（化+生）2024年的整体规模涨至275亿元，2025年Q1华海药业升上TOP16集团，畅销产品是复方甲氧那明胶囊。全身用抗真菌药2024年的整体规模在70亿元以上，2025年Q1华海药业为TOP10集团，畅销产品包括了伏立康唑片和注射用伏立康唑。2025年已拿下16个新产品，过评产品将突破100个7月8日，华海药业再有两个高血压用药新品获批上市，包括了琥珀酸美托洛尔缓释片和盐酸尼卡地平注射液，将助力公司巩固高血压用药市场的领军地位。表3：2025年至今华海药业获批的新产品来源：米内网中国上市药品（MID）数据库2025年至今，华海药业已累计拿下了16个新产品（按产品名统计），其中公司的拳头领域高血压用药占了5个。值得注意的是，尼麦角林片是公司首款脑血管治疗用药，标志华海药业成功入局160亿市场。表4：华海药业报产在审的仿制药新品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库2023年至今，华海药业及子公司还有39个高端仿制药报产在审，将在抗贫血制剂、全身用抗细菌药、胃肠解痉药及抗胆碱药和胃动力药、心脏病治疗用药、血脂调节剂、止泻药及肠道抗炎/抗感染药、止血药、治疗便秘的药物等12个亚类市场迎来新突破。随着新品陆续获批，华海药业过评产品数量也在逐步增加，截至2025年7月16日，公司已过评（含视同过评）的产品达97个，全年有望突破100个。华海药业积极参与国家集中带量采购，前十批国采（不含第六批胰岛素专项）已累计中标25个产品，包括了氯沙坦钾片、利培酮片、赖诺普利片、福辛普利钠片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、厄贝沙坦片、缬沙坦片、伏立康唑片、罗库溴铵注射液、盐酸多奈哌齐片、安立生坦片、阿立哌唑片、奥氮平口崩片、奥美沙坦酯氢氯噻嗪片、利伐沙班片、阿立哌唑口崩片、氯沙坦钾氢氯噻嗪片、磷酸奥司他韦胶囊、西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)、非洛地平缓释片、注射用伏立康唑、赛洛多辛胶囊、甲磺酸雷沙吉兰片、盐酸舍曲林片、盐酸帕罗西汀片。表5：华海药业拟参与第十一批集采的产品来源：米内网格局数据库7月15日，上海阳光医药采购网发布《关于开展第十一批国家组织药品集中采购相关药品信息填报工作的通知》，55个品种拟纳入第十一批集采，华海药业将有9个产品参与激战。2024年在中国三大终端六大市场，达格列净口服常释剂型的销售规模在70亿元以上，多巴丝肼口服常释剂型也卖出超10亿元，华海药业最终能拿下怎样的成绩单，我们拭目以待。资料来源：米内网数据库、公司年报及公告、上海阳光医药采购网等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。统计截至7月16日，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！康方摸着石头过河，别人摸着康方过河。康方生物凭一己之力，先是在去年带火了newco的商业模式，又在今年催化了PD1-VEGF双抗出海高潮，礼新生物、三生制药和bioNtech的首付款一浪高过一浪。其实，鉴于之前IO组合死在临床阶段的项目已经横尸遍野，大药企对下一代IO早始终有防备之心。但AK112（依沃西单抗）却凭出色的临床数据，重新点燃了MNC对下一代PD1的热情。• 2024年5月24日，依沃西单抗首次获国家药品监督管理局(NMPA)批准，与化疗(培美曲塞+卡铂)联合，用于EGFR突变且经TKI治疗进展的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(nsq-NSCLC)。• 2025年4月25日，依沃西单抗再迎里程碑：其新适应症在中国获批，单药用于PD-L1阳性(TPS≥1%)、EGFR/ALK阴性局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。当国内外投资人开始扎堆研究统计学分析AK112数据能否带来ＯＳ优势而不断进行激辩之时，AK112在一年以内先后拿下两个大适应症，有种“两岸猿声啼不住，轻舟已过万重山”的既视感。今年初，在国际肺癌研究协会（IASLC）举办的"肺癌靶向治疗峰会"上，两位胸部肿瘤学权威专家就此议题展开激烈辩论，这两位专家分别是加州大学戴维斯分校综合癌症中心胸肿瘤学主任Jonathan W. Riess教授和密歇根大学医学教授Greg Kalemkerian。知几君不仅对两位的观点进行了点评，后续又深入分析了联合用药与双抗的临床差异化原因，enjoy!TONACEA01正方：PD1+VEGF双抗机制创新，将成为下一代PD1Jonathan W. Riess教授力挺双特异性抗体的崛起，其核心论点聚焦三大优势：1.多靶点协同打击：双抗可同时阻断PD-(L)1等免疫检查点，并干预其他免疫调控环节。Riess首先搬出了IO领域经典的七元循环图，强调双特异性抗体能同时对刺激性和抑制性免疫信号发起攻击，包括阻断免疫检查点、共刺激免疫细胞活化，以及结合细胞因子和炎症因子。作者点评：这不仅仅是给康方站台，也是给所有的IO双抗撑腰，默沙东听完会不会感慨？毕竟他们曾经在PD1-TGFβ深耕多年，最终还是没有赢了K药。2. 独特的机制优势：协同结合效应（cooperative binding）能显著提升疗效。以ivonescimab为例，这种靶向PD-1和VEGF的双抗可使PD-1结合力提升18倍，同时使VEGF结合力增加4倍。作者点评：协同机制说的不够全面，PD1和VEGF联合最大的协同机制在于VEGF可以调节肿瘤微环境，在VEGF存在的情况下，调节性T细胞（T-regulatory cells）会被上调，具有免疫抑制作用。至于互相增强结合力，这个并不是最重要的。3. 早期临床数据亮眼：在临床证据方面，Riess重点提及HARMONi-2 III期研究——该头对头试验显示，在PD-L1阳性NSCLC患者中，ivonescimab相较帕博利珠单抗带来显著的无进展生存期（PFS）获益，且无论PD-L1表达高低均有效。作者点评：PFS数据很好，但是美国FDA不会根据PFS优势批准AK112。TONACEA02反方：PD1+VEGF combo多次折戟，双抗短期难以撼动PD1Greg Kalemkerian则持谨慎态度，他驳斥正方将双特异性抗体视为"全能替代品"的观点，认为双抗短期不会替代PD1，理由如下：1. 现有证据存疑：多项联合治疗研究（涉及超7000患者）均未显示生存获益。2. 失败案例警示：包括LEAP-007（PD1和小分子VEGF联合）以及ARCTIC（双免联合）等关键试验均以失败告终试验均以失败告终。3. HARMONi-2的局限性：虽然ivonescimab数据积极，但缺乏OS数据、随访时间短，且PD-L1 1-49%亚组并非当前标准治疗人群。作者点评：虽然都是基于临床实践的分析，但是确实提出来一个非常有意思的问题，为何PD1和VEGF联用会失败?TONACEA03不同PD1+VEGF双抗的分子设计及作用机制目前已经浮出水面的PD1/L1-VEGF(A)双抗已经有18家，算上潜水的应该会超过30家，与当年的PD1开发热潮十分相似。但与当年PD1的火爆的不同之处在于：很多开发厂家一开始并没有把这个产品当作中心，临床推进速度比较慢。这也使得三生制药这种舍得砸钱的传统药企依靠相对中后期的临床数据赢得了以及普米斯的母公司bioNtech超10亿美元首付款的重磅BD的机会。言归正传，我们还是回归到问题的本质，看看这些双抗的分子结构到底是如何构建的呢？基本上两个路线，一个是免疫检查点端基于PD1和PDL1选择，其中选择PD1的较多，主要有康方、三生、礼新等，这三家均已完成BD合作，选择PDL1的代表性企业是普米斯，也完成了与bioNtech的超级BD交易，后者更是以111亿美金的价格卖给了BMS。主流的PD-(L)1/VEGF(R)双抗都选择了2+2对称结构，相较于非对称结构，对称结构的抗体的生产质量较为可控，但分子量较常规抗体大。其中3款双抗（康方、礼新和普米斯）结构较相似，均以贝伐珠单抗（靶向VEGF-A）为骨架而在重链C端连接PD-(L)1 scFv或VHH。宜明昂科和华海制药的分子结构类似，均在Fab段结合了VEGFR1-D2和PDL1。AK112作用机制图：iScience 28, 111722，2025通个结构来看，只有PD1/L1和VEGF分别分布在Fab和Fc两侧才更可能产生跟康方AK112类似的多聚体形式的亲合力增强效应。但三生SSGJ-707的结构与AK112差别很大，重链C端Fv段结合了贝伐，而Fab段结合了PD-1，也就是PD1和VEGF串联的方式，宜明昂科和华博生物也采用了类似串联的方式。这种结构由于空间位阻效应，很难通过双抗与VEGF二聚体的结合增强PD1的亲和力，没办法画出类似康方的漂亮的机制图。但SSGJ-707并没有因为结构和机制上与AK112的区别而影响活性，甚至优于AK112：SSGJ-707在临床上表现也非常出色，表现出了best in class的前置，这也是吸引辉瑞的原因之一：SSGJ-707单药一线治疗PD-L1表达阳性晚期NSCLC表现出了良好的抗肿瘤活性，10mg/kg Q3W剂量水平ORR达到了67.6%，其中确认的ORR高达64.7%，DCR高达97%。与同类药物依沃西单抗在该适应症疗效相当（依沃西单抗一线治疗PD-L1表达阳性晚期NSCLC，ORR为50%，DCR为89.9%）。PD1+VEGF双抗机制到底是啥？在知几君看来，主要就是PD1协同了VEGF抗体或者VEGF trap阻断VEGF因子的能力，抗血管生成+调节免疫，而互相增强亲和力，并不是主要的，亲和力调节可以通过序列设计优化实现。TONACEA04为何PD1+VEGF组合药物会失败？为何1+1＜1？我们再次回到PD1+VEGF组合在肺癌的失败案例并尝试分析其失败的原因。首先我们LEAP-007，这项临床试验是探索“可乐”组合即pembrolizumab（PD1）＋lenvatinib（小分子VEGF抑制剂）“针对一线 PD-L1 阳性 NSCLC 的 3 期临床试验。该试验共计纳入了623名PDL1表达量＞1%的晚期非小细胞肺癌患者，最后的临床结果显示，pembrolizumab＋lenvatinib联合用药的的中位OS为14.1个月，而pembrolizumab单药组的中位OS为16.4个月，HR=1.10，联合用药不仅没有延长OS，反而降低了OS。但是如果我们看PFS数据，pembrolizumab＋lenvatinib组合是有显著优势的，联合用药组的PFS为6.6个月，pembrolizumab单药组的PFS为4.2个月，HR=0.78，p=0.00624。那到底是什么导致了一开始的PFS优势没能转化为OS优势呢？我们从其安全性数据可以看出显著差异的端倪：PD1+VEGF联合用药组的3级以上AE事件是PD1单药的2倍以上，致死率更是接近3倍，联合用药组有16人死亡，PD1单药组仅有6人死亡。因此我们有理由推测，PD1+VEGF糟糕的安全性问题是导致最终没有实现OS优势的主要原因之一。我们再来看AK112的HARMONi-2的临床数据，有效性数据大家已经非常熟悉了，PFS强阳性数据，HR=0.51。我们重点关注一下安全性数据，AK112总人群的三级以上AE比例为29.4%，而K药单药比例为15.6%，AK112约为K药的2倍。严重SAE事件，AK112组为20.8%，K药组为16.1%，由于AE导致的停药和致死事件都小于K药单药组。总体来讲，AK112双抗组会增加AE事件的发生，3级以上AE是K药的2倍，但是致命的SAE发生比例比K药也高出不少，虽然死亡和停药人数较K药少，但是由于人数太少，很难最终对OS结果产生大幅影响。基于上述分析，我们能看出HARMONi-2 临床中的PD1+VEGF双抗相较于LEAP-007临床中的PD1+VEGF联用安全性有一定的提升，但很难用压倒性优势形容。LEAP-007中联合用药组的OS延长了，而是缩短了，那么AK112能否靠药效和安全性的小优势，转化为最终的OS优势呢？只能说非常有挑战，让我们持续关注HARMONi-2临床试验最终的OS结果吧！— 结语 —  双抗的开发，尤其是新老靶点之间的组合，曾是5年前的网红赛道，PD1/L1可叠加的靶点非常多，ＰD1-VEGF在当年一点都不性感，谁能想到如今成了当红炸子鸡。关于PD1与VEGF的组合，从科学上似乎有着合乎逻辑的解释，但是回归到临床，尤其是肺癌领域，目前也确实没有足够的证据说明OS的优势。新药开发是循证医学，PD1+VEGF双抗的底牌最终将会被揭开，而IO里面的原霸主默沙东也不得不通过BD引入礼新医药的PD-1/VEGF双抗，为自己留条后路。“The vast population of this earth, and indeed nations themselves, may readily be divided into three groups. There are the few who make things happen, the many more who watch things happen, and the overwhelming majority who have no notion of what happens. ”参考资料：1. ILCN：Will Bispecific Antibodies Replace PD-(L)1 Targeted Agents?2. 东吴证券医药生物行业跟踪周报：康方生物PD1/VEGF双抗研发成果，点燃全球双抗热情3. 2022 ASCO：A phase Ib/II study of AK112, a PD-1/VEGF bispecific antibody, as first or second-line therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)AL MEETIN4. Zhong et al., 2025, iScience 28, 1117225. Pembrolizumab With or Without Lenvatinib for First-Line Metastatic NSCLC With Programmed Cell Death-Ligand 1 Tumor Proportion Score of at least 1% (LEAP-007): A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial，https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.jtho.2023.12.0236.康方官网https://akesobio.com/media/2293/wclc-2024-presentation-ak112-303-final.pdf