Caplacizumab-YHDP

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 孤儿药的研究进展与研发动力探讨 来源 《医药导报》 2024年6月 第43卷第6期 作者 李阳，朱蕾 中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院药理系 摘要 罕见病发病率极低，但种类繁多，且大部分疾病病情严重，预后较差，孤儿药缺乏一直是罕见病治疗领域的瓶颈问题。随着基因工程、大数据分析和人工智能等技术手段的进步，基因治疗、抗体疗法、酶替代疗法、药物再利用等已逐步成为孤儿药研发的重点方向。虽然我国罕见病研究起步较晚，但近年来日益受到重视，一系列举措鼓励医药企业积极参与孤儿药研发，并取得快速进步。该文分析孤儿药的研究进展，并探讨开发孤儿药的动力，希望能够助力我国孤儿药的未来研发。 关键词 孤儿药；罕见病；药物研发；研发动力 _ 正文 _ 罕见病是发病率、患病率极低且具有复杂性、病情呈进行性加重的一类疾病[1]。虽然罕见病单病种患病率低，但由于病种多，罕见病患者的绝对数量并不少。据估计，全球罕见病的患病率为3.5%~5.9%，约有患者4亿例[2]，我国约有2000万例[3]，且每年新增患者超过20万例，因此，解决这些患者的治疗问题具有重大意义。罕见病又被称为“孤儿病”，因此预防、诊断和治疗罕见病的药物被称为“孤儿药”。由于罕见病病种多、单病种患者少、疾病类型复杂、目前对其认识有限等因素，使孤儿药的研发难度高、周期长、风险大，孤儿药缺乏一直是罕见病治疗领域的瓶颈问题。迄今为止，全球已经鉴定出7000余种罕见病[4]，其中只有约400种罕见病有治疗药品或治疗措施，这凸显孤儿药研发的紧迫性。笔者在本文分析孤儿药研发的挑战，阐述其进展和源动力，以期为我国孤儿药的研发提供参考和助力。 1 孤儿药研发的挑战和进展 孤儿药研发所面临的困难远远超过常见多发疾病，其挑战包括：疾病的病理生理机制存在较大的基因异质性、疾病发展未得到充分认识、适用人群少、临床试验患者的招募难度大、治疗效果个体差异较大、缺少预后评估指标而难以衡量预后效果等。尽管如此，随着对罕见病关注度的提高以及医学技术手段的发展，孤儿药的研发受到重视，呈增长趋势。罕见病领域已上市药物1644个，在研孤儿药2595个，其中近一半处于临床试验阶段。近年来，基因治疗、抗体疗法、酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）和药物再利用等方法已逐步成为孤儿药研发的重点方向。 1.1 基因治疗 基因治疗是指利用载体将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿由于该基因缺陷和异常引起的疾病，从而达到治疗目的。与传统小分子药物相比，基因治疗通过基因层面对疾病进行根治，杜绝长期治疗。根据治疗途径，基因治疗分为体内和体外2种：体内治疗指将带有目的基因的载体直接局部注射递送至体内的过程；体外治疗是将患者自体细胞在体外转入目的基因后回输体内的过程。在具体应用上，基因治疗技术主要分为以病毒为载体的基因递送技术和基因编辑技术2大类。 罕见病的基因治疗药物按照结构可以分为3大类：核酸类、重组病毒类和细胞治疗类，其中核酸类包括反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）和RNA药物[小干扰RNA（siRNA）]等[5]。80%的罕见病是由遗传变异引起，因此基因治疗技术的迅猛发展开辟罕见病治疗的新方法，成为罕见病治疗的重点研究方向之一。随着病毒载体安全性和有效性的提升以及基因编辑技术的进步，基因治疗已在多种遗传性罕见病中取得突破进展，为患者带来曙光。目前全球有48种基因治疗药物获批上市，其中有27种用于罕见病治疗，大部分利用以病毒为载体的基因递送技术（表1）。 近年来基因编辑技术兴起，主要包括ZFN技术、TALEN技术及CRISPR技术，其中以第3代CRISPR⁃Cas9为代表，其凭借“精确校正突变位点”的优势，弥补传统基因递送技术中病毒载体的包装限制，成为罕见病基因治疗的研究热点。NTLA⁃2001是一种基于CRISPR⁃Cas9基因编辑治疗药物，通过靶向编辑肝细胞转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis，ATTR）[6]，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。CTX001则是利用CRISPR⁃Cas9技术编辑自体CD34+细胞BCL11A基因，重新激活血红蛋白产生从而治疗镰刀型红细胞贫血和β⁃地中海贫血[7]，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。另外，将CRISPR⁃Cas9技术与腺相关病毒（adeno⁃associated virus，AAV）载体联用矫正PAHENU2基因可以改善苯丙酮尿症小鼠症状[8]，这为未来罕见病体内基因治疗研究提供新思路。 虽然基因治疗已在罕见病治疗中取得突破，但仍存在较大的改进空间。如基因治疗需要载体的介入，其作为外来物，可能会引起免疫排斥反应，同时使用免疫调节药物可减轻[9]，且病毒载体本身具有一定感染能力，需要找寻更安全的可利用载体[10]。向导RNA（gRNA）识别范围受限、目的基因导入同时可能会带来因基因随机插入诱变的风险、还会出现病毒的非靶向扩散问题。为此不少研究现致力于解决这些问题，包括提高同源性定向修复（non homologous end joining，NHEJ）效率，产生更精确的基因组编辑[11]；改进CRISPR⁃Cas9基因编辑技术，提高原间隔区相邻基序（PAM）对SpCas9切割位点的应用范围[12]；设计较之前有更好的稳定性、特异性及安全性的单链引导RNA（sgRNA）[13]；为减少sgRNA与脱靶位点的结合，在sgRNA的5’末端添加发夹结构形成hp⁃sgRNA二级结构，增加稳定性以及提高核酸酶的特异性[14]。此外，在基因治疗研究过程中通常采用动物模型进行实验，如何将靶基因体内表达量维持在有效治疗水平需要深入研究。基因治疗操作手段引发的伦理问题需要重视，高昂的治疗费用也需要解决。 1.2 单克隆抗体 单克隆抗体药物具有选择性靶向分子和调节信号的功能，现已应用于罕见病治疗领域。依库珠单抗（eculizumab）作为一种靶向补体终末蛋白C5的单克隆抗体，被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿[15]，此后又获批用于非典型溶血性尿毒症综合征和重症肌无力[15]。依帕伐单抗（emapalumab）是一种针对干扰素⁃γ的人源性单抗，是美国FDA批准的第一种治疗原发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症的药物[16]。萨特利珠单抗（satralizumab）是一种人源化的单克隆抗体，作为白细胞介素⁃6（interleukin6，IL⁃6）受体拮抗剂被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍[17]。X连锁低磷性佝偻病（X⁃Linked Hypophosphatemia，XLH）是一种罕见的代谢性骨病，布罗索尤单抗（burosumab）可以直接中和体内过高的成纤维细胞生长因子23改善XLH相关的磷酸盐代谢，已被批准用于治疗≥1岁XLH[18]。奥法妥木单抗（ofatumumab）作为一种针对CD20的全人源免疫球蛋白IgG1单克隆抗体（IgG1MAb），被批准用于治疗复发性多发性硬化症[19]。 单克隆抗体治疗的一个关键优势是其具有高度特异性，降低小分子药物常见的脱靶毒性风险，另外，其在体内稳定性较高，允许长时间间隔给药。但由于分子尺寸较大，限制组织和细胞渗透，无法靶向到达理想部位，此外抗体类药物需要注射，可能会产生局部不良反应。纳米药物具有相对分子量小、稳定性强、亲和力高、免疫原性低及组织穿透性好等特点，弥补了传统抗体药物的缺点。卡拉西单抗（caplacizumab）为靶向血管性血友病因子的纳米抗体治疗剂，于2018年在欧盟和美国获批用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜[20]，为孤儿药研发带来新的突破。 1.3 ERT ERT是指通过外源性补充活性酶以治疗遗传性基因缺陷导致的酶缺失或酶缺乏所引起的罕见先天性代谢异常疾病，如溶酶体贮积症（lysosomal storage disorders，LSDs），由于编码溶酶体功能相关的水解酶或蛋白基因突变，使生物大分子不能被溶酶体正常降解而在细胞中贮积，引起细胞功能障碍，可累及多器官、多系统。ERT是治疗LSD的常规疗法，迄今美国FDA已批准19种ERT用于LSD治疗[21]（表2），我国目前已批准阿加糖酶α和阿加糖酶β治疗法布雷病，阿糖苷酶α和注射用艾夫糖苷酶α治疗庞贝氏症，依洛硫酸酯酶α、拉罗尼酶浓溶液和艾度硫酸酯酶β治疗黏多糖贮积症，伊米苷酶和注射用维拉西酶α治疗戈谢病。 ERT对已发生不可逆器官损伤的患者无效，因此应尽早开始治疗，此外，治疗血供较少组织器官病变时，需加大剂量。不同类型LSDs以及不同人群所需ERT的剂量亦具有差异性，例如治疗法布雷病、黏多糖贮积症和戈谢病的ERT剂量约为1mg·kg⁃1，而庞贝氏症则为20~40mg·kg⁃1。血脑屏障的存在限制有神经系统症状患者的给药途径，有研究发现鞘内注射ERT对I型粘多糖贮积病所致中枢神经系统病变具有较好疗效[22]，这为ERT给药途径开辟新思路。此外，随着治疗时间的延长，使用ERT的患者可能会因为对外源性酶产生免疫反应导致疗效下降，这也是临床亟需解决的问题。 1.4 药物再利用 药物再利用指对已经上市，或正在开发、开发停止的药物进行相关研究，转而用于新的治疗用途的研发策略[23]。再利用的药物大多已被证明对人体较安全，有部分已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验[24]，理论上来讲这些药物可以直接进行临床试验来验证是否对其他适应证有效。相较于开发全新药物而言，药物再利用可以很大程度上节约时间和成本并降低研发风险，从而提高孤儿药的研发效率。 目前再利用药物来自于实验室发现、临床使用中监测到的药物效果或回顾性临床分析发现[25]。如终止妊娠药物米非司酮可用于治疗罕见病库欣综合征[26]；治疗勃起功能障碍的5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非可用于治疗罕见病特发性肺动脉高压[27]；IL⁃1β、IL⁃6和TNF⁃α拮抗剂被用于一些罕见性自身炎症性疾病的治疗，如冷炎素相关周期性综合征、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白（NOD-like receptors family pyrin clormain cintaining 12，NLRP12）相关自身炎症性疾病、家族性地中海热和Blau综合征等[28]。 药物再利用亦需不菲经费支持临床试验开展以证实其对罕见病适应证的有效性，且视不同情况需重新评估安全性，申请知识产权也会延迟临床评估，这些因素影响医药企业对药物再利用的投入。研究者、医院、医药企业、政府以及其他罕见病研究机构应一起努力开发用于罕见病药物再利用的平台，共享相关数据以期解决上述问题。此外，调整临床试验只针对单一适应证的策略可加快再利用药物的研发。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 开发孤儿药的源动力 2.1 资源整合和数据保护 我国拥有较多的罕见病患者人群和丰富的研究资源，但与发达国家相比，科研资源分散、能力薄弱、信息交流和共享少，资源优势没有转化为研究优势，阻碍孤儿药研发进展。针对上述问题，我国借鉴其他国家经验，逐渐采取相应调整措施，“十二五”期间启动首个针对罕见病调查的研究项目———中国罕见疾病防治研究与示范，“十三五”期间建立国家罕见病注册系统（National Rare Diseases Registry System of China，NRDRS）及队列研究项目，将罕见病患者资源和专家资源整合在一个平台，以克服罕见病患者分散及资源无法共享等问题，并结合精准医学思路，为罕见病发病机制研究、孤儿药的研发及临床试验提供便捷。截至2023年1月，NRDRS已经覆盖全国29个省、自治区和直辖市的104家协作单位，建立193个研究队列，完成69900例罕见病患者的注册登记工作，初步完成中国罕见病临床数据库和生物样本库的建设[29]，对罕见病和孤儿药的研究具有重大意义。2019年，美国FDA启动“罕见病治疗加速器（rare disease cures accelerator，RDCA）”计划，并着手研发RDCA数据和分析平台（data and analytics platform，DAP）[30]。该平台将建立一个集成的数据库和分析中心，打破数据孤岛，接收、保护各种来源的罕见病数据，并为临床试验设计、重点选择和药物开发的其他重要考虑因素提供信息，促进孤儿药开发，这对我国孤儿药研发具有借鉴意义。 药品试验数据保护制度的建立和完善，可有效保障研发企业权益，激发企业的研发动力。2017年，原国家食品药品监督管理总局颁布《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》，对既属于创新药又属于罕见病用药、儿童专用药，给予10年数据保护期（普通创新药为6年数据保护期）；属于改良型新药的罕见病用药给予3年数据保护期，完善孤儿药试验数据的保护制度。同年，中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出对罕见病治疗药品注册申请人提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，给予一定的数据保护期。 2.2 国家激励政策 自1983年美国颁布《孤儿药法案》后，新加坡、日本、澳大利亚和欧盟等均相继出台并实施了罕见病及其用药的相关法律和支持政策。我国也紧跟国际步伐，自2016年12月发布《关于“支持和鼓励中国孤儿药发展”建议的答复（摘要）》后，围绕加速审评审批、减免临床试验申请、加长市场独占期和税费优惠等方面颁布一系列激励政策和指导法规（图1），以鼓励创新和加快孤儿药进口等方式，加速孤儿药在我国上市。 图1 近年我国激励孤儿药研发的部分重要政策 Fig.1 Some of China＇s important policies to stimulate orphan drug research and development in recent years 在孤儿药审评时限上，2020年新修订的《药品注册管理办法》明确将具有明显临床价值的防治罕见病的创新药和改良型新药纳入到优先审评审批程序，对于临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品在70d内审结。2023年发布的《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》中指出要加速治疗罕见病创新药的审评。在我国陆续发布的3批次临床急需境外新药名单的73个品种中，孤儿药达37个，目前已有21个获批上市，平均获批时长368d。此外，还有多款名单外的孤儿药获批上市。国家政策的支持也为孤儿药市场带来可观的利润。据丁香园Insight数据库在2022年发布的《罕见病综合报告》中显示，预计孤儿药全球市场在2025年可达到1100亿美元，我国市场可达到约300亿人民币。 2.3 增加研发投入 美国、欧盟和日本在国家层面上设有专门的研究项目对孤儿药研发进行资助，为孤儿药研制企业提供研究基金和开发补助，在一定程度上减轻研发负担[31]。我国国家自然科学基金委员会于2016年设立罕见病专项项目，鼓励广大科研人员积极开展罕见病相关研究。在2012—2021年期间，共有784个项目获得资助，涵盖121种罕见病中的78种，累计总资金达5336万美元。支持我国孤儿药研发的另一项重要基金是科技部“重大新药创制”科技重大专项，实施期限为2008—2020年。该专项已向14个罕见病项目提供102万美元资助，包括血友病、重症肌无力、多发性硬化、特发性肺纤维化和肌萎缩侧索硬化等，已取得明显进展。如治疗特发性肺纤维化的吡非尼酮胶囊、治疗血友病的人凝血酶原复合物注射液以及人凝血因子Ⅷ注射液（冻干）等均获得新药证书，填补国内市场空白[32]。 2.4 技术进步 新型诊疗技术的进步给罕见病治疗带来新的机遇。基因工程技术的高速发展将促使基因治疗、单克隆抗体、ERT等罕见病治疗技术日益成熟。此外，计算机大数据的应用提高新药发现和设计的时效性，尤其是人工智能（artificial intelligence，AI），大大促进药物开发。近年来，研究人员逐渐将其应用于罕见病领域，优化诊断与管理，快速有效地收集、分析和表征信息，现已成功用于基础研究、诊断、药物发现和临床试验。LEE等[33]利用AI研发计算框架URSA HD（unveiling RNA sample annotation for human diseases），通过整合大量复杂疾病的临床基因表达谱和分子特征信息，在不依赖于疾病生物标志物或已知药物靶点的先验知识的情况下，为罕见病研究提供数据以促进罕见病药物再利用的发现。根据常见/可治疗和罕见/不可治愈疾病之间的标志性过程和机制相似性，URSA HD预测顺铂、依托泊苷、美法仑、维A酸和长春新碱等化疗药物可用于难治性贫血伴原始细胞增多（refractory anemia with excess blasts，RAEB），铁螯合剂、造血兴奋剂和抗氧化剂（如去铁酮、白藜芦醇和芒果苷）可作为治疗铁粒幼红细胞性贫血（sideroblastic anemia，SA）的候选物。基于研究已验证化疗药物对RAEB的有效性[34]以及铁螯合剂对SA的有效性[35]，URSA HD即使仍有很大的改进空间，但可以充当药物发现的驱动器。 3 总结和展望 孤儿药研发是全球医药行业面临的共同难题和研究热点。新型研究技术的发展改变了疾病的治疗格局，给罕见病患者带来了曙光。从传统的小分子药物到单克隆抗体、基因治疗、ERT和药物再利用，使小部分罕见病的治疗有了突破，但还有大量罕见病处于无药可治的困境，孤儿药仍具有广阔的发展前景。 尽管我国孤儿药研发仍落后于发达国家，但从资源整合到数据保护、从政策支撑到法律保障、从投入增加到技术进步，均有显著提升并取得一些进展。近年来，我国获批上市的孤儿药数量和种类逐年增加，越来越多的临床前研究和临床试验正在启动，孤儿药优先审评审批加快，更多的国内药企布局孤儿药创新领域。据《2023年中国罕见病行业趋势观察报告》显示，截至2023年2月份国内有81种孤儿药正处于临床试验及上市申请阶段，其中46种为本土自主研发。 总之，孤儿药的研发有着巨大潜力和未来，我国罕见病及其药物研究必将进入新的时代，并在满足全球罕见病患者的医疗需求方面贡献重要作用。 参考文献 详见《医药导报》 2024年6月 第43卷第6期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 罕见病用药保障现状与挑战 来源 《罕见病研究》 2024, 3 ( 2): 155⁃ 163 作者 左玮，张波，张抒扬 中国医学科学院北京协和医院，药剂科，心内科； 疑难重症及罕见病全国重点实验室，国家罕见病医疗质量控制中心 摘要 近年来，国家和政府的高度重视有效推动了中国罕见病诊疗和保障工作。但全球范围内，仅5%的罕见病存在有效治疗方法。罕见病药物可及性差仍是中国罕见病领域存在的主要困境之一，是导致患者“治疗难”和“用药难”主要原因。罕见病药物保障覆盖罕见病药物研发、生产、流通、使用、支付保障、技术创新等多个环节，涉及供给、需求、政策决策等多个主体，其复杂性不同于普通药物。本文总结国内外罕见病药物保障政策，以及目前罕见病药物治疗的技术和方法，提出存在的问题和挑战，以期对未来罕见病药物保障和技术的创新和发展做出展望。 关键词 罕见病；孤儿药；用药保障；药品支付；审评审批 _ 正文 _ 罕见病单病种发病率低、病情复杂、诊断难度大，导致罕见病药物临床研发面临诸多困难[1]。据统计，70%~80%的罕见病由遗传因素导致，高达95%的罕见病尚无有效治疗措施[2]。从全球现状来看，罕见病患者可用的治疗方法包括药物、饮食、手术或医疗器械等，而药物治疗是其中最主要的治疗方式[3]，罕见病药物可及性程度直接决定着患者的生存状况甚至生存时间。完善罕见病用药保障政策，提高罕见病患者药品可及性是实现健康中国战略的关键措施之一。 1 国际罕见病用药保障现状 1.1 罕见病药品审评审批 为了满足罕见病人群的用药需求，世界主要国家和地区监管机构陆续出台了一系列加快药品上市注册的政策，以实现高效和有效地开发治疗罕见疾病的药物。1983年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）通过的《孤儿药法案》为制药公司开发罕见疾病疗法提供了激励，如税收抵免、7年的市场专营期、孤儿药研发项目研究补助资金、免除孤儿药新药申请费，以及与监管机构密切合作的机会等[4]。在实施《孤儿药法案》前，只有10种药物被批准用于治疗罕见疾病[5]。自1983—2021年底，美国FDA共授予了6143个孤儿药认定，其中有1033个孤儿药适应证获批上市[6]。2022年美国FDA药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）批准的37款新药中，有18种（48.6%，18/37）获得孤儿药认定[7]，2023年美国FDA批准的55种新药中，有28种（50.9%，28/55）获得孤儿药认定[8]。与《孤儿药法案》类似，欧盟于1999年通过了《孤儿药品条例》[9]，激励了罕见疾病疗法的开发，且与美国FDA相比将享有更长的市场独占权（10年）。但也有研究显示尽管美国FDA和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）孤儿药认定的标准相似，但实施路径不尽相同，如被美国FDA认定的孤儿药中，只有不到50%同时获得了EMA的孤儿药认定[10]。 除了孤儿药认定，不同国家和地区还允许对包括罕见病用药在内的创新和有效的药物治疗进行加速审查。如美国国会授权FDA通过快速通道、加速审批、优先审评和突破性疗法等特殊认定和审评途径，促进和加快对严重疾病的药物，特别是罕见病药物的研发，以解决尚未被满足的医疗需求[6]。2020年，美国CDER批准的53种新药中，获得孤儿药认定的抗肿瘤药占比85%。此外，批准的新药中有36种使用过一项或多项加急计划，这其中获得孤儿药认定的新药占80.6%。其他国家和地区也引入多种新药审批途径，加快了药物的批准时间。如新药获得美国FDA优先审评后，其审评时间较标准审评时间的10个月缩短为4个月[6]。欧盟人用药品委员会接受加速审评申请后，该药品的审查周期可从210d缩短为150d[11]。在日本，获得先驱策略认定的创新药品，总审查期从常规路径的12个月缩短为6个月[12]。 1.2 罕见病药品支付 罕见病人群较少，且往往表现出较大的疾病异质性，使获得高质量临床疗效和成本效益的相关证据更为困难[13]。美国采用部分偿付报销制度，其中老年与残障健康保险中的补充医疗保险和处方药计划，为其承保药品清单内罕见病用药提供偿付报销[14]。在欧盟，罕见病用药偿付报销情况由各成员国自主制定，但普遍不需要进行成本效益分析。比利时在2004年7月颁布了8号皇家法令，明确不将罕见病用药的经济性评价纳入到考虑范围内，大部分罕见病用药获得100%的报销[15]。在法国，同样不需要成本效益分析，其门诊药品的报销比例通常取决于药品的临床效益与疾病严重程度[15]。罕见病属于严重疾病，门诊期间用于治疗的罕见病用药可获得65%或100%的偿付报销；而在住院期间，罕见病患者所使用的罕见病用药可获得100%的偿付报销[15]。在德国，若药品获得了罕见病药物认证，则自动被视为具有额外效益，无需与替代疗法进行必要的比较，直接与国家法定医保基金联合会进行医保报销价格的谈判。但当罕见病药物的年销售额超过5000万欧元时，该药物不再享有特权，并且药企必须在3个月内向联邦联合委员会提交完整的药物档案，包括比较分析的数据[15]。目前各国学者也在寻找孤儿药新的可替代评估方法，例如，波兰正在考虑在其卫生技术评估政策中使用多准则决策分析（multi⁃criteria decision analysis，MCDA）[15]。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 中国罕见病用药保障现状 2.1 罕见病药品研发和审评审批 自“十三五”以来，中国针对罕见病预防诊疗、药品研发及注册审评、生产流通、患者医疗保障等，陆续颁布多项鼓励罕见病药物研发和上市的政策，其中包括加快罕见病药物审评审批、减免临床和附条件上市、给予罕见病药物6年数据保护期等。2018年5月和2023年9月，国家卫生健康委员会等多部门联合发布《第一批罕见病目录》和《第二批罕见病目录》[16⁃17]，共纳入207种罕见病。以上目录的发布对于罕见病治疗药物的可及性与可获得性、新药和仿制药的研发，以及医保目录的调整等起到了极大的推动作用。此外，自2018年以来，国家药品监督管理局药品审评中心发布3批临床急需境外新药名单，共涉及73种临床急需境外新药，其中41种药物为罕见病用药[18⁃20]。系列目录的制定，成为中国执行罕见病相关审评审批政策的参考基础。截至2022年第一季度，国家药品监督管理局药品审评中心共将137种罕见病药物正式纳入优先审评，且数量呈逐年增长趋势。 2.2 罕见病药品可及性的中国式探索 针对罕见病药品短缺问题，国务院于2013年批准设立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，允许区内特定医疗机构因临床急需而进口在海外已批准上市但尚未在中国获批且无法替代的药品，以更好地满足中国罕见病患者的需求。探索临床急需用药的一次性进口特购也是解决罕见病“用药难”的一个重要方法。2023年，国务院关于《支持北京深化国家服务业扩大开放综合示范区建设工作方案》的批复中指出，优化跨境贸易监管服务模式，支持在北京天竺综合保税区建立罕见病药品保障先行区，探索进口未在国内注册上市的罕见病药品，由特定医疗机构指导药品使用，是对中国罕见病治疗保障的又一次重大提升。 2.3 罕见病药品支付 2019年，财政部、海关总署、税务总局和药品监督管理局四部门联合下发《关于罕见病药品增值税政策的通知》（财税〔2019〕24号）税收优惠政策，保障罕见病药品供应[21]。截至2022年底，中国已发布3批适用增值税政策的罕见病药品清单，包括54种制剂和5种原料药。2020年《中共中央国务院关于深化医疗保障制度改革的意见》（中发〔2020〕5号）[22]明确要求，要建成以基本医疗保险为主体，医疗救助为托底，补充医疗保险、商业健康保险、慈善捐赠、医疗互助共同发展的医疗保障制度体系。医保准入方面，国家医疗保障局通过专家遴选的方式将部分罕见病用药纳入国家基本医保药品目录，对部分价格比较昂贵的罕见病用药通过国家谈判的方式进行筛选纳入。针对《第一批罕见病目录》121种疾病，截至2023年6月底，在中国上市的罕见病药物有75种，纳入医保药品目录的有50种，其中通过准入谈判纳入国家医保目录的累计26种，平均降价超50%。2023年9月中国发布了《第二批罕见病目录》，收录86种疾病，涉及36种药物，其中已有13种被成功纳入医保。2024年1月实施的新版医保目录，新纳入罕见病用药15种。越来越多的罕见病用药纳入目录，患者治疗负担大幅减轻。 3 罕见病的药物治疗 准确诊断和及时治疗罕见病是临床医师面临的共同挑战。遗传缺陷是导致罕见病的重要因素。遗传性罕见病的治疗方法包括食疗、手术、药物治疗、骨髓移植和医疗器械辅助治疗等。小分子药物治疗、抗体治疗、蛋白质替代治疗、基因治疗、造血干细胞治疗和药物再利用等是目前用于治疗罕见疾病主要方式[23]。近年来基因治疗、干细胞治疗等新的研究热点的出现，改变了许多复杂疾病的治疗模式，给罕见病患者带来了新的希望。 3.1 创新药/创新疗法开发 3.1.1 小分子药物治疗 小分子药物主要是指化学合成的、分子量小于1000的有机化合物。人类基因组中估计有3000种与疾病相关的蛋白质，目前只有不到700种作为获批药物的治疗靶点[24]。合成化学、高通量筛选、虚拟筛选、基于结构的药物设计，以及基于片段的药物设计等小分子药物研发技术的进步，正在使新的生物活性分子的发现和设计成为可能[25]。美国FDA发布的2023年批准新药报告显示，2023年美国CDER批准的55种创新药中包括33种小分子药物[8]，其中小分子药物孤儿药有13种。 靶向筛选和更好的疾病建模推动了小分子药物在罕见病治疗中的成功。例如，囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是由CFTR基因突变导致的CFTR蛋白功能缺陷和/或缺失引起的罕见遗传病。该疾病的治疗性小分子药物ivacaftor已经从细胞中筛选获得。其最初被批准用于治疗CF患者的10种不同突变，随后批准扩大到33种突变[26]。理论上小分子化合物拥有靶向所有组织的潜力，目前仍是医药领域的主力之一。 3.1.2 抗体治疗 抗体治疗是一种通过被动免疫发挥作用的治疗方法。目前治疗性单克隆抗体，如Fc融合蛋白、抗体片段和抗体⁃药物偶联物等已广泛应用于多个治疗领域，特别是抗肿瘤治疗[27]。虽然目前针对罕见病的单抗类治疗药物数量有限，但抗体疗法的潜力逐步得到重视。如依库珠单抗（eculizumab）在2007年首次被美国FDA批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿，此后又被批准用于治疗补体系统起重要作用的其他罕见疾病，包括非典型溶血性尿毒症综合征、抗乙酰胆碱受体抗体阳性的难治性重症肌无力及抗水通道蛋白抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病[23]。由于单抗体积大，穿透和积累组织的能力有限，限制了其应用于临床。2018年9月，全球首款纳米抗体药物cablivi获得EMA批准，用于获得性血栓性血小板减少性紫癜成人患者的治疗[27]。单抗药物也有影响其临床使用的局限性。其中，最突出的挑战是单抗在制造、运输和储存过程中的短药代动力学特性和稳定性问题。 3.1.3 蛋白质替代疗法 蛋白质替代疗法长期以来一直是治疗与特定蛋白质功能丧失相关罕见疾病的基石。过去几十年以来，从血浆衍生产品（因子Ⅷ或因子Ⅸ用于血友病A或血友病B的治疗）到重组蛋白（多肽类激素、细胞因子、酶替代等），再到重组工程化蛋白（如聚乙二醇化修饰蛋白）等，在这一领域不断出现重大创新[28]。近年来，酶替代疗法（enzyme replacement ther⁃apy，ERT）广泛用于溶酶体贮积病（lysosomal storage disease，LSD）[29]、α1⁃抗胰蛋白酶缺乏症[30]、腺苷脱氨酶缺乏相关的重症联合免疫缺陷病[31]及苯丙酮尿症等罕见病的治疗。如重组ERTs已被开发并批准用于11种不同的LSD，包括戈谢病、法布雷病、黏多糖贮积症Ⅰ型、α⁃甘露糖苷贮积症等。ERT具有技术发展较好、安全性较高的优点。但也存在生物药物在体内的组织分布情况尚不明确、难以通过血脑屏障、治疗费用昂贵等问题。 3.1.4 基因治疗 罕见病通常为单基因病，是最适合使用基因治疗攻克的疾病。广义的基因治疗药物包括基于DNA修饰的DNA药物与RNA药物[32]。2022年美国CDER批准了4种基因疗法，2023年CDER共批准了5种基因疗法[8]。基于腺相关病毒的疗法已证明对多种疾病具有临床疗效，包括脊髓性肌萎缩症（spinal mus⁃cular atrophies，SMA）、血友病A和血友病B、芳香族L⁃氨基酸脱羧酶缺乏症和视网膜色素上皮特异性65kDa蛋白介导的视网膜变性等[33⁃34]。另一种针对疾病相关基因的广泛策略是在RNA水平上进行干预，通过促进mRNA降解来减少特定疾病相关蛋白的产生[35]，原则上任何基因产物都可以作为靶标，大大扩展了可选靶点的数量和类型。如诺西那生就是一种反义寡核苷酸类药物，可通过增加全功能运动神经元生存蛋白的生成来治疗SMA。然而，寡核苷酸不易穿过血脑屏障，因此需要侵入性的递送方法，如鞘内或脑室内途径等。RNA干扰技术（RNA interference，RNAi）的出现，使得治疗部分罕见病更有希望。例如，英克司兰（inclisiran）是已被美国FDA批准的利用RNAi技术治疗原发性高胆固醇血症的药物[36]。基因编辑工具也是基因治疗领域另一核心讨论方向，casgevy是全球首个获批应用的CRISPR基因疗法，可用于治疗镰状细胞病和输血依赖性β地中海贫血[37]。基因疗法长期潜在的不良反应，以及昂贵的价格仍是目前限制其应用的主要原因。 3.1.5 造血干细胞治疗 造血干细胞移植是一种利用人类细胞调节免疫系统，重建患者正常造血及免疫功能的治疗方式。造血干细胞移植有多种途径，包括骨髓移植、外周血造血干细胞移植和脐带血移植等。干细胞治疗原发性罕见病疗效显著，给免疫缺陷综合征、异染性脑白质营养不良、慢性肉芽肿病、IgE综合征和多种溶酶体贮积性疾病（黏多糖贮积症、戈谢病、尼曼匹克病等）等罕见疾病带来了希望[38]。黏多糖贮积症Ⅰ型是一种常染色体隐性遗传的罕见病，由α⁃L⁃艾杜糖苷酸酶缺乏引起，可导致体内所有器官和组织中糖胺聚糖过量蓄积，进而危及生命。目前的治疗方法有ERT和造血干细胞移植[39]。ERT即在静脉内注射患者缺乏的重组黏多糖水解酶，但该酶在血液中半衰期很短，且不能透过血脑屏障。而造血干细胞移植后能够持续补充患者所缺乏的酶，且分化后能够透过血脑屏障在中枢神经系统中发挥作用。2012年美国FDA批准Athersys公司研发的间充质干细胞疗法MultiStemⓇ用于治疗黏多糖贮积症Ⅰ型。 3.2 已上市药物的罕见病适应证开发 药物再利用，指将某一种已被批准用于治疗某种疾病的药物，重新用于治疗其他不同疾病的治疗策略[40]。药物再开发的机会往往来自于偶然的临床观察、“同情用药”和超适应证用药处方等。大多数重新利用的化合物已在人体中证明了安全性，因此这种方法可以加速药物研发过程。如西地那非和阿达木单抗，二者最初均批准用于常见疾病，随后又获得了罕见疾病适应证的额外批准[41⁃42]。不同国家和地区均建立有效方法来助力药物再开发。如国际罕见病研究联盟已初步建立方法来识别现有化合物在罕见病中的再开发机会。美国国家转化科学促进中心还专门开发了可供再开发参考的药物集合，其中包括获美国FDA批准上市的约2500种化合物和批准用于人类临床研究的1000种化合物[43]。美国麻省理工学院和哈佛大学⁃博德研究所共享药物再开发筛选库，其中涵盖约6000种化合物的综合注释，包括约2300种已获批药物和约1600种临床在研药物[44]。在此基础上，借助高通量及高内涵药物筛选技术、药物设计和虚拟筛选技术、靶点对接筛选技术等，可从已经上市的药物中发现新的作用机制，定位新的用途，研发新的药物。此外，中国有大量临床实践的积累，正确而恰当地开展真实世界研究，也是目前中国国情下“老药”开发罕见病适应证实际且可行的方式。但需要注意的是，虽然再开发的候选药物可能有更大的成功概率和更低的开发成本，但仍需要进行临床试验来证明对新适应证的有效性，特别是当新适应证（如合并症）或治疗方案（如长期与短期）存在一系列不同特殊背景时，药物的安全性特征可能会显著改变。 4 罕见病药学研究和服务的协和探索 4.1 “一次性进口”路径探索 在国家有关部门的指导和支持下，北京协和医院建立了罕见病药学研究和服务体系，不断推动罕见病药物可及性和合理用药水平提升。为了满足中国患者的用药需求，北京协和医院先后向主管单位提出申请，以“一次性进口”的方式购买治疗肾上腺皮质癌药物米托坦片和难治性癫痫的氯巴占片。为保障一次性进口药品的合理使用，医院多科室积极联动，共同起草北京协和医院临时进口药品《临床使用指南》《管理办法》《患者用药知情同意书》等10余项文件，建立了多学科诊疗团队，从治疗方案制订、临床疗效评估、药物相互作用、不良反应监控、血药浓度监测和结果解读等多角度、全方位做好患者个体化及规范治疗的管理。此外，北京协和医院罕见病多学科诊疗团队专家依据循证医学证据，结合实践经验制定的《米托坦治疗肾上腺皮质癌专家共识（2021）》[45]和《氯巴占治疗难治性癫痫专家共识》[46]，为促进一次性进口药品的规范化、合理化及临床用药提供参考。 4.2 精准和安全用药监测平台 为推动罕见病用药精准性、安全性，建立了罕见病精准用药平台，先后建立米托坦[47]、利鲁唑[48]、氯巴占/去甲氯巴占、诺西那生钠等罕见病药物的体内药物浓度检测方法，积极开展精准用药研究。临床用药过程中，研究团队深入探讨了影响中国肾上腺皮质癌患者米托坦血药浓度的因素，特别关注米托坦代谢酶基因型多态性在其中的作用，为进一步指导临床合理应用米托坦提供依据[49]。在罕见病药物真实世界研究方面，团队聚焦罕见病药物不良反应研究，基于自发呈报系统数据库和真实世界数据回顾性分析，发现了罕见病药物相关新的和罕见药物不良反应，如丝裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂致视网膜静脉阻塞[50]；利鲁唑相关的低钠血症和不适当的抗利尿激素分泌[51]；氯巴占所致的严重皮肤不良反应、呼吸系统感染和基于CYP3A4/2C19的药物相互作用[52]等。此外，针对中国一次性进口罕见病药物米托坦片开展不良反应真实世界研究[53]，为罕见病药物的安全性提供数据支持和参考。 4.3 “同情用药”探索 2017年12月由原国家食品药品监督管理总局公布《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》[54]。2019年8月修订的《中华人民共和国药品管理法》第二十三条规定[55]：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”。2021年中国首例罕见病“同情用药”在北京协和医院落地，将一种在国外研发还处于Ⅲ期临床试验阶段的药物用于患有阵发性睡眠性血红蛋白尿的罕见病患者。这是中国首例罕见病“同情用药”，这一案例探索了罕见病药品可及性的创新机制和路径，为更多类似患者获得罕见病药物起到了示范作用。 5 罕见病用药保障的挑战和展望 在罕见病药物的研究方面，仍有很大一部分尚未到达临床阶段，甚至结束于临床前阶段，获批的孤儿药只解决了一小部分罕见病，仍有95%的罕见病患者“无药可医”。另外，还有一个不容忽视的问题是超过1/3的获批孤儿药是针对肿瘤领域。未来如何将罕见病的基础研究转化为临床疗法，必须成为公共和慈善基金中更高的优先事项。同时，对于罕见孤儿药，特别是超罕见孤儿药的临床试验要更加复杂。因此，需要更多的研发资助和政府不同机构间更密切的合作等政策来鼓励开发。如美国发布的《21世纪治愈法案》[56]，以及中国国家药品监督管理局发布的《药物真实世界研究与方案框架指导原则（试行）》[57]等，均鼓励使用新的“药物开发工具”，如非传统临床试验、新的数据分析方法、真实世界证据、观察性研究、生物标志物和替代终点作为药物审评的依据，以加快某些药物的批准时间。目前，世界主要发达国家和地区已经通过开展罕见病患者注册登记研究来支持罕见病的临床研究和新药临床试验，如遗传病和罕见病信息中心、欧盟的罕见病和罕见病药物网站Orphanet、美国罕见病组织、中国的罕见病注册登记系统等。在未来，如何建立和选择科学研究方法，充分挖掘和利用现有真实世界数据，将对推动罕见病用药保障起到至关重要的作用。 孤儿药的审批路线在加快药品上市的同时，也带来诸多挑战。1999—2018年的一项纵向研究发现，在214种孤儿药中，69%的药物在获批后，其标签上的安全部分发生变化。其中15%为严重安全事件，如停药、警告或暂停[58]。另一项研究发现，87%孤儿药在获得EMA批准后发生了严重的安全事件[59]。Berlin[60]的研究发现，优先审评批准的药物在美国FDA批准后进行标签修订的可能性是标准审评批准药物的两倍。获得孤儿药认定资格的药品部分安全性问题可归因于试验设计。研究发现，孤儿药的批准更多依赖于非随机开放标签的单臂试验，只研究了非孤儿药试验所需人群的一半[61]。一方面，用药保障研究导致不良事件的归因、安全性特征的分析可能存在偏倚；另一方面，药物安全性特征的表征主要依赖于受试人群的暴露量，而罕见病药物研发中，临床试验的安全性整体暴露可能不足。这些都可能导致罕见病药物上市后的风险。虽然一些国家和地区针对部分不满足常规审批标准的药品采取附条件批准上市，要求上市后继续提供额外的安全性和有效性随访数据，并接受审查，但由于罕见病本身发病率低，其安全性亟需引起国家监管和临床诊疗层面的关注。 在未来，中国应发挥在罕见病领域的人口优势，依托罕见病等级系统，探索和建立一条科学、全面、系统的，且具有中国特色的罕见病药物警戒体系之路，提升临床合理用药水平，提高公众的生活质量，保障公众用药安全。罕见病保障机制建设是一项系统工程，涉及国家卫生健康委员会、药品监督管理局、医疗保障局、工业和信息化部、科学技术部和财政部等多个主管部门。不同部门之间的协同配合，是中国罕见病药品供应保障的重要条件。未来需要以罕见病目录为抓手，加强部门协同和政策联动，统筹推进；加强罕见病领域所有利益相关方的密切合作，确保罕见病用药保障的协同顺畅。此外，与发达国家相比，中国在创新药物和罕见病药物的支付标准上仍存在一定差距，但这一差距会随着医保政策的完善和支付能力的提升而逐渐缩小。中国相对较大的罕见病人群规模为药物研发企业提供了市场优势，加上医保政策的持续引导和科学化、系统化的管理，都将为提高罕见病药物可负担性创造有利的发展条件。 参考文献 详见《罕见病研究》 2024, 3 ( 2): 155⁃ 163 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