Norvancomycin Hydrochloride

2024年，是医药人职业生涯中难以忘怀的一年：第十批集采价格接近成本价，共用同一企业的MAH投标受限；中成药集采，降幅创新高；新版国谈，大批国内改良药品被挡在价格谈判之外。 集采国谈后，国内仿制药何去何从？我们从点开始，对于临床使用占比较大的抗感染类注射剂药物进行分析。以京津冀2024年抗菌药物临床管理目录为主线结合感染临床分类，全景分析2025年国谈集采后时代的抗菌注射剂药物市场。 1 非限制使用级药物 非限制使用级药物经长期临床应用证明安全、有效，是对病原菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。主要为社区型获得感染（CAI）、手术预防感染的药物。 CAI在临床上以社区获得性肺炎(CAP)最常见，上呼吸道感染、腹泻、泌尿道感染、胆囊胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等为常见。非限制使用级抗感染药物基本已经纳入了国家集采。 手术预防感染，一般手术分为：Ⅰ类切口（清洁手术）、Ⅱ类切口（清洁－污染手术）、Ⅲ类切口（污染手术）、Ⅳ切口（污秽－感染手术），大部分临床手术为Ⅰ类切口、Ⅱ类切口。在2015版《抗菌药物临床应用指导原则》中，手术预防感染抗菌药物推荐的选用有循证医学证据的头孢一代二代药物，在备注里说明：有循证医学证据的第一代头孢菌素主要为头孢唑啉，第二代头孢菌素主要为头孢呋辛。 表1 非限制使用级抗感染药物国家集采情况 数据来源：上海阳光医药采购网 目前未被国家集采的只剩苯唑西林钠，目前已经超过5家过评，2024年12月河北地方集采，过评企业0.5g已经报出6.6的价格。 2 限制级抗感染药物 限制级抗感染药物经长期临床应用证明安全、有效，对病原菌耐药性影响较大。一般用于经验治疗非限制级药物已经耐药的社区获得性感染，医院获得性感染等方面。 医院内感染又称医院获得性感染，是指患者、探视者和医院职工在医院内受到感染并出现症状。分为外源性感染（交叉感染）和内源性感染（自身感染）。此类抗菌药物一般在分类管理为限制级。 表2 限制使用级抗感染药物国家集采情况 注：★为集采价格有调整的产品。 数据来源：上海阳光医药采购网 限制级未集采热点产品： 甲苯磺酸奥马环素 医保国谈产品，是在米诺环素基础上通过化学基团修饰后得到的半合成化合物，属于四环素家族的一员。2019年2月7日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）以莫西沙星为阳性对照药，意向性分析集共纳入了774例肺炎严重指数（PSI）为II~IV级的成人细菌性社区获得性肺炎（CABP）。其结果证明了奥马环素治疗组的临床疗效非劣于莫西沙星组。 吗啉硝唑 2014年中国化药1.1，第三代硝基咪唑类衍生物，主要用于治疗厌氧菌和寄生虫感染，专利期已过。2014年12月初集中出了四家过评批文，适逢河北地方集采，有厂家报价不足17元。 厄他培南 作为碳青霉烯类唯一限制级的药物，对非发酵菌无效，很遗憾的是在临床上并没有实现经验性普遍应用，远远低于美罗培南的市场认知和销量，目前已经过评4家。 3 特殊级抗感染药物 特殊级抗感染药物一般抗菌作用较强、抗菌谱广，经常或过度使用会使病原菌过快产生耐药的；疗效、安全性方面的临床资料较少，不优于现用药物。一般应用于耐药菌感染，多重耐药的复杂性感染等。 多重耐药菌是指具有多重耐药性的细菌，较为明确地定义为对三类或三类以上抗菌药物同时耐药的细菌，广义的多重耐药菌也包括广泛耐药细菌和全耐药细菌。其中包括耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌、耐三代头孢菌素肠杆菌等阴性菌；耐万古霉素屎肠杆菌、耐万古霉素/甲氧西林金黄色葡萄球菌等阳性菌等。此类抗菌药物一般在分类管理为特殊级。 表3 特殊使用级抗感染药物国家集采情况 数据来源：上海阳光医药采购网 特殊级未集采热点产品： 多重耐药菌“三剑客” 近几年碳青霉烯耐药的阴性菌CRO发展迅猛，在临床应用中衍生出“三剑客”的概念：头孢他啶阿维巴坦钠，黏菌素类，替加环素&盐酸依拉环素。 头孢他啶阿维巴坦钠，一经上市，在医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）领域获得极大的关注和应用。在2024年初通过国谈竞价进入医保目录，340元/支，有厂家在医院准入已经报出了270元的低价，现在一致性评价已经超过10家，离下一步集采不远了。 四环素类药物中对常见致病菌和多重耐药菌均具有良好的抗菌活性，广泛覆盖革兰阳性菌和阴性菌，尤其是对产超广谱β-内酰胺酶（extended Spectrum Beta-Lactamases，ESBLs）的肠杆菌属细菌，使得替加环素在过去几年成为对抗CRO的三剑客之一。但由于替加环素在肺组织中分布不足，全因死亡率高，说明书加了警示语“当没有合适的替代疗法时，替加环素应该继续用于临床治疗”。 2023年5月，新一代氟环素类盐酸依拉环素在中国上市，其组织浓度高，抗菌活性是替加环素的2-8倍，抗菌谱覆盖除铜绿的阴性菌和所有阳性菌，无肝肾毒性，尤其针对CRAB、CRKP，真实世界数据显示30天存活率可达94.7%。由于种种优势，在迅速替代替加环素，和头孢他啶阿维巴坦钠，黏菌素类成为对抗CRO新的“三剑客”。 黏菌素在上世纪50年代就已上市，当时其主要的应用价值是针对铜绿假单胞菌，后来因其副作用严重且又有新药诞生，逐渐在临床上淡出。进入21世纪后由于碳青霉烯耐药的阴性菌CRO在世界范围内流行，其具有破坏革兰阴性杆菌外膜完整性的独特机制，又被赋予了目前尚难以替代的新的使命。可静脉应用的黏菌素目前共有3种：多黏菌素B（Polymyxin B）、甲磺酸黏菌素E（CMS）与硫酸黏菌素E（只在中国上市）。 耐药阳性菌药物 列入世界卫生组织（WHO）全球重点微生物清单的革兰氏阳性菌为耐甲氧西林和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（分别为MRSA和VRSA），耐万古霉素屎肠球菌（VRE），青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSP）。 万古霉素和去甲万古霉素 作为针对甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属等耐药革兰阳性球菌所致血流感染、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等感染的一线用药。万古霉素已经形成了6+1的局面，离集采不远了。作为中国独创的去甲万古霉素，在去掉甲基后，药效增加10%，如果再有丰富的真实世界数据，展现出去甲基后的耐药机制，安全性，PK/PD等等数据，会是一个很有含金量的产品。 4 其他热点产品 粉液双室袋既配型注射剂 粉液双室袋既配型批准文号大都集中在头孢、青霉素类为主的β-内酰胺类抗感染药物，自从2022年底进入了国谈目录，给予了对应普通注射剂加15元的剂型差，在第十批国家集采中，给予了加10元的剂型差。粉液双室袋产品临床和社会优势比较明显，减少二次污染、提高药物的利用度、提高了配药效率。粉液双室袋的治疗费用，远远低于粉针剂+大输液+配药费的总治疗费用，明显降低了医保资金的使用。尤其集采后的头、青类产品，逐渐进入普药化价格，此类抗感染药物的粉液双室袋剂型，相信会迎来销售快速增长期。 中国首发上市β-内酰胺酶抑制剂+头孢（青）类产品 在国家局查询，此类产品还是很多，头孢曲松钠舒巴坦钠、头孢噻肟钠舒巴坦钠、头孢噻肟钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠他唑巴坦钠、哌拉西林钠舒巴坦钠。目前，只有头孢噻肟钠他唑巴坦钠在2024年国谈目录，2025年2家上市进入常规目录。 此类产品由于历史原因，适应症都是承袭了药物中单方抗感染药物的感染部位适应症，且规定应用于药物中单方药物耐药者，因此在临床使用中比较受局限。 舒巴坦钠-度洛巴坦钠 5.1类新药，2024年5月20日中国大陆获批上市，规格为注射用舒巴坦钠（1.0g，意大利Mitim S.r.l生产）1瓶与注射用度洛巴坦钠（0.5g，美国Lyophilization Services of New England,Inc.(LSNE)生产）2瓶。 用于治疗18岁及以上患者由鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体敏感分离株所致医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）。本品不适用于治疗由鲍曼不动杆菌复合物易感分离株以外的病原体引起的HABP/VABP。 这个产品的神奇之处在于组合包装文号的准予注册，而且组合的两个药还不是一个药厂生产的。 头孢比罗酯 2024年底进入新一版医保国谈目录，限成人以下感染方予支付：1.医院获得性肺炎(HAP)，但呼吸机相关性肺炎(VAP)除外；2.社区获得性肺炎(CAP)。在耐药感染又添加了一个选择。 此药物2010年在欧洲上市，由此推算，专利期应该快过了，目前国内已经有两家企业在联合申报。 注射用亚胺西瑞 新型碳青霉烯/酶抑制剂复合制剂，该药品适用于治疗18岁及以上患者由敏感革兰阴性菌引起的下列感染：医院获得性细菌性肺炎(HABP)，呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)，治疗药物选择有限或无替代治疗的复杂性尿路感染(cUTI)(包括肾盂肾炎)、复杂性腹腔内感染(CIAI)。亚胺培南、西司他丁和瑞来巴坦三种成分组合，能否再度复制亚胺培南/西司他丁过去的辉煌，拭目以待。 5 结语 抗感染药物已经进入集采后时代。在临床上耐药性严重、细菌变异不断的情况下，业内也更期待有循证依据的新型抗感染药物早日上市，从而让患者和临床多一个选择，希望今后新的分子式，新的耐药机制的抗感染药物不断涌现！ 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

转自：国家药监局 编辑：水晶8月29日，国家药监局发布了两则修订说明书的公告。涉及品种有琥珀酰明胶注射液、洛芬待因制剂（包括洛芬待因片、洛芬待因缓释片）。  琥珀酰明胶注射液修订项目有三项：【不良反应】项  、【禁忌】项 、【注意事项】项。 洛芬待因制剂修订项目有五项：【不良反应】项  、【禁忌】项 、【注意事项】项；【孕妇及哺乳期妇女用药】项和【老年用药】项。  备案截止时间：2023年11月27日前报省级药品监督管理部门备案。8月份国家局已修订了5个注射剂品种：榄香烯注射剂、门冬氨酸钾镁注射剂、注射用磷霉素钠、氯化钾注射剂；1个化药品种：洛芬待因制剂；2个中药品种：三七伤药制剂、消炎止咳制剂说明书。1、琥珀酰明胶注射液  根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对琥珀酰明胶注射液说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：  一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照琥珀酰明胶注射液说明书修订要求（见附件），于2023年11月27日前报省级药品监督管理部门备案。  修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。  二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。  三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。  四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。  五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。  特此公告。  附件：琥珀酰明胶注射液说明书修订要求  国家药监局  2023年8月28日  附件  琥珀酰明胶注射液说明书修订要求  一、【不良反应】项下应包含以下内容  上市后监测到琥珀酰明胶注射液以下药品不良反应/事件报告（这些不良反应/事件来自于无法确定样本量的自发报告，难以准确估计其发生频率）：  皮肤及皮下组织：皮疹、荨麻疹、红斑、斑丘疹、瘙痒、潮红。  全身性疾病及给药部位反应：寒战、发热、胸部不适。  免疫系统：超敏反应、过敏样反应、过敏性休克。  胃肠系统：恶心、呕吐、腹部不适、腹痛。  呼吸系统、胸及纵膈：咳嗽、呼吸急促、呼吸困难。  神经系统：头晕、头痛、震颤。  心脏器官：血压下降、低血压、心慌、心动过速、心律失常。  二、【注意事项】项下应包括以下内容  1.上市后监测到本品有过敏性休克的严重不良反应报告，建议在有抢救条件的医疗机构使用，用药前应仔细询问患者用药史和过敏史，在输注产品过程中，特别是最初的20～30ml时，应对患者进行密切观察；一旦出现皮疹、瘙痒、呼吸困难、血压下降等症状和体征，应立即停止输注并及时治疗；有用药超过60分钟后发生过敏性休克的病例报告。  2.有文献报道，去甲万古霉素与琥珀酰明胶注射液混合后易产生配伍变化，出现乳白色浑浊。  3.在没有进行相容性研究时，本品不能与其他药品经同一管路混合输注。  三、【禁忌】项下应包括以下内容  1.对本品任何组成成份过敏者禁用。  2.对红肉（哺乳动物肉）或内脏过敏者禁用。  3.对半乳糖-α-1,3-半乳糖过敏者禁用。  （注：如原批准说明书的安全性内容较本修订内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）  2、洛芬待因制剂根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对洛芬待因制剂（包括洛芬待因片、洛芬待因缓释片）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：  一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照洛芬待因制剂说明书修订要求（见附件），于2023年11月27日前报省级药品监督管理部门备案。  修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。  二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。  三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。  四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。  五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。  特此公告。  附件：洛芬待因制剂说明书修订要求  国家药监局  2023年8月28日  附件  洛芬待因制剂说明书修订要求  （包括洛芬待因片、洛芬待因缓释片）  一、【不良反应】项下应包含以下内容：  上市后监测中发现本品有以下不良反应/事件报告(发生率未知)：  消化系统：恶心、呕吐、消化不良、胃炎、腹痛、腹部不适、腹胀、腹泻、消化道出血、呕血、黑便、便秘、肝酶(如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶等)升高、肝损伤。  皮肤及皮下组织：皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒、多汗、皮肤肿胀、潮红。  神经系统及精神类反应：头晕、头痛、感觉减退、震颤、嗜睡、失眠、幻觉。  全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、胸部不适、疼痛、水肿。  呼吸系统：呃逆、哮喘、呼吸急促、呼吸困难、呼吸抑制。  心血管系统：心悸、心律失常、高血压、血压降低。  免疫系统：过敏反应、过敏性休克。  眼器官：眼睑水肿、眶周水肿、视物模糊。  其他：食欲减退、眩晕、耳鸣、肾功能损害。  二、【禁忌】项下应包含以下内容：  1.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。  2.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。  3.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。  4.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。  5.重度心力衰竭、重度肾衰竭或呼吸衰竭患者。  6.孕妇及哺乳期妇女禁用。  三、【注意事项】项下应包含以下内容：  1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。  2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。  3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。  4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。  患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。  5.和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。  6.有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。  7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。  8.发热和疼痛有时有可能是某种严重疾病的潜在征兆。当使用洛芬待因制剂来缓解与疼痛等有关的症状时，如症状持续或恶化，或出现新的症状，患者应停用本品并咨询医生。  四、【孕妇及哺乳期妇女用药】项下应包含以下内容：  孕妇及哺乳期妇女禁用。  五、【老年用药】项下应包含以下内容：  如有消化道疾病史（特别是溃疡史）、肝功能损伤或肾功能损伤等既往史，应单独个体化评估，且密切监测患者用药反应。  （注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）