Moderate dementia

礼来公司表示，大多数ARIA病例是轻度至中度的，并通过适当的管理得到解决或稳定。严重ARIA的发生率为1.6%。 日前，礼来公司（Eli Lilly）公布了其备受期待的阿尔茨海默病候选药物Donanemab的3期临床试验最新数据，结果显示，与安慰剂相比，该药物实现了35%的认知衰退缓解，患者进入疾病下一阶段的风险下降了39%。礼来公司表示，该药物有望在2024年上半年获批上市。 受此利好消息影响，礼来股价随之上涨，目前市值已达到4093亿美元，这一市值已成为纯药企市值第一，距离强生的4200亿美元市值已相差无几。 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。 目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。 然而，阿尔茨海默病的药物研发却一直伴随着失败，包括辉瑞、强生、罗氏在内的国际制药巨头投入了百亿美元资金研发，但鲜有成功。 已上市的两款阿尔茨海默病单抗药物 直到2021年6月7日，FDA宣布加速审批卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的单抗药物Aducanumab（商品名Aduhelm）上市，用于治疗阿尔茨海默病源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔茨海默病。这是自2003年以来，FDA批准的首个阿尔茨海默症治疗新药。 然而，该药物的获批上市充满争议，临床试验显示，这款单抗药物能够清除大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ），但没有足够证据表明其能够减缓或阻止阿尔茨海默病的疾病进展。此外，该药物还存在多种副作用风险，在10mg/kg剂量组的1029名患者中，425名患者（41.3%）经历了 淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）问题，362名患者（35.2%）出现ARIA脑水肿，其中94人出现了相关症状，例如头痛、意识模糊、头晕和恶心。197名患者（19.1%）出现了ARIA微出血，151名患者（14.7%）出现了ARIA表层铁沉积。在这些出现副作用的患者中，有14人情况严重。 2023年1月6日，FDA批准了卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的另一款阿尔茨海默病药物——Lecanemab（商品名Leqembi），用于缓解轻度和早期阿尔茨海默病患者的认知能力下降。 这项TRAILBLAZWE-ALZ2的3期临床试验中，主分析人群（1182名患者）具有中等水平的tau蛋白和阿尔茨海默病的临床症状，这意味着他们处于更晚期的阿尔茨海默病疾病状态。与之相比，卫材和渤健获批的两款阿尔茨海默病单抗药物则均在早期和轻度阿尔茨海默病患者中进行的临床试验。 Donanemab的这项3期临床试验的主要终点是基于综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS），该量表结合了两种广泛使用的阿尔茨海默病测量方法来检测疾病进展和治疗效果。该量表考虑了日常生活活动，如驾驶、爱好和其他对生活质量至关重要的事情。结果显示，该临床试验达到了主要终点，与安慰剂相比，Donanemab将患者的认知功能下降减慢了35%。 其他次要终点结果分析显示，Donanemab治疗后47%的患者一年内CDR-SB评分没有下降，安慰剂组则仅为29%。52%的患者在大脑中蛋白沉积斑块清除后1年内完成治疗，72%的患者在18个月内完成治疗。接受治疗的患者在18个月时进行日常生活活动的能力下降速度也减缓了40%。与安慰剂相比，接受治疗的患者进入阿尔茨海默病下一阶段的风险降低了39%。 所有这些次要终点都证明了Donanemab具有临床益处。此前卫材和渤健获批上市的Aducanumab仅减少了大脑中的淀粉样蛋白斑块，而没有真正改善或减慢认知能力衰退，也就是没有观察到临床益处，这也导致Aducanumab的获批引发巨大争议。 礼来公司表示，Donanemab除了显示出目前在3期临床试验中观察到最好的减慢阿尔茨海默病患者认知能力衰退的效果外，还显著降低了患者进展到疾病下一阶段的风险，阿尔茨海默病进展到下一阶段（从轻度认知障碍到痴呆，或轻度痴呆到中度痴呆）意味着患者生活质量的巨大下降。 副作用同样值得关注 需要指出的是，此前获批的两款单抗药物Aducanumab和Lecanemab，以及本文介绍的Donanemab，都在临床试验中观察到了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），包括ARIA脑肿胀（ARIA-E）、ARIA小脑出血（ARIA-H）等等，通常ARIA是无症状的，但在极少数情况下会导致严重或危及生命的事件。 据礼来公司发布的消息，在这项3期临床试验中，有3名患者出现了ARIA相关死亡。24%的患者出现了ARIA-E，安慰剂组则为6.1%；31.4%的患者出现了ARIA-H，安慰剂组则为13.6%。 礼来公司表示，大多数ARIA病例是轻度至中度的，并通过适当的管理得到解决或稳定。严重ARIA的发生率为1.6%。Donanemab带来的潜在临床益处令人鼓舞，尽管像许多治疗衰弱和致命疾病的有效方法一样，存在着可能严重和危及生命的相关风险。

 ▲限时免费参会名额倒计时🔥，1900+已报名 阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种神经退行性疾病，随着全球人口老龄化的到来，AD正在给全球带来沉重的疾病负担。开发治疗AD的有效疗法一直是艰巨的挑战，但药物研发者仍抱有期翼，研发管线上疾病修饰类药物数量仍在增加。随着研究的不断深入，更多的风险基因、生物标志物、靶标机制被发现，临床候选药物涉及的靶标也更加多样化。本文上篇就临床在研药物的研发管线进行汇总，供研发人员参考。 阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。据阿尔茨海默病全球报告（2018）报道，全球每3秒钟就将有1例痴呆患者产生。2018年全球约有5千万人患有痴呆，到2050年，这一数字将增至1.52亿，将是现在的三倍之多。 AD是导致痴呆的最常见原因，据估计占所有痴呆病例的60%~80%。2021年，每9名65岁及以上的美国人就有一人患有AD，65岁及以上的AD患者约有620万，至本世纪中叶，该数字将达到1270万。AD已成为美国老年人口死亡的第五大原因，同时也是导致老年人口残疾和健康状况不佳的主要原因。2019年，我国60岁及以上人群的AD患病率为3.9%，患病人数达983万。AD在我国是神经精神疾病中造成死亡率最高的疾病，在我国造成的年龄标准化死亡率为20.91/10万。由于目前尚缺乏有效药物治疗，因此，护理是提高患者生存质量及减缓疾病进程速度的一个非常重要的手段。但这也给全球带来沉重的疾病负担。据估计，2018年全球社会痴呆相关成本为1万亿美元，到2030年，这一数字将增至2万亿美元。 临床在研药物管线 AD按认知能力和身体机能的恶化程度可分成三个时期：临床前轻度痴呆期、中度痴呆期和重度痴呆期。AD的发病机制与多种因素有关，包括遗传因素、环境因素和代谢因素等，其病理特征包括神经递质失调、淀粉样蛋白沉积、大脑皮层和海马中Tau蛋白聚集导致的神经元纤维缠结、神经元丢失和神经炎症等。目前AD的治疗除了使用控制伴发的精神病理症状的对症治疗药物，常用的改善认知功能的药物有乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、他克林、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲）、NMDA受体拮抗剂（美金刚），2019年底中国批准的九期一（GV-971）也为AD治疗带来了新的选择。另外，脑代谢赋活类益智药物如奥拉西坦也常作为辅助药物用于AD治疗。但这些药物没有明显显示出延迟或阻止疾病进展的疗效，该疾病仍存在较大的临床未满足需求。 据“Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020”报道，2020年有121种AD治疗药物在临床试验中，其中29种药物在临床Ⅲ期，涉及36项临床试验，65种药物在临床Ⅱ期，涉及73项临床试验，27种药物在临床Ⅰ期，涉及27项临床试验。这些药物中，有12种为认知增强药物，12种用于改善患者精神/行为症状，97种为疾病修饰类药物。与2019年的管线相比，除了靶向淀粉样蛋白或Tau蛋白的药物，其他疾病修饰类药物数量有所增加。这些候选药物涉及的靶标更加多样化，非淀粉样蛋白靶标机制包括炎症、突触和神经元保护、血管因子、神经发生和表观遗传干预的候选疗法在增加。老药新用在该领域是个趋势，生物标志物也更多地融入到开发项目中。 注：内环中的药物为临床Ⅲ期在研药物；中环中的药物为临床Ⅱ期在研药物；外环中的药物为临床Ⅰ期在研药物。绿色区域的药物是疾病修饰类的生物药；紫色区域的药物是疾病修饰类的小分子药物；橙色区域的药物为认知增强或行为、神经精神症状改善类药物；图标的形状显示了试验的人群，图标颜色显示了药物涉及的靶标；划线药物为相较2019年新增药物。 图1：2020年AD临床在研药物 1 本文下篇将介绍AD治疗新进展。 1 1 【参考资料】 1. Alzheimer's Disease International (ADI). World Alzheimer Report 2018. https://www.alzint.org/resource/world-alzheimer-report-2018/. 2. Alzheimer’s Association. 2021 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. https://www.alz.org/media/Documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf. 3. Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study. Lancet Public Health. 2020, 5(12): e661-e671. 4. Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2020. Alzheimers Dement (N Y)., 2020, 6(1): e12050. 5. Oikari LE, Pandit R, Stewart R, et al. Altered Brain Endothelial Cell Phenotype from a Familial Alzheimer Mutation and Its Potential Implications for Amyloid Clearance and Drug Delivery. Stem Cell Reports, 2020, 14(5): 924-939. 6. Johnson, E.C.B., Dammer, E.B., Duong, D.M. et al. Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nature Medicine,  2020, 26: 769–780. 7. Bao H, Liu Y, Zhang M, Chen Z, Zhang W, Ge Y, Kang D, Gao F, Shen Y. Increased β-site APP cleaving enzyme1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2021 Jan 7. 8. Griñán-Ferré C, Codony S, Pujol E, et al. Pharmacological Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase as a New Therapy for Alzheimer's Disease. Neurotherapeutics, 2020, 17(4): 1825-1835. 9. Hur JY, Frost GR, Wu X, et al. The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer's disease. Nature, 2020, 586(7831): 735-740. 10. Gupta VB, Chitranshi N, denHaan J, et al. Retinal changes in Alzheimer's disease- integrated prospects of imaging, functional and molecular advances. Prog Retin Eye Res. 2020, 2: 100899. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2021年第2期（总第106期）。 版权声明：本文转自创药网，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。 点分享 点点赞点在看