LB1902

MSLN 是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞表面糖蛋白，MSLN是一个正常间皮细胞上的分化抗原，在正常组织中的分布较少达，但是在85％至90％的间皮瘤，80％至85％的胰腺癌和60％至65％的肺癌，卵巢癌和胆管癌中有表达，因此间皮素有可能成为癌症治疗的重要靶点，多款双抗或ADC药物正在进行开发。 MSLN 靶点的抗体开发是当前肿瘤免疫治疗领域的研究热点，以下是相关介绍：靶点特性 开发难点 然而作为一个抗肿瘤靶点MSLN也有两个挑战： 1. 在正常的间皮细胞组织表达； 2.MSLN在蛋白酶的作用下水解，然后从细胞表面脱落形成sMSLN，这两个因素都会导致治疗窗口变窄。 抗原结构复杂 ：MSLN 蛋白结构复杂，存在多个糖基化位点和不同的结构域，这使得准确识别和结合特定的抗原表位具有一定难度。 可溶性 MSLN 的干扰 ：MSLN 可从细胞膜上脱落形成可溶性间皮蛋白相关肽（SMRP），其可作为诱饵受体，与抗体结合，从而阻碍抗体与肿瘤细胞表面的 MSLN 结合，降低靶向治疗的效果。 肿瘤异质性 ：不同肿瘤细胞以及同一肿瘤的不同细胞亚群中，MSLN 的表达水平和分布可能存在差异，这就要求开发的抗体具有足够的特异性和亲和力，以确保能够有效识别并结合肿瘤细胞上的 MSLN。开发策略 抗体筛选与优化 ：利用噬菌体展示技术、杂交瘤技术等多种方法筛选出具有高亲和力和特异性的抗 MSLN 抗体。如 Creative Biolabs 通过其先进的抗体设计平台和服务，根据 MSLN 的脱落机制定制化开发抗 MSLN 抗体。还可以对筛选出的抗体进行亲和力成熟、人源化改造等优化，以降低免疫原性，提高治疗效果。例如和铂医药的 HBM9033 是全人源单克隆抗体，经过优化后能更好地与膜结合型 MSLN 结合并最大限度减少游离型 MSLN 的干扰。 抗体药物偶联物（ADC）的设计 ：选择合适的抗体作为载体，将具有细胞毒性的药物通过连接子与抗体偶联。如 Anetumab ravtansine 是一种由全人源抗 MSLN 抗体 MF-T 通过氨基偶联与微管抑制剂美登素 DM4 组成的 ADC，在临床前试验中具有高度选择性，不仅抑制肿瘤生长，还可促使肿瘤衰减。 双特异性抗体的构建 ：构建同时结合 MSLN 和其他免疫细胞表面分子的双特异性抗体，如安进基于其专有 BITE 分子技术平台开发的全球首款靶向 CDH3/MSLN 的双抗产品，可将 T 细胞招募到肿瘤细胞中，激活 T 细胞并诱导杀伤机制。临床应用现状 单克隆抗体 ：Amatuximab（Morab-009）在临床前研究中被证实能够杀死表达 MSLN 的细胞。 ADC 药物 ：RC88 在 2024 ASCO 上披露的首次人体 Ⅰ/Ⅱ 期临床数据显示出在 MSLN 表达的晚期实体瘤患者中的显著疗效；HBM9033 在临床前研究中已展示出强大的疗效和安全性。 CAR-T/TCR-T 细胞疗法 ：MBCS1 已达到临床 2 期；ATA2271 在初步临床前试验中显示出强大的抗肿瘤活性，并且在 1 期剂量研究中胸腔内给药耐受性良好；LB1902 正在评估其用于既往接受过标准治疗后复发难治的上皮性卵巢癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学特点和免疫原性。 （以上豆包软件生成） 强生公布膜依赖性MSLN/CD3双抗 MSLN/CD3：Context启动第二款TCE双抗临床 强生公布了其MSLN/CD3双抗，其中MSLN抗体具有独特的表位，仅结合MSLN C末端的区域，即便是全长MSLN在蛋白酶的作用下切除变成游离状态，强生双抗也不会结合，避免带来抗原sink效应 context therapeutics在clinical trials网站上，登记了一项靶向MSLN/CD3双抗CT-95，在多种表达间皮素的实体瘤患者中启动一项1期临床试验NCT06756035 CT-95由context于2024年7月，从Link Immunotherapeutics收购而来，MSLN在非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中具有高表达。 相较于其它如harpoon的竞品HPN-536，CT-95无论是在高表达或低表达的MSLN细胞情况，30 nM游离抗原情况下，也不会带来抗原沉默现象，显著验证了其表位的优越性。 卵巢癌的小鼠体内模型中，0.05 mg/kg的剂量下也可以带来的肿瘤的完全消退。 MSLN提供了一个定表位抗体开发的案例 针对MSLN蛋白C端进行非天然氨基酸改造，形成新的抗原后， 使定点标记AK的抗原表位在体内B细胞筛选、进化过程中和BCR发生交联，成为优势B细胞表位，体内抗体诱导过程，提升目标表位富集概率约100倍 。 非天然氨基酸巧妙破解“不可筛选抗体” 【表位定向】pMHC限制性抗体(TCRm)的抗体筛选 指哪到哪，抗体筛选的新技术 【毒素多肽】GPCR类毒蕈碱毒素7（MT7） 非天然氨基酸生物合成——选择的6个理由 非天然氨基酸创造更快更便宜的蛋白质药物（以GLP-1为例） 非天然氨基酸产业化新方向——共价蛋白药物 “最理想的生物制品是非天然的”-Flagship孵化AI+非天然公司 无细胞体系表达GPCR蛋白案例Y2R 无细胞体系非天然蛋白质合成研究进展系列-review 当非天然氨基酸技术遇到无细胞表达体系 非天然氨基酸用于GPCR多肽药物开发 蛋白奇点——非天然氨基酸产业化的新动力 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标