This research study aimed to develop and evaluate a novel freeze-dried nanocrystals formulation of sotorasib (AMG-510) using Quality by Design (QbD) approach to enhance solubility, dissolution, and oral bioavailability. A QbD framework use for identification, optimization and validation of critical process and formulation parameters, significantly influcing key quality attributes of nanosuspension. A stable sotorasib nanocrystal formulation (45 % w/w) was successfully developed using an anionic glycolipid biosurfactants (rhamnolipid) and non-ionic polyvinyl alcohol (PVA) as stabilizers through dual centrifugation wet media milling. A comprehensive freeze-thaw stress study indicated that the nanocrystals-maintained stability, with lyoprotectants such as hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβ-CD) and trehalose effectively preventing aggregation. Brunauer-Emmett-Teller (BET) analysis revealed a 14-fold increase in surface area and improved porosity following nanonization and freeze-drying. Solid-state characterization confirmed a reduction in crystallinity post-milling and freeze-drying processes, with nanocrystals retaining their crystalline structure. Morphological characterization using SEM and Cryo-TEM confirmed well-dispersed nanocrystals with uniform morphology and no significant aggregation. The freeze-dried product exhibited excellent redispersibility, with particle sizes reverting to their original dimensions upon reconstitution. In vitro drug release studies demonstrated a particle size-dependent dissolution rate enhancement, with significantly higher drug release at intestinal pH (6.8) compared to the pure drug. Storage stability testing revealed that the nanosuspensions and freeze-dried formulations remained stable under accelerated conditions, preserving particle size, PDI, and drug loading over three months. The developed nanocrystalline formulation offers a promising strategy to improve the therapeutic efficacy of poorly soluble drugs like sotorasib, especially in high-dose regimens, enhancing patient convenience and adherence.

2025-09-01·Clinical Lung Cancer

Real-life Experience of Rare Hepatoid Adenocarcinomas of the Lung: A Large Retrospective French Cohort

Article

作者: Decroisette, Chantal ; Uguen, Arnaud ; Geier, Margaux ; Quéré, Gilles ; Lucia, François ; Basse, Victor ; Simaki, Arnaud ; Nguyen, Jessica ; Ntshaykolo, Chloé ; Descourt, Renaud ; Fave, Thomas ; Dhamelincourt, Estelle

BACKGROUND:

Hepatoid adenocarcinoma of the lung (HAL) is a rare subtype of lung cancer exhibiting common histological features with hepatocellular carcinomas (HCC). Therapeutic landscape is currently similar to lung adenocarcinoma standards. We report here the largest descriptive cohort of HAL with focus on (chemo)immunotherapy (chemo)IO) efficacy.

METHODS:

In this single-center retrospective observational study, we selected all consecutive cases of HAL patients from January 2013 to December 2022. Eligible patients had primary lung tumor with positive immunohistochemical hepatocyte marker. HCC was eliminated with liver imaging. We provide a descriptive analysis of HAL population and describe our therapeutic experience.

RESULTS:

A total of 23 patients were included. Main characteristics at diagnosis were: median age of 64.5 years [41-81], 78.3% of males, with 79% of PS 0-1. All patients had smoking history, with 8 active smokers. Majority of HAL (73.9%) originated from the upper lobes and 69.5% affected the right lung. Twenty-two patients (95.6%) had stage IV disease. Median number of metastatic sites was 2 with a maximum of 6 metastatic sites; most common metastatic sites were the bone (39.1%) and the brain (30.4%). PD-L1 status was < 1% (n = 11), 1-49% (n = 3), ≥ 50% (n = 5), unknown (n = 4). Ten (43.5%) patients harbored KRAS mutation: G12C (n = 6), G60D (n = 1), G12V (n = 1), G12F (n = 1), G13C (n = 1). Median overall survival (mOS) since diagnosis achieved 6.4 months (95% CI, 3.7-9.6). Early exclusive palliative care concerned 7 patients. Seven patients received first-line chemoIO. Best overall response was: partial response (n = 3), stable disease (n = 2), progressive disease (n = 1), not evaluable (n = 1). One patient treated with first-line pembrolizumab achieved stable disease. Median progression free survival of first line (chemo)IO was estimated at 4.5 months (95% CI, 2.3-5.4), objective response rate was 37.5%, and disease control rate was 75%. Five patients received second-line IO but experienced early progressive disease. Two patients received a KRAS inhibitor as third-line treatment, but no response was observed.

CONCLUSION:

Our results highlighted that HAL patients were more frequently male and heavy smokers. HALs most often originate from the right upper lobe, with an overrepresentation of KRAS mutations and an aggressive, metastatic profile, which accounted for the poor mOS of 6.4 months. Patients may benefit from upfront (chemo)IO, but further studies were warranted to confirm it.

2025-08-14·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of BI-2493, a Pan-KRAS Inhibitor Showing In Vivo Efficacy.

Article

作者: Braun, Nina ; Herdeis, Lorenz ; Mantoulidis, Andreas ; Schaaf, Otmar ; Wunberg, Tobias ; Arnold, Allison ; Bröker, Joachim ; Hanner, Sabine ; Gerstberger, Thomas ; Gogg, Sebastian ; Sun, Qi ; Fesik, Stephen W ; Abbott, Jason R ; Böttcher, Jark ; Waterson, Alex G ; Rocchetti, Francesca ; Cui, Jianwen ; Mayer, Moriz ; Sankar, Kyra ; Fuchs, Julian E ; Phan, Jason ; Hodges, Timothy R ; Sarkar, Dhruba ; Howell, Lucas W ; Sensintaffar, John L

KRAS is one of the most highly validated cancer targets. Here we describe the design and synthesis of two reversible pan-KRAS inhibitors, BI-2865 and BI-2493. From our KRAS^G12C inhibitor program, we identified BI-2865, a potent noncovalent KRAS inhibitor that showed cellular activity against a broad spectrum of KRAS alleles and selectivity against HRAS and NRAS. Spirocyclization led to the discovery of BI-2493, a highly rigid analogue exhibiting better potency, metabolic stability, and permeability. BI-2493 shows in vivo efficacy in various KRAS mutant and KRAS wild-type amplified xenograft models and represents a promising starting point for further optimization.

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项与 KRAS抑制剂(BlossomHill Therapeutics) 相关的新闻（医药）

2025-08-28

·美迪西Medicilon

美迪西KRAS新药研发服务

最新研发进展分享挑战“不可成药”KRAS！恒瑞医药旗下瑞宏迪医药肿瘤疫苗获批临床 2025年7月9日，由恒瑞医药旗下瑞宏迪医药和瑞领医药共同自主研发的1类治疗用生物制品RGL-232注射液正式获得NMPA临床试验默示许可。注射用RGL-232是一款靶向KRAS靶点的肿瘤疫苗。RGL-232的获批标志着我司在治疗性肿瘤疫苗领域的又一重大突破。 KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。KRAS是最常见的突变亚型，约占RAS突变的85%。KRAS作为最常见的RAS突变亚型，近年来得到了广泛的研究。在KRAS研究项目计划的制定中，美迪西与客户进行了深入的沟通。科研骨干结合每个案例的特点，结合多年的实践经验和技术积累，向客户提交了高质量的实验方案和数据结果。美迪西可提供KRAS靶向药物发现、CMC研究(API+制剂)、药效学研究、PK研究、安全性评价等临床前一站式服务。靶向不可成药靶点KRAS[1] KRAS简介 RAS是GTPase原癌基因家族成员，包括三个密切相关的RAS亚型：HRAS、KRAS和NRAS。在所有RAS亚型中，KRAS突变频率最高，其次是NRAS和HRAS。KRAS突变在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中尤为常见。在癌症中最常发生突变的残基是G12、G13和Q61。KRAS蛋白存在两种剪接变体KRAS4A和KRAS4B，其中KRAS4B在人类细胞中占主导地位。 KRAS（Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）基因是编码GTP/GDP结合蛋白的原癌基因，属于GTPase RAS家族。 KRAS GTPase循环[1] KRAS蛋白作为分子开关，在GDP结合的无活性状态和GTP结合的活性状态之间循环。KRAS蛋白分别通过与GTP和GDP结合，在无活性形式和活性形式之间转换。虽然KRAS蛋白具有内在的核苷酸交换和GTP水解，但其细胞信号传导状态是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)激活引起的，如催化GTP结合的SOS(son of sevenless)和Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白，以及GTPase激活蛋白(GAPs)催化的去激活作用，如刺激GTP水解的p120GAP和神经纤维蛋白(NF1)。 KRAS结构 KRAS蛋白包含四个结构域。在三种RAS亚型中，N端的第一个结构域是相同的，第二个结构域的序列相似性相对较低。这两个区域对KRAS蛋白的信号功能都很重要，并共同形成了G-结构域。KRAS蛋白分子量为21 kDa，由6条β-折叠链（形成蛋白核心）和5条α螺旋结构组成，形成两个主要结构域：G结构域和C端结构域。KRAS的G结构域由残基1-166组成，包括GTP结合口袋，该区域对于下游效应物和GTPase激活蛋白(GAPs)之间的相互作用至关重要。G结构域是高度保守的，包含负责GDP-GTP交换的switch I和switch II区域。C端是一个包含CAAX（C=半胱氨酸，A=任意脂肪氨基酸，X=任意氨基酸）基序的高变区，引导翻译后修饰并决定细胞膜锚定。该区域在RAS蛋白的生物活性调控中起着重要作用。左：KRAS的晶体结构[2]；右：KRAS二级结构的二维示意图[2] KRAS信号通路 KRAS是激活一系列信号分子的上游信号传感器之一，能够转导信号从细胞表面传递到细胞核，并调控一系列基本的细胞过程，如细胞分化、生长、趋化和凋亡。除了上述GTP/GDP结合外，KRAS信号的激活现在被认为是一个多步骤的过程，需要适当的KRAS翻译后修饰、细胞膜定位和与效应蛋白的相互作用。KRAS蛋白的信号转导并不只发生在细胞膜上。KRAS对下游信号通路的激活也可以由亚细胞区域（如内质网和高尔基体）的信号触发。在细胞外刺激作用下，从失活的RAS-GDP到激活的RAS-GTP的转化进一步促进了多种信号通路的激活，包括MAPK通路、PI3K通路和Ral-GEFs通路，其中以MAPK通路的特征最为明显。已知RAS-GTP直接与RAF蛋白结合，将RAF激酶家族从细胞质招募到膜上，在细胞膜上二聚化并活化。激活的RAF随后对其下游底物，即MEK和ERK进行一系列磷酸化反应，并传导生长信号。主要的KRAS效应通路[1] KRAS蛋白的结晶研究 ✧ 高通量结晶筛选 1000+筛选条件 ✧ 上海同步辐射光源 Shanghai Synchrotron Radiation Facility; SSRF 美迪西参与了上海光源的设计、建设和管理，这是一个用于大分子晶体学的工业光束线站，大分子光束线于2009年7月开通。 ✧ 研究案例 KRAS靶向药物的体外研究在研究和开发的初始阶段，体外功能分析对候选KRAS靶向药物的实际评估至关重要。这些分析为验证KRAS靶向药物活性提供了科学依据，并提供了支持治疗效果的初步证据。因此，它们在KRAS靶向候选药物选择的决策过程中起着关键作用。 ✧ KRAS细胞试验美迪西已经验证了KRAS突变细胞系的细胞毒性测试方法，2D和3D试验均可用于KRAS抑制剂的评估。 ✧ 细胞毒性试验(3D) ✧ 基于蛋白的生化活性试验 ✧ 鸟嘌呤核苷酸交换试验 • KRAS在含有1mM BODIPY FL-GDP, 20 mM HEPES pH 7.6, 10 mM EDTA, 20 mM硫酸铵和1 mM DTT的溶液中，在4°C下孵育48小时。 • 用20 mM MgCl2溶液停止反应。 • 将含有KRAS蛋白的BODIPY-FL-GDP浓缩去除BODIPY-FL-GDP。 • 图A：试验方法的MoA KRAS靶向药物的药理药效学研究 ✧ KRAS突变-CDX模型 ✧ PDX重要突变/过表达/耐药模型 KRAS靶向药物的药代动力学研究美迪西为KRAS靶向药物PK研究的关键参数提供高质量的定量分析，结果准确。 ✧ 美迪西案例：KRAS-PDEδ抑制剂的药代动力学 KRAS-PDEδ蛋白-蛋白相互作用是癌症治疗的一个极具吸引力的靶点。设计并合成了一系列高效的PROTAC PDEδ降解剂。最有潜力的Compound 17f是治疗KRAS突变型结直肠癌的PROTAC PDEδ降解剂。Compound 17f为KRAS-PDEδ相互作用的可成药性研究提供了新的化学工具或先导化合物。Compound 17f在SW480结直肠癌异种移植模型中具有显著的抑制肿瘤生长作用。这项验证研究为靶向KRAS-PDEδ相互作用的可成药性提供了新的策略，并为治疗KRAS突变型癌症提供了有效的先导化合物. PROTAC策略和KRAS-PDEδ抑制剂Compound 17f[3] 采用Sprague-Dawley (SD)大鼠进行Compound 17f的药代动力学研究。在剂量为50 mg/kg下腹腔注射给药后，分析Compound 17f在血浆中的浓度。这些试验由美迪西进行。Compound 17f的半衰期约为5.1 h，峰值浓度Cmax为564 ng/mL。虽然Compound 17f的分子量较大(MW=723)，但能在大鼠体内有效吸收并达到足够的血浆暴露量，其曲线下面积(AUC)值为4710 h·ng/mL。 Compound 17f在大鼠体内的PK参数[3] 美迪西助力KRAS项目举例 ✧ XNW14010 2022年5月，NMPA批准了信诺维抗肿瘤1类新药XNW14010的临床申请，拟用于治疗伴有KRAS G12C突变的晚期实体瘤。XNW14010是一种高选择性的小分子KRASG12C蛋白共价结合抑制剂。临床前实验数据显示XNW14010在不同的肿瘤模型中均有良好的抗肿瘤活性，且呈现良好的量效关系，并具有良好的经口给药药代动力学特征和较为理想的安全窗口。美迪西作为信诺维的合作伙伴，为XNW14010的研发提供了（包括药代和安全性评价在内）综合性临床前研究服务，为项目获批临床提供了有力支撑。 ✧ GFH925/IBI351 2024年9月，劲方医药KRAS G12C抑制剂达伯特®（氟泽雷塞片，GFH925/IBI351）上市。本品单药疗法适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是国内首个获批的 KRAS G12C抑制剂，也是全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂。美迪西依托成熟的药代动力学研究平台，为氟泽雷塞提供了早期阶段的动物实验药物代谢动力学服务，以研发过程的高效与精准，助力氟泽雷塞的早期开发。参考文献 [1] Pingyu Liu, et al. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879. doi: 10.1016/j.apsb.2019.03.002. [2] Tatu Pantsar. The current understanding of KRAS protein structure and dynamics. Comput Struct Biotechnol J. 2019 Dec 26:18:189-198. doi: 10.1016/j.csbj.2019.12.004. [3]Junfei Cheng, et al. Discovery of Novel PDEδ Degraders for the Treatment of KRAS Mutant Colorectal Cancer. J Med Chem. 2020 Jul 23;63(14):7892-7905. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00929. [4]Gongmin Zhu, et al. Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer. Mol Cancer. 2021 Nov 6;20(1):143. doi: 10.1186/s12943-021-01441-4. [5]Tamas Yelland, et al. Stabilization of the RAS:PDE6D Complex Is a Novel Strategy to Inhibit RAS Signaling. J Med Chem. 2022 Feb 10;65(3):1898-1914. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01265. [6]Timothy H Tran, et al. KRAS interaction with RAF1 RAS-binding domain and cysteine-rich domain provides insights into RAS-mediated RAF activation. Nat Commun. 2021 Feb 19;12(1):1176. doi: 10.1038/s41467-021-21422-x. 关于美迪西美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。至2025年6月底，美迪西已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有588件IND获批临床，与国内外优质客户共同成长。美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！

疫苗临床研究

2025-08-28

·精准药物

2025创新药涨幅榜单

PREFACE 前言 2025年是中国创新药产业的爆发之年。在国家密集出台医药支持政策、企业业绩普遍增长、对外授权交易活跃的多重利好下，创新药板块迎来了前所未有的上涨行情。据数据显示，2024年国产创新药出海交易总额在523亿美元，这已经是历史新高了。而今年上半年，我国药企海外授权总金额超去年全年，达608亿美元。突破1000亿美元大关实现100%的暴增也很有可能。这一数字背后是中国创新药质量的全面提升和国际认可度的飞跃。从"跟跑"到"并跑"再到部分领域实现"领跑"，中国创新药正在完成从量变到质变的华丽转身。出海的超预期，让资金普遍认为今年创新药板块极大概率要迎来业绩拐点，这就是本轮行情的核心驱动力。随着创新药企半年报披露逐渐接近尾声，bioSeedin柏思荟也盘点了从2025年初至今创新药药企涨幅TOP榜单。数据肯定不够严整，涨幅也不代表企业实力排名。只希望通过这个线索，窥见数据背后的产业逻辑，探寻那些引领行业变革的标杆企业，观察中国医药创新的未来走向。图源：根据公开数据整理 01 北海康成断层第一纵观该榜单，北海康成（01228.HK）以接近2000%的涨幅位居2025年至今的创新药涨幅榜首位，成为了市场上最引人注目的“罕见病第一股”。这家曾经股价连续三年下跌、甚至沦为“仙股”的企业，从2025年5月份开始实现了惊人逆转。其上涨逻辑主要基于三大因素： 1、首款自研罕见病药物戈芮宁获批。今年5月，北海康成的注射用维拉苷酶β（商品名：戈芮宁）获得批准，这是中国本土首款自主研发的罕见病创新药，也是国家药监局《生物制品分段生产试点工作方案》发布后，首个通过分段生产检查的创新生物药。要知道罕见病药在国内放量销售的最大难点，其实是“能不能付得起”和“能不能找到病人”的问题。药再好，没有合适的支付渠道，医生开处方、患者买单都会有障碍。而这一大障碍也随着以下两点的利好，开始扭转北海康成的命运。 2、政策红利支持。2025年，在国家医保局指导下，商业保险机构首次联合设立商保创新药目录，并于7月11日正式启动申报工作。北海康成的3款产品戈芮宁、迈芮倍、海芮思于8月12日通过初审，有望加速市场准入。通过初审名单这一动作，一方面意味着这3款产品的创新性和临床价值得到了官方认可，为其未来的市场推广奠定了坚实基础；另一方面，药品如能够获得商业保险的支持，患者用药的经济负担有望减轻，从而提高产品的可及性。 3、战略投资与合作。8月13日，北海康成宣布与百洋医药达成股份认购协议，百洋医药将斥资1亿港元认购北海康成股份，双方还签订了独家商业化服务协议。此次战略股权融资，对于北海康成而言意义重大。一方面，能够优化其商业化业务模式，增强商业运营实力；另一方面，加速已上市产品的市场渗透，进一步提升市场竞争力。毕竟百洋医药凭借其在创新品牌商业化平台的深厚实力，在医药商业化领域有着广泛的渠道资源和强大的营销能力，此次合作无疑是优势互补的绝佳典范。 02 德琪医药德琪作为年初至今涨幅第二的创新药企，俨然成为创新药板块的一匹黑马。总体来看，德琪医药正从 “低调蓄力” 走向 “全面爆发”。这一转变看似是资本市场的热烈追捧，实则是企业发展深层蜕变的外在显现。其中，两大核心要素推动着这场蜕变： 1、核心产品塞利尼索在亚太地区的快速放量，为企业发展筑牢现金流根基； 2、Claudin 18.2 ADC 药物ATG-022，成为公司实现价值跃升的关键引擎其中塞利尼索作为全球首个全新机制的口服选择性XPO1抑制剂，已在亚太市场的10个国家和地区获批用于治疗多项适应症，并在其中5个市场实现了医保收录。市场表现更是锦上添花，2024年其销售收入达0.92 亿元，同比增长37%，其中中国地区收入0.72 亿元（同比+ 27%），亚太地区收入0.20 亿元（同比+ 86%）。据太平洋证券预测，随着塞利尼索适应症的不断拓展，其未来销售峰值有望接近8亿元。此外，其管线下的Claudin 18.2 ADC药物ATG-022则是公司实现价值飞跃的关键引擎。在2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤学术会议（ASCO GI 2025）上，德琪医药公布的I/II期CLINCH研究最新数据显示：ATG-022在Claudin 18.2不同表达水平的患者中均显示出显著疗效。非头对头比较数据显示，后线治疗CIDN18.2中低表达胃癌/胃食管交界处(GC/GEJ)患者，ATG-022具有更高的反应率和安全性优势。图源：太平洋证券值得一提的是，2025年5月20日，德琪医药宣布与默沙东达成全球临床合作，共同评估ATG-022联合默沙东PD-1抑制剂K药用于治疗晚期实体瘤患者的效果。与默沙东的合作是对ATG-022临床价值的高度认可，也为该药物未来的全球商业化铺平了道路。随着2025年下半年ATG-022关键注册临床的启动，德琪有望在2026年提交新药上市申请（NDA），2027年获批胃癌及胰腺癌适应症，成为全球首个覆盖广泛表达水平的Claudin 18.2靶向药物。 03 和铂医药和铂医药（02142.HK）作为当之无愧的BD之王，从2022年开始，和铂医药便集中资源，进行战略调整，截至目前，和铂医药已达成合作40多项，潜在合作总金额超百亿美元。仅今年上半年，和铂医药就已达成6次合作。近日，和铂医药发布正面盈利预告：预计2025上半年盈利6800万美元（约5.32亿港元）至7400万美元（约5.79亿港元）。这一数字较2024年同期约140万美元增长超47倍，而且轻松越过其2024年全年277.8万美元的盈利规模。业绩的稳健增长，源于和铂医药已经实践出了一套契合自身商业模式——基于独有的Harbour Mice®抗体发现平台，持续不断输出BD合作，回补现金流，同时赋能自身研发管线向商业化不断迈进。凭借连续三年盈利，和铂医药印证了技术平台授权模式的可持续性。在持续创新的驱动下，和铂医药未来有望继续依托这一模式实现稳健盈利。当然，若能如再生元一般，成功打造出自主的重磅产品，公司发展将再上一层楼。 04 加科思 2025年，作为加科思持续创收的第一年，随着其在KRAS等领域的深耕，注定了其基本面的蜕变。今年5月份，加科思靶向肺癌药物KRAS G12C抑制剂戈来雷塞获NMPA批准上市。由此事件会解锁两个收入来源：第一，来自艾力斯的里程碑款；第二，两位数比例的净销售额提成。由于是净销售的分成，因此会是加科思稳定的现金奶牛，让加科思成为一家能够持续产生收入的公司。与此同时，加科思不仅着眼于肺癌的治疗，还积极拓展其他癌症适应症的注册临床试验，包括胰腺癌、胆道癌等领域。公司正逐步实现“上市一代、临床一代、储备一代”的产品管线战略，下一代KRAS抑制剂如JAB-23E73现已进入临床试验，展现出更大的市场潜力。 05 荣昌生物所有人都不看好你，但属你最争气，这句话用于荣昌生物再合适不过。过去的2024年，荣昌生物充满争议，这在它的股票波动上完全反映了出来，从巅峰坠落低谷，然后再从低谷急速而上。争论背后的原因，无非两大点：现金流紧张、产品授权不及预期。然而，荣昌生物并未就此沉沦。2025年开始，公司通过加强商业化能力、成本费用控制、引入战略投资者以及BD等多项措施，成功扭转局面。根据荣昌半年报，半年内营收突破了10亿元，同比增长48.02%，净利润上，同比减亏3.3亿元。值得注意的是，营收上的10亿元还没计入今年BD收入。从商业化层面来看，已商业化的泰它西普和维迪西妥单抗不断拓展新适应症、市场渗透加深，推动销售收入强劲增长。而在研管线中，8月8日，荣昌宣布PD-1/VEGF双抗RC148获得FDA新药IND许可，在美国开展针对多种晚期恶性实体肿瘤的Ⅱ期临床研究。从进度上来说，荣昌生物RC148已经处于第一梯队。 8月13日，泰它西普干燥综合征三期临床达到主要终点，即将申请上市。总的来看，今年荣昌共达成泰它西普、RC28-E眼科药物两个大BD，叠加两个国内申请上市，一个海外申请上市，还有一个海外里程碑回款的彩蛋。明年8个新适应症密集上市。未来三年，荣昌生物各种利好将连绵不绝。 SUMMARY 小结本次涨幅排行榜不仅反映了市场资金的流向，更揭示了中国医药创新的新趋势：罕见病药物、肿瘤治疗、自身免疫疾病等细分领域正成为价值挖掘的新高地；从"me-too"到"me-better"再到"first-in-class"，创新层级不断攀升；license-out也已成为企业价值实现的重要路径。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

引进/卖出申请上市

2025-08-27

·同写意

百亿市场，“地狱”攻关

KRAS，一个在抗癌药物研发史上久负盛名却屡屡折戟的靶点，也淋漓尽致地体现了制药领域的复杂与挑战。自1984年被发现是肿瘤驱动基因以来，KRAS靶向药的探索道路艰难曲折。直至2013年，加州大学教授Kevan Shokat的研究带来重大转机，才使KRAS抑制剂的开发迎来曙光，并迅速成为肿瘤领域最热门的赛道之一。在KRAS突变类型中，不同类型突变占比各异，不同癌症突变发生率也有别。 G12是KRAS最常见的突变位点，占到所有突变位点的83%。其中，G12D突变发生率最高，占33%，远超G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。另外，从格局上观察，KRAS G12D抑制剂的竞争不同于KRAS G12C的竞争白热化，目前全球尚未有KRAS G12D抑制剂上市，仍有很大突围空间——由此，KRAS G12D的开发热度持续攀升。 Insight数据库显示，全球目前共有26款 KRAS G12D抑制剂进入临床阶段，部分已进入临床II期，还有不少正在开发的临床前分子。此外，抑制多种KRAS突变类型的泛KRAS（Pan-KRAS）产品也在加速布局中。 8月，拜耳一笔交易，再度把目光引向KRAS G12D，这是一款由Kumquat Biosciences开发的分子，7月刚拿到FDA的IND批准。该合作对价总额高达13亿美元，再度验证了KRAS G12D的潜力。 EvaluatePharma曾预测，全球KRAS G12D靶向药物市场规模将在2035年达到120亿美元。眼下，我们可以期待：KRAS G12D，会催生下一个爆点吗？ TONACEA 01 “地狱级”的突围难度作为大名鼎鼎的“不可成药”靶点，KRAS靶向药的研发难点在于，其蛋白表面光滑缺乏明显口袋，又与GTP分子有极高亲和力，使传统小分子难以有效结合。 KRAS靶点作用机制来源：Pubmed 直至2013年，Kevan Shokat团队突破性地发现：KRAS-G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”，小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS-G12C突变体“锁死”在失活的构象，从而抑制其持续激活下游通路，达到抑癌作用。这一机制催生了全球首个KRAS抑制剂，一举打破KRAS基因“不可成药”的魔咒，受此鼓舞，更多药企也开始将目光投向KRAS的各个突变位点，甚至是泛KRAS抑制剂的研发。截至目前，全球共有5款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进的Lumakras、BMS/Mirati的Adagrasib、信达生物/劲方生物的氟泽雷塞、正大天晴/益方生物的格索雷塞、艾力斯/加科思的戈来雷塞，首批适应症均为KRAS-G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。相比之下，突变比例占比更高的G12D位点，应用场景更为吸引人，KRAS G12D突变占胰腺导管腺癌全部患者的36%-40%、结直肠癌的12%-13%和非小细胞肺癌的4%，还有胆管癌、卵巢癌等。以胰腺导管腺癌为例，它是最常见的胰腺癌类型，约占病例的85%，当前除化疗外几乎没有治疗选择，五年生存率不到10%。而作为全球癌症相关死亡的第六大原因，胰腺癌发病率每年持续上升，预计到2050年新病例将增加95.4%，全球新病例总数可能达到998663例。庞大的临床需求对应着空缺的市场，全球尚未有获批上市的KRAS G12D抑制剂。原因就在于，KRAS G12D抑制剂的研发难度和挑战进一步升级。 KRAS G12D是KRAS第12号密码子突变为天冬氨酸，而不是半胱氨酸，相当于没有像G12C那样的“抓手”，因此KRAS G12D无法与Switch II口袋附近的氨基酸残基进行共价结合。另外，相对于KRAS G12C，G12D突变体的内源性GTP水解酶（GTPase）活性低，导致在体内G12D更多以GDP活动状态存在，因而像KRAS G12C抑制剂一样通过共价修饰把分子锁死在GTP状态的开发形式，对G12D抑制剂开发非常具有挑战性。 TONACEA 02 “冰与火之歌” 尽管挑战重重，但针对KRAS G12D的研发仍然热度很高。包括安斯泰来、阿斯利康、礼来和罗氏等公司都拥有处于临床阶段的KRAS G12D抑制剂、降解剂以及TCR工程化T细胞等相关研发项目。随着与Kumquat授权交易的达成，拜耳也加入到这场战局中。国内企业在KRAS G12D研发上也是奋起直准，恒瑞医药、艾力斯、泰励生物、海博为药业、劲方医药、和誉医药等十余家药企布局。 2023年，国产KRAS G12D还曾诞生过两笔重要交易：祐森健恒的临床前项目UA022，以2400万美元首付款、加上最高3.95亿美元里程碑付款和销售分成授权给阿斯利康；劲方医药以6.25亿美元的总包，将GFH375在内的三款自主研发的RAS通路靶向药创新疗法，授权给Verastem Oncology。尽管业界对KRAS G12D抑制剂的兴趣日益高涨，但有巨头却已悄然退出这一赛道。 2025年3月，BMS宣布终止KRAS G12D抑制剂MRTX1133的研发项目，导致项目终止的关键原因是药代动力学数据“高度可变且不理想”。 MRTX1133由BMS收购Mirati获得，Mirati可以说是对KRAS靶点最熟悉的生物技术公司之一，它是全球第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib的开发者，MRTX1133正是Mirati主攻的第二个分子。 MRTX1133是在KRAS G12C药物的基础上，通过采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架进行筛选和优化得到的分子。理论上，MRTX1133可以通过非经典氢键和离子对相互作用占据Switch II口袋，与KRAS G12D的失活和激活状态结合，从而抑制KRAS G12D的活性。此前，体外研究验证了MRTX1133的特异性和效力。在体内试验中，MRTX1133促使所有模型的深度肿瘤消退，包括14天后的完全或接近完全缓解。 MRTX1133于2023年以口服给药形式进入I期临床（NCT05737706），最终于两年后终止试验。BMS发言人指出，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程受到严重影响，极大地削弱了药效。 “先驱”的翻车固然令人意外，但也再度凸显了，KRAS靶点的突围绝非易事。 TONACEA 03 下一步的想象空间 MRTX1133临床试验的终止，不是KRAS G12D靶向治疗的终结，反而这款“先驱”产品的探索，为后续前行者标示出了一条路线图，为后续分子优化、机制创新和制剂突破提供参考性。在2025年AACR年会上，阿斯利康公布了其口服KRAS G12D抑制剂AZD0022，该分子即为此前祐森健恒授权的UA022，结构上与MRTX1133有显著相似性，但在多个临床前动物模型中表现出口服生物利用度超过10%，显示出更佳的体内药代动力学特性。目前，该药物正在I/IIa期ALAFOSS-01临床试验，作为单药疗法以及与EGFR抑制剂联合用于治疗胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌患者。另一款具有MRTX1133类似特征的临床候选药物是恒瑞医药的HRS-4642，已进入II期临床阶段，并在每周一次（QW）静脉注射给药方案下观察到临床疗效。整体来看，目前全球大多数单靶向KRAS G12D的抑制剂处于临床早期，相较之下，Revolution Medicines的Pan-KRAS抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）跑得最快，处在临床III期。 Daraxonrasib提供了一种作用机制完全不同的治疗思路，作为全球首个靶向RAS活性态的三元复合体抑制剂，其通过创新性地与亲环蛋白A结合形成稳定复合物，成功阻断了多种RAS突变体（包括G12C、G12D、G12V等）的信号传导。这种突破性机制使得该药物在治疗RAS突变胰腺癌患者中展现出显著疗效，临床数据显示其中位无进展生存期达7.6个月，总生存期延长至14.5个月，为这类难治性肿瘤患者带来了新的希望。随着肿瘤治疗已进入联合治疗时代，Daraxonrasib也在这一领域展现出巨大潜力。例如，Daraxonrasib联合帕博利珠单抗（K药）一线治疗KRAS突变NSCLC的初步临床数据显示，在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中，ORR达86%，DCR达100%；在PD-L1低表达（TPS<50%）患者中，采用三联方案（Daraxonrasib+K药+化疗），ORR达60%，DCR达90%。 Pan-KRAS抑制剂的开发同样赛道拥挤，目前全球范围内在研的Pan-KRAS抑制剂近35 款。除了以Daraxonrasib为代表的分子胶路线，另外还有以辉瑞、礼来、加科思等同类的小分子抑制剂路线。在国内，加科思JAB-23E73和璎黎药业YL-17231已推进至临床阶段，百济神州BGB-53038也于去年12月在国内首次获得临床批件。展望未来，KRAS靶向治疗领域的发展方向已清晰可见：开发下一代KRAS抑制剂，覆盖更多突变类型，从G12C、G12D、G12V到pan KRAS；不断拓展适应症范围，从肺癌到胰腺癌、其他RAS突变肿瘤扩展；并通过优化联合策略，探索与免疫治疗、化疗及其他靶向药物的最佳组合方案等。参考资料： 1.瞪羚社，一哥领衔，癌王要出大BD 2.药创新，KRAS靶点，凭什么这么火？ 3.CPHI制药在线，口服广谱RAS抑制剂Daraxonrasib问世，直击 “不可成药” 靶点 4.易加医在线，从“不可成药”到“百花齐放”：KRAS抑制剂如何改写癌症治疗 5.药物设计Bistro，MRTX1133：首个临床 KRAS(G12D) 抑制剂已被终止开发，这意味着是结束还是刚刚开始？

临床申请上市批准临床2期

100 项与 KRAS抑制剂(BlossomHill Therapeutics) 相关的药物交易

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