HS-20124

1. 赛诺菲抗CD38单抗在华获批，治疗多发性骨髓瘤 1月9日，赛诺菲（Sanofi）刚刚宣布艾沙妥昔单抗注射液上市申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。艾沙妥昔单抗（isatuximab，商品名为：Sarclisa）是一款新型靶向CD38的单克隆抗体。本次获批用于与泊马度胺和地塞米松联合用药，治疗既往接受过至少一线治疗(包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂)的多发性骨髓瘤成人患者。此次获批基于全球3期ICARIA-MM研究结果以及中国lsaFiRsT真实世界研究结果。ICARIA-MM研究结果显示艾沙妥昔单抗注射液与Pd联合疗法（lsa-Pd）可显著降低40%疾病进展或死亡风险，延长无进展生存期（PFS）近两倍，并延长总生存期(OS) ，展现出有临床意义的生存获益。在中国开展的真实世界研究IsaFiRsT结果显示中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者的总体缓解率（ORR）达到82.6%。 2. 恒瑞医药抗痛风1类新药在华申报上市 1月9日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药1类新药SHR4640片上市申请获得受理。公开资料显示，SHR4640片是恒瑞医药针对特异性表达在肾小管上皮细胞的URAT1（尿酸盐转运体）开发的高选择性小分子抑制剂，为1类抗痛风药物。2024年6月，恒瑞医药宣布，评价SHR4640片联合非布司他片，治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症受试者的降尿酸疗效与安全性研究入选欧洲风湿病学大会(EULAR年会)口头报告。研究结果表明，在经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者中，加用SHR4640可以较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。 3. 罕见病新疗法获美国FDA突破性疗法认定，即将报上市 1月9日，Denali Therapeutics公司宣布，美国FDA已授予在研疗法tividenofusp alfa（DNL310）突破性疗法认定，用于治疗亨特综合症（MPS II）患者。Denali预计将在2025年初提交tividenofusp alfa的生物制品许可申请（BLA），利用加速批准通道接受监管审评。Tividenofusp alfa是一款由人艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）与Denali的酶转运载体（ETV）结合的融合蛋白药物。此前公布的1/2期临床试验结果显示，tividenofusp alfa将患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）水平降低到正常水平。同时患者适应性行为和认知功能的评分也显示DNL310可能对患者产生积极作用。 4. 同日4款国产1类新药在国内拟纳入突破性疗法 1月8日，CDE官网显示，4款国产1类新药拟纳入突破性治疗品种，分别ZM-H1505R（Canocapavir，挚盟医药）、YL201（宜联生物）、IBI343（信达生物）和 9MW2821（迈威生物）。ZM-H1505R是一款HBV核衣壳抑制剂，本次拟纳入突破性治疗的适应症为：慢性乙型肝炎。YL201是宜联生物开发的一款B7-H3 ADC，本次拟纳入突破性治疗的适应症为：既往经PD-(L)1抑制剂和至少二线化疗治疗失败的复发或转移性鼻咽癌。IBI343是一款靶向CLDN18.2的ADC，本次拟纳入突破性治疗的适应症为：至少接受过一种系统性治疗的Claudin（CLDN）18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌（PDAC）。9MW2821是迈威开发的一款Nectin-4 ADC，本次拟纳入突破性治疗的适应症为：联合特瑞普利单抗（PD-1单抗）用于治疗尿路上皮癌一线治疗。 5. 针对阿尔茨海默病，强生Tau单抗获FDA快速通道资格 当地时间 1 月 8 日，强生宣布，其在研 Tau 单抗 Posdinemab 获美国 FDA 快速通道资格，用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者。此前，强生针对磷酸化 Tau 蛋白的主动免疫疗法 JNJ-2056 也已获 FDA 授予快速通道资格。Posdinemab 是一款靶向 Tau 蛋白中间区域特定超磷酸化表位的单抗，目前正在开展 IIb 期 AuTonomy 临床研究（NCT04619420）。该研究已入组 523 名受试者，主要终点是第 104 周 AD 综合评分量表（iADRS）总分相对于基线的变化。 6. 翰森制药登记公示CDH6 ADC药物1期临床试验 近期，翰森制药在clinical trials网站上，登记了一项靶向CDH6的ADC药物HS-20124的1期临床试验NCT06763159，此前该临床已经在CDE登记，2024年10月启动，计划入组人数为450例。此次clinical trials网站上登记信息显示HS-20124为靶向CDH6的ADC药物，DAR值为8，应为第一三公的CDH6 ADC药物 raludotatug deruxtecan (R-DXd) 的同类产品。 1. 先为达每周1次口服GLP-1授权出海 1月9日，一家开发针对肥胖症和其他心血管代谢紊乱创新疗法的生物技术公司Verdiva Bio宣布成立，在超额认购下获得了4.11亿美元的A轮融资。Verdiva的研发管线包含从先为达授权的3个候选药物，其中包括一款即将进入II期临床的口服GLP-1激动剂，该药只需每周给药一次，Verdiva认为这将使其在众多竞争产品中脱颖而出，因为目前在研的同类口服药物大多需要每日给药。另外两个候选药物分别是每周给药一次的口服胰淀素（Amylin）激动剂和长效皮下胰淀素激动剂。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

Umabs DB作为目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用。 近期，根据UmabsDB数据库的记录，翰森制药在clinical trials网站上，登记了一项靶向CDH6的ADC药物HS-20124，在多种实体瘤患者中，启动一项1期临床试验NCT06763159，此前该临床已经在CDE登记，2024年10月启动，计划入组人数为450例。 此前根据CDE登记的临床试验PI信息，两位leading PI来自复旦大学附属肿瘤医院吴小华和张剑，笔者一度将HS-20124的靶点错误的推测为ROR1（翰森HS-20124为ROR-1 ADC药物？）,此次clinical trials网站上登记信息显示HS-20124为靶向CDH6的ADC药物，DAR值为8，应为第一三公的CDH6 ADC药物 raludotatug deruxtecan (R-DXd) 的同类产品。 CDH6是一种II型经典钙粘蛋白，由790个氨基酸构成的单次跨膜蛋白，定位于上皮细胞的基底外膜（Basolateral membrane）并介导钙依赖性细胞-细胞粘附。CDH6 的过度表达与肿瘤生长和增殖相关，能够参与细胞-细胞粘附、器官发育和上皮-间质转化。 CDH6在成年人的正常组织中的表达局限于肾脏的肾小管、胆管上皮细胞等，而在OVC和RCC中特异性过表达。 raludotatug deruxtecan (R-DXd) 同样基于第一三共的GGFG-DXd技术平台开发而来，DAR约为8。 2022 ASCO大会上，第一三共公布了CDH6 ADC药物DS-6000a治疗肾细胞癌和卵巢癌的1期临床试验早期结果。在20例可评估的患者中有6例取得PR，其中5例OVC患者，ORR为35.7%（现有末线疗法仅10%左右）；1例RCC患者，ORR为16.7%。6例PR的患者中，3例患者剂量为9.6mg/kg，该剂量下不良反应比较严重，患者的生存获益可能因此受到限制。 在2023 ESMO上公布了该药首次在人体中开展的开放标签、1期研究结果：所有患者都经紫杉醇和含铂化疗治疗，而且并没有筛选CDH6的表达。95%（40/42）已铂类耐药，69%（29/42）接受过贝伐单抗治疗，62%（26/42）接受过PARPi治疗。中位治疗线数为4（1-13）。剂量：PartB有3个组4.8、6.4、8.0mg/kg。 安全性结果方面，30%有3级以上TEAE，其中14%的患者因不良反应脱组。8.0mg/kg是MTD。 有效性结果方面，ORR 38%(13/34)，其中4.8mg/kg组为67%（4/6，包括1个CR），6.4mg/kg组为33%（5/15），8.0mg/kg组为31%（4/13）。52%的患者肿瘤标志物CA-125有响应（可能指下降50%以上且至少维持28天）。 2023年10月20日，第一三共和默沙东宣布将以首付45亿共计220亿美金，合作开发三款候选DXd ADC药物达成全球开发和商业化协议：patritumab deruxtecan (HER3-DXd), ifinatamab deruxtecan (B7-H3 ADC)和raludotatug deruxtecan (CDH6 ADC)（ADC领域转起命运齿轮）。 可能是基于以上积极的临床结果，第一三共启动了泛癌种的2期临床试验（CDH6 ADC：第一三共启动Pan tumor临床试验），国内方面普众生物/昂阔生物、先声制药也均有CDH6 ADC药物布局。 值得注意的时，翰森制药除了布局CDH6 ADC药物，临床前还有一款CDH17的ADC药物（翰森公开CDH17 ADC专利），目前还没有公开信息其进入临床。 CDH17（Cadherin 17），也称为肝肠钙粘蛋白，是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员，是目前热门的ADC开发靶点。CDH17序列由七个细胞外钙粘蛋白结构域和一个非常短的细胞质结构域形成。与其他经典的钙粘蛋白不同，CDH17是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，可介导细胞在肠上皮中的细胞粘附。 CDH17仅在人肠道和胰腺导管上皮细胞中表达，在健康的成人肝脏和胃组织中沉默，在胃肠道恶性肿瘤（包括肝细胞癌，胰腺癌和结直肠癌）中表达异常，因此，可以作为消化系统恶性肿瘤的诊断潜在标志物。 翰森通过小鼠免疫获得具有高亲和活性和高内吞活性的CDH17抗体，偶联毒素化合物169106/SHR-9265(公开专利:WO2020063676A)来获得创新型ADC。 抗体筛选方面，翰森使用杂交瘤技术，人源化后筛选得到11款抗体，其细胞水平的亲和力均到了nM至pM水平。 细胞内化作用，使用MMAF作为毒进行分别测试，IC50均到nM水平。 进一步优选了三款抗体，使用BI的TRAILR2/CDH17双抗BI905771的CDH17单臂侧的抗体HBMAB81作为对照抗体，进行了特异性的检测，显示翰森的三款候选抗体均和人猴CDH17具有结合，但是和人猴CDH16没有结合，特异性强。同时可能从亲和力方面，最终优选了亲和力更高的20B4克隆。 表位测定方面，20B4显示BI的TRAILR2/CDH17双抗BI905771的CDH17单臂侧的抗体HBMAB81具有差异性的表位。 ADC构建方面，连接子毒素采用了VC-MMAE，Compound C（恒瑞的拓扑异构酶抑制剂毒素9106/SHR-9265），以及在连接子部分改进的Compound D（源自BCMA ADC专利PCT/CN/2022/073943）。 不同毒素的偶联方面基本相同，在LP加入摩尔比方面略有不同，形成的DAR值也不尽相同。 使用20B4抗体克隆组合的几款ADC药物选择性罗列如下，BI的对照抗体偶联的毒素为Compound C，结合后文综合判断翰森最终分子选择的毒素也为Compound C（恒瑞的拓扑异构酶抑制剂9106/SHR-9265）。 体外使用SK-CO-1和AsPC1细胞进行活性测定，相关结果选择性罗列如下，ADC-21的DAR值为4.3，ADC-34的DAR值为6.4，后者显然显示了更强的体外活性。 随后在SNU16胃癌细胞构建的CDX模型中，使用了ADC-21和ADC-34，探索了不同剂量和不同DAR值的组合效应，结果显示抗肿瘤活性基本一致。 在小鼠体内使用相同的5 mg/kg的剂量的药代动力学数据显示，相比于BI的对照抗体偶联的ADC药物ADC-24，翰森的ADC-21和ADC-34无论是抗体总量，还是ADC药物均表现出更有药物动力学特性。 期待翰森的两款CDH家族相关药物早日传来临床捷报，更多有关CDH家族的ADC或抗体药物研发具体信息、专利及临床等动态进展，敬请关注Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）的更新。 拓展阅读： 转手50倍差价？映恩EGFRxHER3双抗ADC出海 天境生物大涨14.91%，有望被BMS收购？ 石药启动B7H3 ADC临床试验 一线非小细胞肺癌：辉瑞启动IB6 ADC+PD-1三期头对头临床试验 MSLN/CD3：Context启动第二款TCE双抗临床 恶病质：劲方医药申报GDF15/IL-6双抗 自主平台：信达DLL-3 ADC以超10亿美元授权罗氏 Medigene启动下一代NY-ESO TCR细胞疗法临床 二线直肠癌：强生EGFR/c-Met双抗启动三期头对头临床研究 HER3/MUC1：多玛生物启动第三款双抗ADC的临床试验 全球首发：第一三共TROP-2 ADC在日本获批上市 谨防CMC风险：antibody to watch 2025 FucGM1+PD-1抗体复方制剂：BMS申报中国临床试验申请 自免迭代不断：半衰期延长、双抗、口服 药明合联公布DAR2 ADC平台专利 嘉和生物公开CTLA-4/CCR8双抗专利 复宏汉霖PD-L1 ADC快速推进至肝癌二期 Immatics启动PRAME TCR细胞疗法三期临床 再创业ADC：前普方创始人赵柏腾加入Aadi Bioscience董事会 投资人日：GSK、百济、中外制药 恒瑞Nectin-4 ADC启动首个三期临床 全球首款：信达申报TROP-2 ISAC药物 第一三共研发日上的新分子 盘前大跌20%：affimed更新EGFR/CD16a双抗非小细胞肺癌二期临床数据 科伦启动B7H3 ADC临床试验 国内首款：诗健启动TROP2 ADC三阴乳腺癌一线三期临床 一线胃癌头对头：第一三共启动HER2 ADC+PD-1三期临床 康方即将启动HER3 ADC临床试验 PD-1+TIGIT：吉利德启动一线头颈鳞癌联合疗法临床 Celldex启动KIT抗体特应性皮炎2期临床 中位OS提高10.9个月：Immutep启动LAG-3+PD-1一线非小细胞肺癌头对头三期临床试验 Macrogenics启动下一代ADAM9 ADC临床 100% CR：默沙东更新ROR1 ADC二期淋巴瘤临床数据，即将启动三期临床 MSD：收购PD-1/VEGF双抗后的回应 HIV：中裕新药将ADC拓展至抗病毒领域 全球首个：默沙东ROR1 ADC启动三期临床试验 HER3终成药：HER2/HER3双抗Zenocutuzumab获FDA批准上市 百利天恒两款ADC在美启动临床 3000万美元首付：GSK引进映恩一款临床前ADC药物 “四字编码”时代下的信达全梳理 BioNtech启动PD-L1/VEGF双抗肺癌两项头对头三期临床 大涨68%：Janux的PSMA/CD3双抗再次取得突破疗效 316例：诺华启动BAFF-R抗体在狼疮性肾炎的三期临床 250例：默克CEACAM5 ADC开展泛癌种临床试验 AK112 vs PM8002：PD-1/VEGF第三次交锋 康方生物两款PD-1双抗均进入2024年医保目录 234例：安领科启动EGFR/c-Met双抗ADC临床 科伦博泰：本土首款Trop2 ADC获批上市 罗氏TIGIT抗体一线肺癌再次失败 876例：恒瑞启动c-met ADC单药及多种药物联用临床 科伦博泰首个双抗ADC启动临床 阿斯利康：ADC药物的临床剂量转化策略 最惨18A：北海康成市值仅为7520万港元，累计跌幅达到98.55% 2~3分钟完成给药：K药皮下制剂三期临床取得成功 ORR仅为5%：Immatics公布PRAME/CD3 TCR双抗临床数据 石药启动EGFR ADC+ATM抑制剂联合治疗临床 康方启动CD73/LAG3双抗临床试验 关于Umabs DB Umabs DB是目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用，更多信息可联系info@umabs.com