Glycogen Storage Disease Type III

▎药明康德内容团队编辑今日，赛诺菲（Sanofi）宣布其潜在“best-in-class”单抗frexalimab用于治疗多发性硬化（MS）患者的2期试验的积极结果发表于《新英格兰医学杂志》当中。该研究表明frexalimab显著减缓复发性MS患者的疾病活动。赛诺菲已启动frexalimab治疗复发性MS和非复发性继发进展性MS的3期临床试验。《新英格兰医学杂志》上发表的结果源自一项2期临床试验，该试验将129名患有复发性多发性硬化的成人随机分配接受两剂frexalimab中的一剂（高剂量[n=52]和低剂量组[n=51]）或匹配安慰剂（高剂量[n=12]和低剂量组[n=14]；数据汇总进行疗效分析）。在高剂量治疗组中，受试者每4周静脉注射1200毫克frexalimab。在低剂量治疗组中，受试者每2周皮下注射300毫克frexalimab。治疗12周后的分析结果如下：两种剂量的frexalimab均显著降低患者新出现的GdE T1高信号核磁共振成像（MRI）脑部病灶的数量。与安慰剂相比，较高和较低剂量frexalimab组患者的新出现GdE T1病灶数量比率分别为0.11（95% CI：0.03-0.38）与0.21（95% CI：0.08-0.56），即较高和较低剂量的frexalimab分别使新出现的GdE T1病灶数量减少了89%和79%，达成试验主要终点。两种剂量的frexalimab均显著降低患者新发/扩大的T2病变的数量，与安慰剂相比，较高和较低剂量frexalimab组患者的GdE T2病灶数量比率分别为0.08（95% CI：0.03-0.26）与0.14（95% CI：0.05-0.41），即较高和较低剂量的frexalimab分别使新出现的GdE T2病灶数量减少了92%和86%，达成试验次要终点。两种剂量的frexalimab均显著降低患者的GdE T1病变总数。与安慰剂相比，较高和较低剂量frexalimab组患者的GdE T1病灶总数比率分别为0.12（95% CI：0.04-0.36）与0.20（95% CI：0.07-0.53），即较高和较低剂量的frexalimab分别使GdE T1病变总数减少了88%和80%，达成另一项试验次要终点。Frexalimab的耐受性良好，125名（97%）受试者完成了试验的A部分，并继续完成开放标签的B部分。Frexalimab（SAR441344）是一种新型单克隆抗体，被认为能够阻断适应性（T和B细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞活化和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，而无需进行淋巴细胞清除。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Press Release: Phase 2 data published in NEJM show potential of frexalimab as high-efficacy therapy in relapsing MS. Retrieved February 15, 2024 from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-02-15-13-00-00-2829933免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

国内创新药IND汇总波睿达生物：BRD-03作用机制：靶向CD99 CAR-T 适应症：复发/难治性CD99+骨或软组织肉瘤1月30日，波睿达生物的靶向CD99嵌合抗原受体基因修饰的自体T细胞注射液（BRD-03）的临床试验申请获CDE受理，用于治疗复发/难治性CD99+骨或软组织肉瘤。BRD-03是通过基因工程将识别肿瘤细胞表面CD99抗原的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序（CD3ζ）”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过基因转染技术将其转染到受试者的T细胞内，使受试者T细胞表达CD99抗原抗体scFv，经扩增和纯化和多项指标监测，生产出合格的anti-CD99 CAR-T细胞产品，按预期剂量回输受试者体内。其表面特异性受体特异性靶向CD99阳性肿瘤细胞，无MHC限制地与肿瘤细胞表面的CD99抗原识别、结合后，经信号转导途径激活T细胞，释放颗粒酶、穿孔素及多种细胞因子引发CD99阳性肿瘤细胞凋亡，表现出对CD99阳性肿瘤细胞的特异性识别和直接杀伤活性，从而达到治疗CD99阳性肿瘤的目的。该药物历时4年自主研发，是全球首个以CD99为靶点的自体CAR-T细胞治疗产品。临床前动物实验显示，BRD-03具有良好的治疗效果和安全性，药效学结果显示低、中、高剂量组中的肿瘤得到了很好的抑制。暨德康民：γδ-T细胞注射液作用机制：γδT细胞疗法 适应症：肿瘤1月31日，暨德康民生物的γδ-T细胞注射液的临床试验申请获CDE受理。γδT细胞作为在人体内占比较少的T细胞类型，具有高效杀伤力和安全性；它能够直接和间接杀伤肿瘤，识别目标抗原不受限于MHC，不会引发GvHD。此外，γδT细胞还具有天然的归巢优势和良好潜力，无需基因改造。因此，γδT细胞具有强大而广泛的抗肿瘤活性，良好的安全性和异体使用的潜力。科士华生物：KSH01注射液作用机制：TCR-T细胞疗法 适应症：实体瘤1月31日，科士华生物的KSH01注射液的临床试验申请获CDE受理。KSH01是一款TCR-T产品，其核心序列是依托科士华生物的核心技术平台TCR-XFinder™及TCR-XPlanet™ T细胞数据库，从患者体内快速筛选出的具有强效抗肿瘤活性的天然来源TCR序列。该产品拟开发用于治疗食管癌、胃癌、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、喉癌等多种晚期实体瘤。去年4月，FDA已授予KSH01孤儿药资格。Praxis/元羿生物：Ulixacaltamide缓释片作用机制：T型钙通道小分子抑制剂 适应症：原发性震颤1月31日，Praxis和元羿生物合作开发的ulixacaltamide缓释片的临床试验申请获CDE受理。Ulixacaltamide是一种分化的高选择性T型钙通道小分子抑制剂，旨在阻断与震颤活动相关的小脑-丘脑-皮质（CTC）环路中的异常神经元爆发放电。原发性震颤是一种常见的神经系统疾病，主要表现为手、头部或身体其它部分在意愿移动或静止时出现的震颤。同月，元羿生物宣布与Praxis达成独家合作和许可协议，元羿生物将在大中华地区开发并商业化ulixacaltamide。作为合作协议的一部分，Praxis公司将获得1500万美元的首付款，其中包括500万美元现金和1000万美元的普通股投资。此外，Praxis公司预计将获得2.64亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款，以及大中华地区净销售额的分级特许权使用费。赛比曼生物：C-CAR031作用机制：靶向GPC3 CAR-T 适应症：肿瘤1月31日，赛比曼生物的靶向GPC3装甲型嵌合抗原受体自体T细胞注射液（C-CAR031）的临床试验申请获CDE受理。C-CAR031是一种靶向GPC3抗原的第二代自体CAR-T细胞，经过安全性优化的抗原识别scFv(单链可变区)以及基于AstraZeneca全球创新细胞治疗发现平台开发的装甲型负显性TGF-βII型受体。在2023 AACR年会上，公司公布了C-CAR031治疗晚期肝细胞癌患者的首次人体研究，此次入组患者均为经组织学证实的全身治疗失败的GPC3阳性的晚期HCC患者；在多例晚期肝细胞癌的探索剂量组中，3例受试者达到了确认的部分缓解(PR)、2例受试者达到了疾病稳定，具有良好的抗肿瘤活性。明慧医药：MH004软膏作用机制：JAK抑制剂 适应症：自身免疫性疾病2月1日，明慧医药的MH004软膏的的临床试验申请（IND）获CDE受理。MH004是一种JAK抑制剂，由明慧医药利用其专有的技术开发而来。根据公司新闻稿，该产品有望大大改善皮肤通透性，以实现广泛的靶向抑制局部皮肤组织，而不会产生现有口服JAK抑制剂的全身毒性。目前，该药物已在特应性皮炎、湿疹、非节段型白癜风等自身免疫性疾病领域开展临床试验。一项针对特应性皮炎的II期临床试验中，相比于安慰剂组，1.0% MH004乳膏组患者的湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分显著降低（-78.7% vs. -46.7%；P=0.0003）；1.0% MH004乳膏组EASI评分至少改善75%的患者比例亦显著高于安慰剂组（79.6% vs. 42.0%；P<0.0001）。此外，1.0% MH004乳膏组研究者总体评估治疗成功（IGA-TS）的患者比例为46.9%，安慰剂组为20.0%，具有统计学意义（P=0.0011）。海昶生物：WGI-0301作用机制：反义核酸AKT-1抑制剂 适应症：肿瘤2月2日，海昶生物的WGI-0301的IND获CDE受理。WGI-0301是以QTsomeTM核酸递送技术包裹的新一代反义核酸AKT-1抑制剂；具有高度选择的特异性且不易耐药，采用了海昶生物具有全球知识产权保护的QTsomeTM核酸递送技术，解决了核酸胞内摄取效率低，和靶向性不足等关键问题，很好地满足了肝癌治疗需要。AKT-1靶点作用于PI3K/AKT/mTOR信号通路，在癌细胞增殖、存活、血管生成、转移和耐药性中起着关键作用，并在包括肝癌、肾癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌等多种癌症中过度表达。赛诺菲：Frexalimab注射液作用机制：靶向CD40L单抗 适应症：多发性硬化2月2日，赛诺菲的Frexalimab注射液的IND获CDE受理。Frexalimab（SAR441344）是一款靶向CD40L的单克隆抗体，能够阻断适应性（T和B细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞活化和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，而不会导致淋巴细胞耗竭。目前，该药物正在开展针对多发性硬化、1型糖尿病的临床研究。2023年5月，公司在2023 CMSC年会上公布了frexalimab治疗复发性多发性硬化的2期临床试验结果。结果显示：（1）与安慰剂相比，较高和较低剂量的frexalimab分别使新出现的GdE T1病灶数量减少了89%和79%。（2）接受frexalimab治疗的两组都显示出新的或扩大的T2病灶数与GdE T1总病灶数的减少。（3）在第24周，接受较高剂量frexalimab的患者中有96%没有出现新的GdE T1病灶。恒瑞医药：HRS-5965胶囊作用机制：CFB抑制剂 适应症：原发性或继发性肾小球疾病2月2日，恒瑞医药的HRS-5965胶囊的IND获CDE受理。HRS-5965可改善免疫复合物沉积导致的肾小球炎症。临床前显示其在大鼠肾炎模型中起到了显著的治疗性作用，安全性良好。此前，该药物的片剂曾获CDE批准开展临床，申请的适应症为用于IgA肾病、特发性膜性肾病、C3肾病和狼疮性肾炎等补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。信达生物：IBI133作用机制：靶向HER3抗体偶联药物 适应症：肿瘤2月2日，信达生物的IBI133的临床试验申请获CDE受理。IBI133 是信达布局的一款 HER3 ADC；HER3在实体瘤中广泛表达，与肿瘤生长扩散、耐药和不良预后相关。公司已在去年 12 月在澳大利亚启动了一项 I/II 期临床试验，针对实体瘤患者。国内创新药NDA汇总辉瑞：Elranatamab注射液作用机制：靶向BCMA/CD3双抗 适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤1月31日，辉瑞的Elranatamab注射液的上市申请获CDE受理，拟用于治疗既往接受过至少三种治疗（含一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。。Elranatamab (PF-06863135)是一种靶向BCMA和CD3双特异性抗体，2023年8月获美国FDA加速批准用于RRMM。Elranatamab对BCMA和CD3的结合亲和力得到了优化，使T细胞介导的抗骨髓瘤活性更强。皮下注射的目的则是允许使用比静脉注射更高的剂量，而不会增加不良事件。此前，Elranatamab获美FDA批准是基于II期临床试验MagnetisMM-3的积极结果：（1）试验队列A（n=123）的数据显示，在接受Elranatamab作为首次BCMA靶向治疗的重度预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中产生了有临床意义的反应。（2）在既往接受过4线或更多治疗线数的患者（n=97）中，总体客观缓解率（ORR）为58%，大约82%的患者保持了至少9个月的持续缓解。（3）队列B（n=64）的数据显示，在63例接受了至少4条既往治疗方案的患者中，ORR为33%，大约84%的患者保持了至少9个月的持续缓解。根据2023 EHA公布的长期疗效数据，客观缓解率为61%，35.0%的患者达到了完全缓解（CR）或更好（≥CR），56.1%的患者达到了非常好的部分缓解（VGPR）或更好。当中位随访时间为14.7个月时，中位缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）尚未达到。对于有反应的患者，约72%的患者在15个月时持续缓解。在安全性方面，常见的不良事件包括：感染、细胞因子释放综合征（CRS）、贫血和中性粒细胞减少。科笛生物：非那雄胺喷雾剂作用机制：SRD5A2抑制剂 适应症：雄激素性脱发1月31日，科笛生物的非那雄胺喷雾剂（CU-40102）的上市申请获CDE受理。CU-40102是特异性Ⅱ型5α-还原酶竞争抑制剂，通过抑制头皮中睾酮转化为双氢睾酮，可治疗男性患者的雄激素性脱发；它是全球首个亦是唯一一个获批用于雄激素性脱发治疗的外用非那雄胺产品，也是中国首个申报上市的外用非那雄胺产品。与口服非那雄胺不同，CU-40102的外用制剂便于患者将药物直接精确地涂抹在头皮表面，在用药部位保持高浓度，减少药物的全身暴露，从而可减少口服药常会引起的副作用。该药物在中国注册性临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，评估了该产品对中国成年男性雄激素性脱发患者的疗效及安全性。该临床试验共入组270名中国成年男性雄激素性脱发受试者。受试者在24周的持续治疗期内每天在头皮局部外用给药一次。该临床试验结果显示，在疗效方面，受试者在治疗24周后，CU-40102组受试者的顶部秃发目标区域内的总毛发计数及终毛计数改善均显著优于安慰剂组，差异具有统计学意义（P<0.05），达到主要终点指标和主要的次要终点指标，且疗效从第12周起开始展现。此外，基于研究者评估的顶部毛发评分的有效率，24周治疗后CU-40102组显著优于安慰剂组，且差异具有统计学意义。在安全性方面，CU-40102受试者对给药部位局部耐受性良好，与安慰剂组不良事件的总体发生率相似，没有发生严重不良事件(TESAE)，及没有导致死亡的不良事件(TEAE)。国内创新药获批上市恒瑞医药：富马酸泰吉利定注射液作用机制：阿片受体完全激动剂 适应症：腹部手术后中重度疼痛1月31日，NMPA批准恒瑞申报的1类创新药富马酸泰吉利定注射液（商品名：艾苏特）上市，适用于腹部手术后中重度疼痛。富马酸泰吉利定注射液是一种阿片受体完全激动剂,对阿片受体μ亚型(MOR)具有相对的选择性，按照麻醉药品管理。通过高效激活G蛋白通路并减轻对胃肠道和呼吸系统的β-arrestin通路影响，与经典的MOR激动剂相比，产生类似的中枢镇痛作用的同时，降低常见的胃肠道不良反应发生率。该药品的上市为腹部手术后中重度疼痛患者提供了新的治疗选择。该药物的获批是基于一项III期研究积极数据，显示泰吉利定注射液能够有效治疗腹部手术后中重度疼痛，显著提高受试者对镇痛治疗的满意度。全球III期临床汇总封面图来源：123rf药王风云录：修美乐之后，司美格鲁肽之前……Biotech复苏的信号越来越多了！祝愿龙年里中国药企快速跟进，龙行龘龘，前程朤朤！又放大招，Sarepta新产品能否成为下一个王牌？点击这里，发现药时代的秘密！

▎药明康德内容团队报道2月2日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲（Sanofi）申报了1类新药frexalimab注射液的临床试验申请，并获得受理。公开资料显示，这是一款靶向CD40L的单克隆抗体。此前已经在治疗多发性硬化的2期临床研究中达到主要终点，目前正在海外开展治疗多发性硬化的3期临床试验和治疗1型糖尿病的2b期临床试验。截图来源：CDE官网CD40L通过与其受体CD40的相互作用，在调节T细胞与其他免疫细胞（尤其是B细胞和抗原呈递细胞）之间的相互作用方面发挥着重要作用，从而影响与自身免疫疾病有关的一些重要功能。Frexalimab（SAR441344）正是一种新型单克隆抗体，赛诺菲获ImmuNext公司独家许可而开发该产品。Frexalimab被认为能够阻断适应性（T和B细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞活化和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，而不会导致淋巴细胞耗竭。临床和病理证据表明，CD40/CD40L通路在多发性硬化的发生和进展中起关键作用，可能与外周免疫耐受有关。截图来源：参考资料[2]此外，通过阻断CD40信号通路，frexalimab还具有保护胰岛β细胞，改变1型糖尿病疾病进程的潜力。长久以来，科学家们认为1型糖尿病属于一种自身免疫疾病，是由于细胞毒性CD8 T细胞杀死负责生产胰岛素的胰腺β细胞，而导致患者终生依赖胰岛素治疗。Frexalimab通过阻断T细胞和B细胞之间的关键扩增步骤，使T细胞活化最小化，并保护β细胞的进一步损失。截图来源：参考资料[2]根据ClinicalTrials官网，赛诺菲已经启动了frexalimab的两项3期临床研究，分别用于治疗成人非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS）以及复发性多发性硬化（RMS）。同时该药也已经启动一项2期临床研究，评估其对于成人和青少年1型糖尿病患者的有效性和安全性。2023年5月，赛诺菲在多发性硬化症中心联盟（CMSC）2023年年会上公布了frexalimab治疗复发性多发性硬化的2期临床试验结果。试验主要终点是治疗12周后新出现的GdE T1高信号核磁共振成像（MRI）脑部病灶数量的减少。该试验达到了主要终点。与安慰剂相比，较高和较低剂量的frexalimab分别使新出现的GdE T1病灶数量减少了89%和79%。此外，接受frexalimab治疗的两组都显示出新的或扩大的T2病灶数与GdE T1总病灶数的减少。在第24周，接受较高剂量frexalimab的患者中有96%没有出现新的GdE T1病灶。多发性硬化症是一种慢性疾病，全球有超过280万患者。MS发生时，免疫系统异常攻击中枢神经系统（脑、脊髓和视神经）中神经细胞的髓鞘（对神经细胞的轴突起到绝缘和支持作用），导致炎症和损伤。这种损伤可能导致一系列症状，包括肌肉虚弱，疲劳和视力困难，最终可能导致残疾。大多数MS患者在20到40岁之间首次出现症状，使该疾病成为年轻成年人非创伤性残疾的主要原因。糖尿病分为1型和2型。其中1型糖尿病占了约10%，患者通常发病于孩童或青少年时期。T1D会导致胰岛素分泌减少和血糖控制受损，最终导致高血糖。高血糖会导致糖尿病酮症酸中毒，随着时间的推移，会引起肾病/肾衰竭、眼疾（包括失明）、心脏病、中风、神经损伤，甚至死亡等并发症。希望赛诺菲这款抗CD40L单抗后续临床研究进展顺利，早日为患者带来新的治疗选择。参考资料：[1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved  Feb 2  , 2024,   from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[2] Sanofi R&D day. Retrieved December 7, 2023, from https://www.sanofi.com/assets/dotcom/content-app/events/investor-presentation/2023/r-and-d-day-2023/Presentation.pdf本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。