Relicpixant

作为国内创新药企业龙头，恒瑞医药尽管已有17款创新药在国内获批上市，但在治疗领域分布上，却无一款呼吸疾病新药。 悄然间，呼吸疾病领域正在引发恒瑞的新兴趣！ 恒瑞布局的自身免疫疾病生物药热门靶点项目，如靶向于IL-4Rα单抗SHR-1819、IL-5单抗SHR-1703和TSLP单抗SHR-1905，研究进度最快适应症已处于临床试验中晚期阶段。该类药物具有治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸疾病的潜力。 更为重要的是，恒瑞医药（及其子公司）还布局了多款适应症更为明确的呼吸系统疾病新药管线。截止目前，恒瑞今年前10个月已把4款呼吸疾病新药推进到临床试验中。 PDE3/4抑制剂 PDE3/4抑制剂HRS-9821吸入混悬液由广东恒瑞医药有限公司开发，今年9月正式获批临床正在进行治疗COPD的Ⅰ期临床试验。 PDE3和PDE4是分布于肺部和气道的主要磷酸二酯酶，PDE3具有支气管扩张，而PDE4具有抗炎作用，PDE3/4双重抑制剂将两种作用结合，具有良好的COPD治疗效果。 全球首款PDE3/4抑制剂Verona Pharma公司开发的Ohtuvayre（ensifentrine）于今年6月获FDA批准。优锐医药获得该项目在大中华区域的开发和商业化权益（国内正在进行Ⅲ期）。 国内正大天晴开发的吸入用TQC3721混悬液已推进到II期临床试验阶段，今年6月24日其开发的TQC3721吸入粉雾剂也进行IND申请。此外，海思科的HSK39004吸入混悬液也于今年8月启动Ⅰ期临床试验。 延伸阅读：吸入PDE3/4抑制剂fast-follow凑齐3家：正大天晴领跑，恒瑞延缓后被海思科追赶 DPP1抑制剂 RSS0343片是瑞石生物医药有限公司开发的一款口服共价可逆小分子抑制剂，据悉其作用于参与非囊性纤维化支气管扩张症疾病进程的重要蛋白，在体内外药效学实验中显示出对靶点活性的高度抑制作用，且具有良好的选择性。今年3月RSS0343片在国内开展Ⅰ期临床试验，用于治疗非囊性纤维化支气管扩张症。根据现有信息推测：RSS0343很可能是DPP1抑制剂。 二肽基肽酶1（DPP1）是在免疫细胞中高度表达，且在各种疾病过程中具有促炎作用的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。DPP1抑制剂具有治疗支气管扩张症、COPD、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、囊性纤维化（CF）等多种呼吸系统疾病潜力。 Insmed Incorporated/阿斯利康合作开发的DPP1抑制剂Brensocatib（AZD7986，INS1007）已取得非囊性纤维化支气管扩张症Ⅲ期临床试验成功，计划于2024年第四季度向美国FDA提交新药上市申请（NDA）。 海思科开发的HSK31858片已于今年9月进入到Ⅲ期临床试验阶段。值得一提的是，2023年11月，海思科把HSK31858大中华区以外权益许可给Chiesi Farmaceutici，有望获得最高合计4.62亿美元的价款，并获得实际年净销售额最高两位数的销售提成，协议生效后已收到首次付款1300万美元。 此外，勃林格殷格翰BI-1291583（Ⅱ期）和浙江星浩澎博医药XH-S004片（Ⅰ期）也是该靶点的主要竞争者。 延伸阅读：DPP1抑制剂fast-follow者海思科的完美“变现” IL-4Rα抗体蛋白偶联物吸入剂 SHR-4597吸入剂是由广东恒瑞医药有限公司开发的吸入蛋白偶联物，据悉是由人源化抗IL-4Rα抗体的Fab蛋白片段（SHR-4179）和糖皮质激素布地奈德通过特异性酶切连接子偶联而成。相比于注射抗IL-4Rα抗体药物，SHR-4597干粉吸入剂在保留IL-4和IL-13阻断功能的基础上，将糖皮质激素特异性富集到IL-4Rα阳性的免疫细胞和炎性细胞中，具有提高药效和降低副作用的潜力，同时吸入给药具有起效快、给药便利的优势，有望为哮喘和COPD患者提供全新的治疗方法。SHR-4597吸入剂于今年4月启动治疗哮喘的Ⅰ期临床试验。 此外，由洛启生物自主研发的靶向IL-4R的吸入式纳米抗体药物LQ036雾化液用于治疗中重度哮喘已进入到Ⅱ期临床试验。 延伸阅读：COPD生物药四“靶”争夺战 ATX抑制剂 由广东恒瑞医药有限公司开发的HRS-9813片于今年7月启动治疗特发性肺纤维化的Ⅰ期临床试验。临床前小鼠特发性肺纤维化药效数据显示，HRS-9813给药后可显著改善肺功能和肺纤维化，安全性良好。推测HRS-9813片可能为ATX抑制剂。 Autotaxin(ATX)系外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP2)家族成员，可将溶血性磷酰胆碱(LPC)转化为胆碱和溶血性磷脂酸(LPA)。LPA通过溶血磷脂酸受体1（LPAR1）诱导成纤维细胞迁移/积聚和血管渗漏，从而促进纤维化的进展。研究表明，ATX- LPA轴与纤维化密切相关。在特发性纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中，可见ATX和LPA水平的显著上调，故靶向ATX有望为特发性纤维化治疗提供新策略。 百时美施贵宝于2011年收购Amira Pharmaceuticals获得了LPA1拮抗剂BMS-986278，II期研究表明，与安慰剂相比，BMS-986278治疗26周可将预测用力肺活量百分比(ppFVC)的下降率降低62%。BMS-986278治疗特发性纤维化的III期试验正在进行中。而安进同类项目AMG 670紧随其后也正在进行IIb期临床试验。 在国内，人福医药开发的ATX抑制剂HW021199片正在进行Ⅱa期临床试验。 延伸阅读：IPF也疯狂：新药开发“三剑客”突围 P2X3拮抗剂 由成都盛迪医药有限公司/广东恒瑞医药有限公司开发的P2X3拮抗剂HRS-2261片治疗难治性慢性咳嗽（RCC）正在进行Ⅱ期临床试验中。 气道炎症或组织损伤释放的三磷酸腺苷（ATP）可激活外周气道感觉神经元上的P2X3嘌呤能受体致咳嗽敏感性增加，P2X3受体拮抗剂可以通过阻断二者的结合，有效缓解难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽（UCC）患者的咳嗽症状。 首个被发现对难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽患者有显著疗效的P2X3受体拮抗剂是默沙东的gefapixant，虽然该药已在日本和欧盟获批准（商品名为Lyfnua）。然而，gefapixant在美国确连续两次遭到FDA拒绝。 葛兰素史克在2023年4月以20亿美元收购BELLUS Health获得camlipixant进行Ⅲ期开发中，成为默沙东最大的竞争对手。 在国内，P2X3拮抗剂同样有多个竞争者，除了恒瑞，还有江苏豪森、武汉朗来科技、武汉人福、北京泰德制药、杭州维坦医药等。其中朗来科技的QR-052107B和豪森的HS-10383都已进入Ⅱ期，研究进展与恒瑞基本相同。 延伸阅读：默沙东慢性咳嗽新药gefapixant二次遭FDA拒绝，已无领先优势 在肿瘤、代谢疾病、自身免疫疾病，恒瑞已进行了新药管线广泛且重点布局。很显然，这3个治疗领域也是目前竞争异常激烈的领域。今年截至目前，恒瑞医药已经把4条呼吸疾病新药管线推进到Ⅰ期临床试验中。恒瑞似乎有意通过正在开发自身免疫疾病单抗在呼吸疾病适应症的拓展，再辅助以多个呼吸疾病新靶点小分子药物的开发，寄希望于未来能够挖掘新治疗领域的机会和潜力。 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

关注并星标CPHI制药在线 11月11日，翰森制药宣布其P2X3受体拮抗剂HS-10383治疗慢性咳嗽的1期临床试验取得积极成果，且亮相在中国香港举行的亚太呼吸学会会议（APSR 2024）。 HS-10383是翰森制药自主研发的一种高选择性P2X3受体拮抗剂，被开发用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）。目前，该药正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的2期研究，以评估其在不同剂量下每日一次，口服给药的疗效、安全性和耐受性。 此次公布的1期临床试验结果显示：HS-10383整体耐受性良好，所有不良事件均为轻度至中度。而且，HS-10383半衰期长（终末半衰期达35-48小时），支持每日一次的口服给药。而且，研究中没有观察到味觉障碍相关的不良事件（AEs），且没有TEAEs导致终止治疗的情况。 01 关于难治性或不明原因慢性咳嗽 难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）是指经过常规治疗后咳嗽仍无明显缓解，或无法明确病因的咳嗽，其特征是持续超过八周的顽固性咳嗽。发病机制上，咳嗽敏感性增高被认为是难治性慢性咳嗽主要的病理生理学特征，而神经源性炎症、神经重塑是咳嗽敏感性增高相关的重要机制。 RUCC严重影响患者的生活质量，据统计全球约10%的成年人受困于慢性咳嗽（咳嗽时间>8周），全球RUCC病人超2800万，中国超700万，且受环境、人口老龄化、后疫情时代等因素影响逐年递增。目前，RUCC治疗主要集中在症状管理方面，有效治疗选择有限，且缺乏长期治疗方案。 02 P2X3受体拮抗剂进展 P2X3受体拮抗剂被认为是治疗RUCC的潜力药物。P2X3受体是一种ATP门控的非选择性阳离子通道，被ATP激活后可以诱导非选择的阳离子内流（主要是Ca2+），使细胞发生去极化，激活胞内相关受体，进而传导相关的信号。P2X3受体在神经系统和呼吸系统中广泛表达，研究发现其过度活化与慢性咳嗽、神经炎症、子宫内膜异位、膀胱过活、COPD、瘙痒等感觉神经元超敏化直接相关。而P2X3受体介导的迷走神经C和A纤维活化是诱发咳嗽和致敏的核心因素之一，调节抑制P2X3活性将可降低传入神经兴奋性以抑制咳嗽。 据公开资料，目前全球监管机构仅批准一款P2X3受体拮抗剂，即默沙东的Lyfnua（Gefapixant）。该药是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂,通过与气道C纤维上的P2X3受体结合，阻断细胞外ATP的激活，从而减少感觉神经元的兴奋，降低咳嗽反射。2022年1月，Gefapixant在日本获批治疗RUCC，2023年9月获欧盟批准。 2023年《美国医学会杂志》（JAMA）发表的一项重磅分析研究显示：与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的Gefapixant治疗可降低RUCC患者的咳嗽频率、咳嗽严重程度，并改善这部分患者的咳嗽特异性生活质量。 Gefapixant是默沙东于2016年收购Afferent Pharma时获得，目前其还未在美国获批，且曾于2022年、2023年两次收到FDA的完整回复函（CRL）。而Gefapixant未在美国获批，业界推测是其临床试验设计问题，且已公布的临床试验结果并不理想。 此外，目前全球还有多款在研P2X3受体拮抗剂，如Eliapixant、Camlipixant、Sivopixant (S-600918)、QR052107B、TCR1672、WT-1108。 Eliapixant是拜耳公司开发的一种口服选择性P2X3受体拮抗剂。使用速释片剂配方开展的Eliapixant在健康受试者中的单剂量、首次人体试验（FiH）研究表明，Eliapixant药代动力学呈食物依赖性和非剂量线性关系，药物浓度达到最大值的时间为1.5～3 h，半衰期（t）为24～59 h。与空腹状态相比，进食状态下Eliapixant的暴露量更大。在进食状态（10800 mg剂量范围内）和禁食状态下，暴露量低于剂量比例，Eliapixant对味觉的影响很小。 《Clin Pharmacokinet》上发表的1期临床研究结果显示：较高剂量（200和750 mg）的Eliapixant产生的血浆浓度预计可达到至少80%的P2X3 受体占位（RO），且具有良好的耐受性，味觉相关AEs发生率较低。 2021年9月，拜耳宣布每日两次口服 Eliapixant 达到了针对难治性慢性咳嗽的2b期 PAGANINI 研究的主要终点：与安慰剂相比，Eliapixant 组患者的 24小时咳嗽计数减少27%。不过，研究中8%接受Eliapixant治疗的患者因AE退出试验，24%接受最高剂量Eliapixant治疗的患者出现了与味觉相关的副作用。 但在Gefapixant于2022年遭FDA拒批后，拜耳放弃了Eliapixant，将其权益退还给了Evotec SE。 Camlipixant是BELLUS Health开发的一种口服、高选择性P2X3受体拮抗剂，对P2X3受体的亲和力是Gefapixant的200倍。临床数据显示：Camlipixant通过选择性抑制P2X3受体，可以降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率，且产生味觉紊乱的药物相关不良事件的发生率相对较低。已公布的2b期临床试验结果显示：接受治疗第28天时，Camlipixant两种剂量水平（50mg和200mg，每日两次给药）使难治性慢性咳嗽患者经安慰剂调整的24小时咳嗽频率降低了34%，且具有临床意义和统计学显著性。而且，该药具有良好的耐受性。2023年4月，GSK斥资20亿美元收购BELLUS Health将Camlipixant纳入囊中。 Sivopixant是盐野义公司开发的一种口服高选择性P2X3受体拮抗剂，具有靶点选择性高，无味觉障碍副作用等优势。一项随机、双盲、安慰剂对照平行2b期临床试验结果显示：150mg和300mg，每日2次Sivopixant可显著降低患者24小时咳嗽频率、VAS评分，提高LCQ评分，6.5%的治疗组患者出现轻度味觉障碍。 QR052107B是朗来科技自主研发的新一代高选择性P2X3受体拮抗剂，拟开发用于治疗RUCC。实验室内的体外和动物模型试验显示：QR052107B具有良好的安全性和有效性，能够有效地抑制P2X3受体的活化，减缓病理状况进展。2022年11月，该药完成1期临床试验，并取得良好结果。值得一提的是，QR052107B是国内首家进入临床、每日口服一次的1类新药，其可完全避免味觉障碍相关不良反应，同时有望获得更好的疗效和依从性。 TCR1672是泰德制药自主研发的二代高选择性P2X3抑制剂，被用于治疗呼吸领域的RUCC和疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛。2012年10月，该药在国内获批临床，用于治疗难治性慢性咳嗽。 WT-1108是维坦医药基于其特色创新药物开发平台WestanAI+研发的具有全新骨架结构、新作用机制、高亚型选择性的P2X3受体抑制剂，具有稳定性与生物利用度高、药效强、低味觉副作用等优势。2023年9月，该药在国内获批临床，用于治疗难治性或不明原因的慢性咳嗽。 03 总结 整体来看，P2X3受体拮抗剂主要开发用于治疗慢性咳嗽、子宫内膜异位症等，但由于安全性和疗效问题，近年来P2X3受体拮抗剂在慢性咳嗽领域的进展缓慢，甚至可以说有点消极。但随着高选择性、长效P2X3受体拮抗剂的出现，P2X3受体拮抗剂或将迎来新突破。而且，除了上述适应症，P2X3受体拮抗剂还有望用于治疗心衰。 2023年3月，Nature Communications发表的题为“P2X3 receptor antagonism attenuates the progression of heart failure”的论文表明：在心力衰竭的雄性大鼠模型中可以观察到颈动脉体产生与呼吸障碍相关的自发性间歇爆发放电。心力衰竭时外周化学感受传入神经纤维中的P2X3受体表达上调，拮抗这些受体可消除间歇性爆发放电，恢复正常呼吸模式，平衡自主神经系统，改善心脏功能，并减少炎症及心力衰竭生物标志物。 此外，随着难治性慢性咳嗽发病机制研究的深入，研究发现TRPV1/TRPA1、TRPV4、TRPM8、NAV 1.8 等靶点也有望成为难治性慢性咳嗽治疗的潜力靶点。期待在药企和研究人员的不懈努力下，难治性慢性咳嗽的治疗早日迎来重大突破。 END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~