Hypoparathyroidism Familial Isolated

【年度回顾】大话NASH新药研发！——2022年的进展和希望！| 肝病新药联盟直播第1期正文共： 14448字 38图预计阅读时间： 36分钟01药时代编者按今年，2022年，是张江科学城建设发展30周年，一个特别值得纪念的里程碑时刻。2022年11月15日，2022上海国际生物医药产业周——张江生命科学国际创新峰会隆重召开。峰会以“聚势而立·链接全球”为主题，引领生命科学前沿领域在张江汇聚交流，吸引全球优势资源在张江汇聚合作，打造具有全球地标意义和引领作用的生命科学产业国际会议。（图片来源：峰会官网，下同）其中，作为峰会重要分论坛，主题为“创新 引领 前沿”的“张江创新药前沿技术论坛”聚焦全球前沿技术领域，围绕出海战略等焦点话题展开探讨。药时代荣幸作为合作媒体，对峰会活动进行宣传报道。11月17日，药时代创始人、肝病新药联盟联合主席兼秘书长郭劲松博士受邀主持了当天下午的圆桌讨论环节，与思诺金医药商务拓展副总裁周思翔博士、济民可信业务发展部总监董丹女士、徕博科资深策略规划总监林旻女士、毕马威合伙人苏隽女士、华泰保险生命科学产品线总经理陈静陶女士同台切磋，就“新药出海正当时，如何劈波斩浪直抵彼岸？”进行了深入的探讨。专家们思想碰撞，慷慨分享真知灼见和丰富宝贵的一手经验，价值满满，而且文采飞扬，金句频出。一时间，会议现场气氛火爆，现场观众情不自禁地报以热烈的掌声！都说现在是资本寒冬，现场火热的气氛让我们感到周身温暖，耳畔响起了那首红遍大江南北的金曲劲歌，《冬天里的一把火》！以下是药时代团队基于峰会组委会提供的速记整理的会议笔记，与感兴趣的同药们分享、共勉。圆桌论坛的录像也在准备中，将于近期发布。我们向组委会团队、五位专家和现场观众朋友们的惠助表示衷心的感谢！02主持人郭劲松博士的开场白药时代创始人、肝病新药联盟联合主席兼秘书长郭劲松博士衷心感谢组委会的邀请，感谢益诺思宋宇彤宋总热情洋溢的介绍！不入张江，焉得辉煌！我非常高兴、荣幸在咱们张江主持这个圆桌会议环节，与五位专家和广大朋友们一起切磋探讨，我们共同努力，创造更大的辉煌！再有44天，难忘的2022年就将成为历史，成为回忆。回顾这一年，哪些大趋势、热门关键词令在座的朋友们印象深刻的呢？我们药时代的答案中包括“创新”和“出海”。借用一句著名的诗句，我们提出“为有创新多壮志，敢叫新药满人间！”，“为有出海多壮志，敢叫新药满人间！”。接下来的50分钟时间里，我们一起就“创新”与“出海”交叉的“创新药出海”这个热门话题进行深入的探讨，请五位专家分享他们的真知灼见和丰富的行业经验。首先，我请五位专家一一做一个自我简介和公司简介。之后，模拟高考，我为专家们准备了“必答题”和“选答题”。“必答题”请受邀专家帮助回答，“选答题”则由专家决定是否参与。第三个环节是问答互动环节，请在座的朋友们提问，专家们解答。这个机会很宝贵，所以我隆重推荐现场的朋友们提前准备问题，向专家提问。最后，请每一位专家用一句话总结，欢迎引用一句诗词、一首歌曲的名字或一句歌词。这是我们自己的舞台，大家一起享受这个过程，没有压力。接下来开始第一个环节，自我简介和公司简介。03五位专家的简介思诺金医药商务拓展副总裁周思翔博士谢谢郭老师的介绍！大家好！我是周思翔，来自思诺金医药。我之前医学背景，当过一段时间医生，之后转行做基础研究，先后在华西医科大学获得了生物医学工程硕士，之后去了爱尔兰的圣三一学院，获得了药理治疗博士。之后留在附属医院工作了一段时间专门做临床研究，2010年我回国，先后创立了两家公司，一家是在杭州成立了专门从事小分子产品开发的公司，2013年在上海和南京又成立了一家公司，主要是做生物制剂替代抗生素耐药的产品。2017年我加入了和铂医药，我主要负责产品的license out和co-discovery/development。今年1月份我离开了和铂，加入了思诺金。下面我简单介绍一下思诺金公司，我们是非常年轻的公司，今年3月底才成立，是启明创投孵化的，目前主要的聚焦于帮助国内的企业把优秀的产品license out给国外的公司的企业，我们的几位创始人均是BD行业的老兵。我们团队的成员分别有不同的分工，有的是专门负责对接MNC，有的专门负责对接国外中型或小型Biotech公司，还有专门对接国际顶尖的投资机构为他们的被投公司和准备创立的新公司推荐项目。到目前为止，我们已经跟国内的二十家公司合作，管理了大概50个项目。今天早上我统计了一下，对于已完成数据包准备及开始对外推荐的近20个项目中，已经收到了5个term sheet，还有几个项目在尽调中，希望思诺金能够帮国内企业做更多的deal。谢谢大家！济民可信业务发展部总监董丹女士大家好！我叫董丹，负责济民可信的BD业务，我2018年5月加入济民可信，在此之前服务过一家跨国药企——拜耳，还有一家本土上市公司——康弘。我加入济民可信的很大原因是济民可信从2018年开始转型升级道路上的第一个篇章。济民可信大家可能有所耳闻，他是一家本土的医药企业，成立于1999年，原始的积累都来自于中成药和仿制药；2018年开始，集团在张江建立研究院，很快搭建了一支超过500人的科学团队，覆盖大分子、小分子和创新制剂开发，这算是济民可信创新转型的第一个里程碑节点。创新和国际化是集团现在的核心方向标，目前基本完成了上半场——转型，下半场的升级之路任重道远，我们很期待和各位同行一起见证中国生物医药在全球的崛起。谢谢大家！徕博科资深策略规划总监林旻女士大家好！我叫林旻，来自徕博科的临床研发运营策略和规划部门， 目前主要负责亚太地区的相关业务。徕博科是全球领先的CRO，其前身就是大家以前耳熟能详的科文斯，在1998年就进入中国市场，在2007年的时候，毕红钢博士，就是徕博科现在亚太区的总经理，带领团队在张江建立了我们的中心实验室，2019年，徕博科在张江亚兰德中心建设的上海研发中心正式启动。现在，徕博科为全球药厂、国内各大药厂以及越来越多的国内biotech提供新药研发服务，我们提供从临床前到临床期间、上市申请、上市后的全方位服务，包括早期研发、临床运营、中心实验室、BioA实验室等。我本人是临床医学背景，主攻肾脏内科，也在医院里做过几年临床医生。2003年加入到临床研究领域，大部分从业经验都是在CRO，负责临床运营、项目管理，这5-6年主要投入到协助本土公司做出海策略，特别是运营的策略和时间计划。今天也非常荣幸能有这个机会做一些初步的讨论。谢谢大家！毕马威合伙人苏隽女士谢谢大家，也感谢郭博的邀请！大家好！我是苏隽，是毕马威交易咨询部的合伙人。毕马威大家可能都知道，他是四大会计师事务所之一，是一家集审计、咨询和税务于一体的专业金融服务机构。我本人是中国注册会计师和中国注册税务师，在交易咨询的并购服务经验有超过16年的专业服务经验，我本人多年来深耕于healthcare和Bio tech  sector，这几年比较关注的就是创新药的企业，CXO的服务类行业以及和消费医疗相关的这些企业。我本人也服务于私募基金客户，就是大家俗称的投资方，帮助这些投资方把控交易过程中的一些风险，当然也帮助healthcare和Bgo tech sector领域的企业在融资过程中以及在资本市场的运作过程中解决财务和税务的一些问题。今天也非常有幸在这里和各位专家进行药企出海话题的探讨和学习！谢谢大家！华泰保险生命科学产品线总经理陈静陶女士谢谢主办方，也谢谢郭博的邀请！非常荣幸这次来参加创新峰会的出海圆桌讨论！各位来宾，大家下午好！我是陈静陶，来自华泰财产保险有限公司，为了更好的服务生命科学行业，我们专门设立了独立的生命科学产品线，专注生命科学行业的发展。借助于投资方安达全球的资源，在国内，特别是在张江，我们陪伴了很多研发企业的成长以及他们的出海项目。非常荣幸今天能够来到这里跟大家继续探讨项目出海和企业出海的风险识别和可能的应对方式！谢谢大家！04“高考必答题”郭劲松：我们今天的圆桌讨论阵容非常强大，五位专家有着非常丰富的经验。让我想起了一部电影，《甲方乙方》。接下来我们进行深入探讨，就像我刚才介绍的，我为五位重磅专家准备了“高考必答题”和“高考选答题”。我们知道有5个“W”，即What、Who、Where、Whice、When，还有一个“H”，即How。刚好五位专家，我就请五位专家每个人负责一个，或者是W或者是H。第一个“W”是“What”，什么是出海？相信这个答案应该很简单，我来快速总结一下。WHAT？对于任何一家中国企业而言，所面对的市场不外乎国内市场和海外市场，走出国门，开拓海外市场就是出海。在过去这几十年里，“必须走出去”几乎成为了所有企业的共识，中国企业出海，已经形成一股新的浪潮，涌现出了优秀的成功者，华为就是其中的杰出代表。华为凭借丰富的全球化发展经验，成功将其软硬件产品以高端化定位打入了海外市场，服务全球1/3以上的人口，也就是说20多亿人在使用华为的产品。回到中国药企，出海的初衷和目标就是将自己的药品推向海外市场，比如欧美市场、“一带一路”市场，在那里上市销售，用中国研发的药品惠及全球患者，与此同时获得商业上更大的回报。中国药企在仿制药和改良药方面的出海已经做得很不错了，今天我们的讨论聚焦创新药出海。WHO？接下来，第二个W，“Who”，出海适合哪些企业？是不是全民皆适合出海呢？我把这个问题抛给周总，请周总帮助。周思翔：郭老师的问题是哪些企业或者哪些项目可以出海，我感觉很多国内创新药企业都可以考虑出海。我们可以回故一下过去十多年来，随着国内很多对于生物医药行业比较利好的政策颁布，很多顶尖人才带着最新的理念和技术回国创业，投资人也看到了生物制药领域的发展趋势，还有创业板、科创板以及港股18A的资本环境的利好，这些因素直接推动了我国的生物制药行业经历了黄金10年。然而，我们也要面临一个现实的现象就是内卷，国内太多企业布局了非常类似的项目，而且国内在2019年以后陆陆续续出台了一些政策，可能也从另一方面鼓励药企出海。哪些企业适合出海或者哪些项目适合出海，国外的公司会选择国内哪些公司或者哪些产品合作，以我的经验和现在做的一些事，给大家从几个不同的维度总结一下。第一个维度是你的项目是否满足了未满足的临床需求。比如说小分子领域、抗肿瘤药，很多公司布局相同的靶点，国外公司可能会关注的就是这些靶点形成耐药以后怎么解决，你的产品是否针对新的突变，能否做到口服型。另外随着现有治疗手段的更新，很多病人生存期实现了延长，但是可能会出现脑转移，国外很多公司会问你的产品是否有比较好的血脑屏障穿透作用。对于大分子领域，临床需求体现在对于PD-1和PD-L1治疗不好的疾病，及产生耐药的疾病。国外公司期待看到利用新的机制提升现有PD-1、PD-L1的疗效。比如现有的治疗手段是否能跟细胞因子结合起来。很多细胞因子在临床上单个治疗可能都有效果，但是它们最大的问题是安全性和生物利用度的问题，半衰期短，无法提高剂量，甚至因为过度修饰导致ADA产生。如果能把细胞因子和TAA或免疫检查点结合起来，是不是又起到比较好的效果。对于ADC来说，DS-8201效果非常好，但是它的安全性也是个问题，很多公司也在寻找下一代安全性更好的ADC。第二个维度是竞争形势和产品差异化。如果你的产品是陷入红海竞争，有很多同靶点类似的产品，这样就相对很难寻找比较好的差异化。另外一个维度是产品的阶段，太早的产品，国外公司肯定不会下手，很多国内公司找到我们，他们的产品可能还没有进入毒理实验，非常早期，这种项目国外公司很难考虑下手。因为只有看到初步的动物模型数据或者是上人的一些试验数据，国外公司才会更感兴趣。一般来说接近IND申报或者在临床阶段的产品会吸引潜在的买家。下一个维度是数据包的问题，这可能是国内很多企业没有太关注的地方。第一，数据包都是由科学家整理的，研发人员往往会以自己的知识和对项目的理解为基础去准备数据包，他们会假设看这个数据包的人都跟他一样的水平，但实际上差太多，我们对接的都是各个公司的BD，他们不一定有比较深的科学研究背景，所以你用的文字描述要设法让不熟悉你研究领域的第三方能很快理解，并不产生歧义。第二，对于数据包来说，我们接触的很多国外BD负责人，他们经常会看到国内送过来的数据包，但可能头三页就决定这个项目的命运了，到底是扔进垃圾筒还是继续看。我们觉得国内企业需要在数据包的前三页就把项目亮点体现出来，后面的数据围绕你的亮点讲故事，而且每个亮点都需要有数据支持。国内很多企业不愿意分享太多数据，有些数据包只有1-2页与产品相关，甚至还有整篇都是背景信息，这样的数据包国外公司看到后会非常头疼，甚至直接pass。另外，如何选择对标产品？很多国内企业选择已经上市很久或者已经被公认有缺陷的产品，你跟它做对比，它是真正的benchmark吗？很多国内企业需要选择的对标产品不仅仅是已上市或者已经被确认有缺陷的，而是跟你在同阶段，在竞争的产品，你是否比它们有优势，你是否能够合成这些分子，得到与竞品产品头对头的比较的数据。另外，在与竞品的比较的过程中，国内企业可能经常犯的错误是故意放大你的优势，没有公正的态度对待你的实验和你的竞品，有的企业会选择一个对你特别有利的动物模型或者实验方法，结果得出的数据，明显你的产品要比国外的分子好很多，看起来很不错，但是国外的买家就会产生疑问，为什么不去用竞品已经公布的动物模型或实验方法并模拟得到类似的已公布的竞品数据。如果达不到这个要求，买家就会把问题推测是项目的质量问题，这会非常影响这些企业项目的吸引度。最后一个维度是专利保护情况，这一点国内企业已经越来越重视。郭劲松：信息量非常大！我感觉周总的这张“高考”考卷的正反面都被写满了~~。还请周总用一句话总结一下答案，什么样的企业适合出海战略。周思翔：真正做创新药的，而且你的产品满足了未被满足的临床需求，有明显的差异化优势，这是项目硬件的实力。项目软件实力就是你的数据包的质量，如何讲关于项目的故事，让每家公司的BD先感兴趣，他们才会传递给内部的科学家。HOW？郭劲松：“How”蛮适合董总的。祝贺咱们济民可信在过去一年的时间里成功完成3笔交易！好消息在朋友圈、微信群里刷屏。请问咱们公司如何制定出海战略，具体怎么落实执行的？董丹：郭博问的“How”，这是个蛮长的话题，我想把它稍微总结一下。我们在做出海决策的时候，大概会从以下几个方面进行考量：1、首先是企业的战略2、企业的核心能力，或者说是自身的优劣势3、产品的创新度仅就创新药而言，出海有三个模式，其实也是对应的三个阶段：1、IP出海。授权自主知识产权给国际的合作伙伴，这个阶段我们叫技术出海。我觉得有个比较好的词来定位这个模式，那就是“中国IP”。现在大部分国内医药企业都处于这个阶段。2、产品出海。不但授权IP，还为国际市场生产商业化产品，但仍由海外合作伙伴来销售，这叫产品出海，给它一个比较响亮的词叫“中国制造”。3、商业化出海。自己在国际市场持证，建商业化团队，自己做品牌。这个阶段我们叫它“中国品牌”。中国IP、中国制造和中国品牌，这是出海的三种模式，也是三个必经阶段。济民可信的创新研发也是刚刚起步，我们现在还处于第一阶段，所以大家看到我们的出海大都是选择License out给国际合作伙伴。选择IP出海的优势是什么呢？第一：加速，加速产品的国际化开发。中国药企目前大多还处在“仿创”阶段，“仿靶点，创分子”，大部分产品属于fast follow, 好一点的属于ME Better，少部分的属于BIC或FIC，如果希望国际化，速度是关键。第二，降险。风险来自于哪儿？新药开发九死一生，开发失败，那就一切归零。此外，产品的价值，如果仅体现在中国市场，那是不够的。如果可以License out，借助合作方的能力进行全球开发，不但能回笼部分资金，还能使产品价值最大化，大大分担风险。第三，学习。对中国企业来讲借船出海是一个学习过程。无论是被MNC尽调；还是MTA，让潜在合作方来验证你的分子是不是具有差异化并符合国际标准；一直到交割之后参与到全球多中心研究，对我们来讲这个经验积累的过程是非常珍贵的。最后，落到近两年的话题，经济寒冬下，说得严重点，借船出海可能是某些Biotech公司的救命稻草；至少它可能会决定你的估值，做公司的背书，等等。这是非常值得大家去尝试的模式。当然，我们最终的目标，包括济民可信，还是希望做中国品牌，这需要一个过程。近些年我们也很欣慰、很自豪的看到少部分中国药企，比如百济神州，建立了自己的国际开发团队，陆续有产品在美国获批，同时也产生了国际收入，是我们学习的榜样。总之，做好战略定位、厘清自己优劣势、识别全球的竞争格局是决定如何出海的关键要素。谢谢！郭劲松：谢谢董总！非常全面系统，有些观点非常新颖！我分享一下我的心得。第一是有创新度，让我想起咱们张江创新峰会每年公布的创新指数，今年也公布了，提高了很多。第二就是三个中国，中国IP、中国制造、中国品牌，我觉得这个观点很新颖。祝愿济民可信尽快达到中国品牌这一阶段！WHICH？接下来是“Which”。一家中国药企有很多产品，这些产品组成管线，pipeline，我们药时代创造了一个具有中国特色的新词，叫龙线，dragonline或loongline。请问林总，中国制药公司如何制定出海的整体战略和规划，如何决定重点pipeline产品哪些适应症优先出海？林旻：作为CRO公司，我们接触了各种各样的申办方，包括比较大的药厂、有相对成熟的产品线，也有很多新兴创新企业、其产品还属于比较前期的阶段。刚才瑞石的王总提到2015创新元年，2015-2017年的法规环境变化、创新环境变化，最近这5-8年也是中国本土公司创新药研发出海的迅猛增长的时期，作为CRO运营层面来说也是感受非常鲜明。徕博科作为Global CRO，在10到15年前的时候，当时许多项目还是加入Global药厂的三期实验，但最近5到10年我们明显感觉到来自本土创新药企业井喷式的新药研发需求，这其中也包含不少出海的项目，值得一体的是，这其中早期研发的项目也呈持续增长的趋势。我们这些年跟申办方讨论过大量相关的出海运营策略，包括选择什么产品、特别是什么适应症、在方案设计上有哪些主要的考量，今天很高兴有机会在这里跟大家交流，但由于时间有限，今天只做一些比较粗略的分享：我们国内的医药研发，从大方向上可以分为两大类。第一类就是中小型的Biotech，他们的大部分产品还在相对早期，临床前的数据相对比较少，临床数据也很少或者没有，包括很多FIH的产品项目；同类产品、相似的MOA大部分也还是在临床研发期间，可以参考的一些数据并不是那么完善。在这个阶段，申办方主要诉求更多的是如何以最快的速度达到FPI（首例患者给药），以最快的速度完成剂量爬坡、积累相应的安全数据，同时对可能的目标治疗剂量（RP2D）、以及后续扩展的适应症做初步探索。也就是说要尽快达到POC，之后无论是像前面几位专家讲的license out、寻求合作方，还是继续融资、继续做海外研发，首先都要拿到这部分数据。这种情况下，以很多抗肿瘤药物的实验设计来说，在爬坡阶段还是以收集安全性数据为主，推荐以多瘤种（all comer solid tumor）作为入组适应症，在这个阶段尽量减少具体瘤种或者biomarker的入组限制，它的优势是可以加速入组和数据积累，而且可以拓展不同瘤种的入选。除非是有比较明确疗效绑定的biomarker、明确需要走伴随诊断路线的，就另当别论。在爬坡阶段，相对既往3+3的传统爬坡设计，现在越来越多的方案设计中会纳入了低剂量组加速滴定、BOIN Design等设计，以期在高剂量组、特别是可能的目标治疗剂量组能富集更多数据，也是为了后面的进一步分析。在扩展expansion阶段，也引入更多创新加速的设计。既往有比较明确的一二三期分期，而现在分期的概念会趋于融合，比如一二期在同一个方案中无缝连接的适应性设计（Adaptive Design）会越来越多，特别在肿瘤临床研究中是一个比较普遍的趋势。在扩展阶段会根据现有的的数据（临床前和临床）、同类产品以及该通路机制的相关信息，将可能有效的目标瘤种作为不同的队列同步进行扩展；另外还有很多产品会涉及到联合用药，在扩展阶段也可以设立相应队列开展相应的探索。整体的策略就是从设计上能够更加高效，毕竟时间就是金钱，大家共同的目标都是希望通过更优化的设计来加速推进。第二类是相对比较成熟的国内药厂，有比较丰富的产品线。很多时候这些药厂的产品找到CRO做运作的时候已经有比较多的数据，在中国或者海外国家已经进行了相应的一二期临床研究，在不同的适应症上积累了相当多的安全性、有效性数据，希望进一步拓展海外市场。这时候申办方进行海外临床研究的目的性、方向性会更明确一些，从公司策略上会有比较明确的哪个市场是他希望将来申请上市的。这种情况下，对于目标市场、国家的法规要求、该适应症在目标国家的情况，都需要做更多更深入的了解，再结合你产品线已经有的数据，进行综合评估考量。比如说大部分国内药厂，美国始终是希望去到的彼岸，我们的方案设计是不是能够符合当地临床的常规操作，该疾病现有的治疗选择情况，竞品在该国家的批准上市、医疗保险的纳入情况，这些影响的权重会更为加大。比方说非小细胞肺癌，应该是目前最大最热门的瘤种，但是其治疗方式（包括各种靶向治疗、免疫治疗等）有非常多的选择，同时临床研究的竞争环境也是最为激烈的。这时候像前面几位专家说的产品差异化就非常重要了，你的产品特色是什么尤为重要。如果没有办法把这部分的信息（卖点）凸显出来，不管是跟法规部门还是跟研究者进行沟通、以及受试者入组方面，都不会占据优势。反之另一些适应症，其病人群虽然不如肺癌那么大、但在欧美的人群中发病率还是相对较高、特别是目前没有比较好的治疗选择的情况下（也就是有“未满足的临床需求，unmet clinical needs”），如果说你的产品相关临床有效性、安全性数据比较有优势的话，那在跟法规部门的沟通（包括寻求加速审批路径）、与研究者沟通以及临床入组进度的把控推进上，还是值得推荐的一个方向。总结一下，不管是前面提到的哪一类产品或者什么样的状态，从运营层面来说，有以下两个重要的考量，也是来自我们徕博科既往合作执行的很多出海项目的经验分享：1、申办方要明确强化产品的差异化，并且要尽早做相关布局，包括跟法规部门、KOL做相关沟通，这对于后面项目的发展是非常重要的。徕博科作为全球领先的CRO公司，会从运营层面帮助申办方做落地化执行，但是在跟法规部门、以及特别是KOL的沟通层面中，会希望与申报方做直接产品沟通，这样在很大程度上对项目推进也起到重要帮助。2、不管是早期项目还是二、三期大的Global多中心项目，变化始终是存在的。随着数据的积累，很多时候我们需要不断的进行方案修订，这时候更多的可以利用像徕博科这样的国际型CRO公司全球丰富的数据库帮申办方做及早的规划。特别是涉及到需要增加或调整适应症、国家或研究中心的情况，更需要做一些提前布局和规划。另外就是充分利用CRO公司在当地的法规、医学、运营资源，能够根据方案变及时调整落地推进。郭劲松：谢谢林总的解读！有一个数据让我感到很欣喜，那就是咱们公司服务的国内客户越来越多。2015年被公认为是中国创新药元年，过去几年里中美双报、全球申报的中国企业越来越多，我相信咱们徕博科作为全球第一大CRO，在支持中国创新药企业的国际化方面的优势会变得越来越明显。WHEN？下面我们来到五个W中的第四个，“When”，何时出海？一款新药的生命周期包括：临床前、临床I期、II期、III期，之后是上市销售；一家药企的生命周期包括：创立、上市之前、IPO公司上市、从biotech到biopharma到big pharma。那么问题来了，请问一家企业如何决定自身、自己的产品何时出海呢？请苏总分享。苏隽：谢谢郭博的问题！我本身是读金融行业的，平时和创新药的founder以及资本方聊的时候，耳闻目染的也吸取到了这个行业的一些资讯和经验。郭博给我的必考题相对比较简单。何时出海，我们的理解，出海其实是时间上的攻坚战，速度是非常重要的考量因素。从我们毕马威的数据来看，对于一个新药在药效不变的大前提下，首次上市的玩家，他的市占率一般可以达到65%左右，其次，这个数据差不多在25%，第三名及以后的准入者，这些市占率就比较微乎其微了，除非他在技术上有比较革命性的创新，那就另外再谈。速度是一个非常关键的因素，除了速度之外，资金也是一个非常关键的因素。大家可能也都知道，对于创新药企业来说，他在商业落地之前，其实是一个烧钱的过程，除非你有license out收入，大部分都是烧钱的过程，而且资金投入是非常巨大的。我们也做了统计，对于单个管线来说，如果在中国上市获批的话，那平均的研发投入，一个管线大概在1.5-2亿左右，如果你考虑海外上市的话就上不封顶。何时出海，从时间和资金角度考虑是非常重要的。投入资金比临床前更高，通常情况下，临床前和临床后的配比是2:8，就是1:4的关系。临床前包括了药物发现、CMC以及毒理试验等等。从上述两个维度来考虑，一个是速度，一个是资金。我们认为在临床立项阶段，这个时间点是本土药企出海布局的黄金期时间点，当地市场的准入以及竞争环境是怎么样的，需要做好充分的调研和准备，以此来评估适应症未来商业化的前景以及实操层面落地的难度。刚刚提到的竞争环境，给大家举一些例子，比如大宗药适应症的患者量，未来商业落地的价格区间，第三是市场准入，还有目标市场有多少个这样的玩家，都需要在前期做调研和铺垫。在刚刚提到的立项阶段，要以结果为导向的思路去思考我的临床试验开发如何布局，我在目标市场的临床试验类型，要对它有清晰的了解。举个例子，比如说比较重要的目标产品简介开发制定。第二，目标市场如何准确、有效、持续的获取监管情报。第三，如果我的临床试验需要多地布局的话，之间是怎么样合作。第四，比如说当地对CMC的要求也要提前了解。第五，GMP的认证，实操层面的检测落地是怎么样的游戏规则，这都是比较重中之重的。我们也在跟一些创新药的founder聊的时候，他们也提出目前对于出海的态度还是以摸着石头过河的状态，他们提出可能会有两个挑战的地方。 1、对于目标市场当地的法律法规可能大家不是太熟悉，尤其是研发过程中风险性的估计不太充分。举个例子，有些目标市场的监管要求对技术和方法论的要求会比较高，中国的实验数据可能无法被用于国外的申报过程中。 2、大家普遍会认为药企跟CRO的服务机构合作过程中，其实是一个比较复杂的系统性过程，特别是如果对接好几个市场的临床试验研究机构的话，当地的规则以及和当地的CRO机构去对接合作也是比较复杂的。综上所述，我们认为如果一个企业要计划恩有出海意向的话，那在资金程度许可的情况下，在研发程度、研发精度能够配合的情况下，肯定越早规划越好。谢谢大家！郭劲松：谢谢苏总！答案非常简单，越快越好！WHERE？接下来是最后一个W，“Where”。刚才苏总也提到了目标市场、目标地，究竟选择哪一个？大家首选都是欧美市场，陈总在海外市场这分析，包括临床试验的风险评估、预判和应对方面积累了非常丰富的经验，请陈总从这个角度为我们解读，首先应该选择哪个目标市场呢？陈静陶：谢谢郭博！彼岸是我们想要到达的地方，是我们向往的地方，也是我们涅槃的地方。我想，默默耕耘付出青春、才华、智慧和经验的行业专家、学者和科研人员肯定比我们清楚不同靶点的创新药的彼岸可能会在在哪里。我们没有资格去定义行业的彼岸，我们能做的是为行业企业在扬帆航行到彼岸的过程中保驾护航。从我们的数据观察来看，目前我们国内的创新药或是一些license out药品的首选地依旧是美国，其他比较热门的区域像澳洲和欧洲也是企业的出海必争之地。不管选择的目的地在哪里，对于创新药来讲，我们的企业至少要做好三方面的应对准备，来评估我们是否已经有了充分的准备出海到达前端的目的地。首先，是风险识别和风险的实质性转嫁。刚才苏总和林总都有提到，我们在不同的国家，不同的法律法规要求上有很多监管机构，特别是FDA、EMA及TGA这样发达市场的监管机构，对企业风险的实质性转嫁要求是非常高的。这是更早些年临床试验的风险事件决定的，当然，也带给我们企业一个启发，我们在前期做项目布局的时候要判断风险评估、识别准备是否有到达监管的要求，比如比较典型的，知情同意书中对相关风险的充分披露，其阅读等级，还有知情同意的过程等等。第二，识别并避免流程性风险。我们在选择相应国家的时候，除了刚才各位专家提到各种各样的专业性评估文件以外，还有一些国际通用的项目文件，包括金融管制类的反洗钱所要求的文件以及保险文件。在海外，很多国家对临床试验的保险有着非常严苛的强制性要求，但是目前很多申办方的企业对这方面的信息了解程度还不够深刻，可能会进而导致项目因为这些周边的文件要求而延迟，主要集中在错过伦理递交的时间点，比较遗憾。最后，关注海外目的地在受试者保护方面的法律环境。虽然美国是我们最热门的目的地，但其实美国的法律环境非常严苛，有大规模集体诉讼的习惯。另外热门的澳洲也是偏好集体诉讼的国家，欧洲虽然没有集体诉讼的实践，但是该地域内部的法律成本还是比较高的。这种类型法律风险，和企业通常会关注的合作类法律风险不太一样，它是聚焦在受试者保护的问题上，所以也经常会被申办方所忽略。而且，近年来的经济下行和通货膨胀也加剧了很多地区的诉讼趋势和赔偿的金额，是我们企业不可小觑的风险点。综上，目前的环境是多元多变的，出海目的地的选择根据企业及其研发药品的特性不同，可能会有很大的差异，但是不管我们选择哪里作为目的地，对于项目安排的风险识别和转嫁，在项目管理过程中都是至关重要的。这是我们作为第三方金融服务商从不同的角度观察到的问题，给大家做个分享，希望能给大家一些新的启发。总结来说，我们出海的企业都是扬帆远航的勇者，我们非常自豪能作为行业成长的陪伴者，金融服务供应者，为扬帆的勇者们护航，见证涅槃。用一句话总结就是：志合者，不以山海为远。谢谢！郭劲松：谢谢陈总！非常有价值的解读和分享，而且文采飞扬！05问答和“与专家共进午餐”大奖！很遗憾，高考超时了，所以必答环节圆满完成，选答题就跳过了，直接到本次圆桌论坛的第三个环节，问答互动环节。因为时间关系，只能请在座朋友们提一个问题。来自药明康德的姬国靖先生踊跃把握机会，提出了很棒的问题。姬国靖先生提问姬先生：刚刚听周总、董总介绍了license in、license out，看了数据还是非常亮眼的，我正好有个问题，希望向专家请教。我们这边主要集中做小分子以及核酸新药，我们也紧跟时代步伐。周总刚刚讲到操作的pipeline里大约将近有四、五十个案例，我想了解一下，今天也大致听了一些会议，看到小分子这块的确很少，大多集中在红细胞、血小板这些新的诊疗手段。您所操作的这些case里，小分子比例分别占多少？单双抗占多少？ADC、寡核酸分别占多少？周思翔：我们现在管理着差不多50个项目。对于每个项目，我们首先的工作是帮合作伙伴整理优化数据包，这个过程会花费很长时间，短的差不多1个多月，长的要超过4个月。我们目前整理出来的数据包不到20个。其中，小分子占一半，大分子占另外一半，还有一些细胞治疗或者ADC及多肽产品，以及几个平台技术。姬先生：从去年以来，小分子在整个体系里占得比重越来越低，包括现在单双抗也比较少了，更多的集中在ADC，因为您的经验更丰富一些，或者说您对未来的立项有什么指导吗？我们也做个参考和学习。周思翔：您的问题是什么类型的项目可以去立项，可能会有潜在的合作。最主要的还是满足未满足的临床需求，像药明康德是做小分子产品的公司，以激酶抑制剂为例，肯定要关注现有产品可能出现的耐药的解决方案，对于靶点高选择性、避开ATP结合口袋的变构抑制剂、生物利用度好能口服、良好的血脑屏障穿透作用的项目，可能国外公司会感兴趣。如果是小分子关于新靶点新机制方面的项目，我相信国外公司肯定会感兴趣。郭劲松：感谢姬先生对我们圆桌论坛的信任和大力支持！为了表示感谢，我临时增加一个环节，那就是抽奖环节。我们推出一个奖项，叫做【与药时代专家共进午餐】。请您选一位您希望有机会共进午餐的专家，我作陪，我买单~~。今天只有一个名额，这个名额可以转让，也可以拍卖，一年内有效~~。姬先生：各位专家非常优秀，我毕竟也是做合作开发的，还是周总吧。谢谢！周总谦让，向姬先生推荐董总。郭劲松见机表示，那就两位专家都邀请，尽快安排。这一临时插入的环节和完美的结局得到在场朋友们的鼓励，会场里响起了热烈的掌声！05寄语与展望郭劲松：我们的“高考”严重超时了~~，请每位专家用一句话快速总结一下。周思翔：从过去几年来看，趋势是每年license out项目数量逐年递增，过去几年甚至现在，很多企业是个体行为，出海可能是一种孤帆远航，我们希望在将来国内的企业都具备开发出很优秀的产品，百舸争流。同时我们也希望思诺金能够在过程中为国内企业做一点贡献，谢谢！董丹：回到今天郭总问我的问题How，我们做研发和制造的有一个词用得比较多，叫QBD，Quality by Design，我今天的总结词叫GBD，Globalization by Design。这句话也可以作为留给我们医药同行们、留给我自己的一个问题，如何从源头设计我们的国际化？GBD——我们大家一起共勉的话题。林旻：在准备的时候，郭博曾提到，是不是可以找一首诗词或歌词来进行总结。我当时脑海里想到了许巍的《旅行》，歌词里有一句是“是谁画下这天地，画下你和我”。这很像我们今天面临的环境，法规、资金、市场等整个大环境不断在变化、起起伏伏，但同时也给了我们各种各样的机遇，让我们有机会利用我们的资源和经验，能够在国际舞台上书写下属于我们自己的美丽画卷。苏隽：谢谢郭总，谢谢今天的主办方！虽然现在是一个资本寒冬、经济下行的时代，但是我们毕马威经济学家还是非常看好我们healthcare和Biotec的领域，因为毕竟是抗周期的行业，不像消费、互联网行业。所以我们敬重这些科学家，希望创新药在未来出海的道路上越走越好！谢谢！陈静陶：出海的勇士不用孤帆远航，我们可以团结一切可以团结的力量，巩固我们出海的底气，提升我们出海的国际化标准，确保出海扬帆的企业可以安全到达彼岸。谢谢！郭劲松：谢谢！快乐的时光总是很短暂，我们一起度过了充实愉快的50分钟（备注：实际上这个圆桌讨论持续了近一个半小时~~）。我建议大家用热烈掌声感谢五位专家的精彩分享！同样希望利用这个机会感谢在座的朋友们，谢谢大家坚持到最后，观看我们的圆桌讨论！在此请允许我谨代表五位专家和广大朋友们、同药们感谢组委会举办这样的高端盛会，让我们能够欢聚一堂，共同切磋、探讨！不入张江，焉得辉煌！祝愿张江生命科学国际创新峰会圆满成功！祝愿中国新药研发事业更快、更高、更强！祝愿每一家企业和在座的每一位朋友都尽快走出寒冬，迈进温暖的春天，取得更大的辉煌！谢谢大家！我们明年再见！更多精美瞬间，请点击这里！~~

随着创新药政策鼓励与仿制药集采的常态化，不到10年的时间，国内传统药企转型升级、新兴创新药企如雨后春笋蓬勃发展，加入到创新药竞争赛道的企业越来越多。如何让药物创造变得容易？MIDD很好解决这一问题。MIDD（模型引导的药物研发）可以在传统经验的基础上进一步提升研发成功率，已具备较多成功案例（包括大家耳熟能详的奥希替尼、帕博丽珠单抗），近年来CDE也在鼓励推荐，是未来药物研发所必不可少的重要手段。目前走在前列的技术型创新公司有晶泰科技、望石智慧、凡默谷、创腾科技、泰格医药、安渡生物等，请看下文。25%的1类创新药研发在用，MIDD是什么？MIDD即“模型引导的药物研发”（略有别于早年的MBDD----基于模型的药物研发），通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导新药研发和决策。建模与模拟，在药物研发及其全生命周期管理中的应用涉及多个方面，涵盖从非临床到临床研究以及上市后临床再评价的各个阶段，具体如下图所示。图1 建模与模拟技术在药物研发生命周期中的应用示意图图片来源：CDE《模型引导的药物研发技术指导原则》药物发现阶段，可用于发现并证明靶标与候选药物的结合能力；临床前开发阶段，可以做一些体内外相关，从而对安全性和有效性进行评价，并进一步计算FIH剂量；临床开发阶段，可用于优化给药方案（如剂量爬坡设计、给药间隔等），为后续临床试验推荐剂量以及为说明书提供支持证据，并尽可能减免开展相同剂量的确证性临床研究等等。 有研究统计，2018年NMPA批准的1类创新药中，约1/4运用了MIDD相关研究方法，另有1/3的品种被要求在上市后研究中开展MIDD相关分析；2019年NMPA新批准的抗肿瘤新药中，约70%开展了Pop PK等方面的研究，且进口品种的使用率明显高于国内品种。CDE发布的相关指导原则有哪些？2020年8月，CDE发布关于公开征求《模型引导的药物研发技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知；2020年底，CDE发布《模型引导的药物研发技术指导原则》，正式落地执行。图2 CDE官网发布《模型引导的药物研发技术指导原则》图片来源：CDE官网2022年7月CDE发布关于“模型引导的药物研发（MIDD）”在新药研发企业的实践情况调研问卷，其中强调“临床药理学研究对于新药研发具有重要意义”，“建模与模拟技术的应用越来越广泛，对于提高新药研发效率和指导决策制定等具有重要作用”，也就是说，模型引导的药物研发，在创新药的开发方面，权重相对较大。部分相关指导原则如下表所示。表1 模型相关的指导原则部分列表FDA成功案例，K药、9291有研究证实，从FDA公开的创新药审评报告看，提交新药注册申请的品种几乎全部包含MIDD的研究内容，如9291（奥希替尼）、K药（帕博丽珠单抗）。➣ 9291（奥希替尼）奥希替尼主要由肝脏代谢（CYP3A4/5酶），肾脏清除占比很小，体外转运体实验数据显示，奥希替尼为乳腺癌耐药蛋白抑制剂，提示当该药物与CYP3A酶底物、诱导剂、抑制剂或BCRP底物联用时，可能发生DDI。故开展了奥希替尼与伊曲康唑（CYP3A强抑制剂）、利福平（CYP3A强诱导剂）、辛伐他汀（CYP3A底物）及瑞舒伐他汀（BCRP底物）的DDI研究。上述过程中，使用了Simcyp软件（PBPK建模和模拟平台），建立PB PK-DDI模型，最终基于PBPK模型的DDI预测和模拟研究策略，充分利用体外和部分临床试验数据，豁免了非必要临床试验。➣ K药（帕博丽珠单抗）FIH早期，通过建立Imax模型，初步估测出1mg/kg给药即可达到体外靶标受体占据饱和，从而确定了FIH试验的最大推荐起始剂量，启动KEYNOTE‐001研究。利用临床前小鼠实验数据构建了帕博利珠单抗PK/PD肿瘤生长抑制模型并外推至人类，结果表明当剂量为2mg/kg时，帕博利珠单抗的受体占据率超过95%，实现肿瘤体积减少大于30%的概率达到坪值，提示2mg/kg可作为临床试验的有效剂量，并结合循环进行建模与模拟，后续临床研究中，该剂量水平（2mg/kg）被用于在晚期黑色素瘤和NSCLC患者中开展的更大规模的随机对照试验。PopPK模型分析表明，帕博丽珠单抗的PK曲线与经典治疗性单克隆抗体一致，表现出有限的分布容积、低清除率和低变异性，内在因素和外在因素对帕博利珠单抗的暴露没有具有临床意义的影响。后将部分临床试验血药浓度数据纳入模型并重新拟合，模拟了固定剂量给药的系统暴露情况，并与基于体重给药的方案进行了对比，结果表明，两种给药方案的PK变异性相当，并进一步证实了基于PopPK模型预测的该方案的准确性，最终FDA批准了帕博利珠单抗由基于体重给药改为固定剂量给药的申请。除上述极具代表的案例外，FDA还有很多其他经典案例，如：1）Nesiritide，1999年FDA发出不能批准的信函，建议申请者优化剂量，使预期外效果最小化，同时能快速达到预期疗效，通过E.R模型，最终模拟出可达到最佳利益/风险的剂量，申请者选择该剂量方法进行临床试验，试验结果证实与模拟结果相近，申请者将试验结果提交给FDA后，FDA在2001年批准了该药用于治疗急性心衰。2）Zoledronicacid，FDA通过建模分析表明，药物暴露量与肾毒性相关，与申请者讨论后，建议轻中度肾功能不全患者根据AUC调整剂量，并将该建议添加到说明书中。学术界近年MIDD文献案例除了上述基于监管方面的成功案例，文献方面也有很多较好的研究成果，现举例部分如下。➣ 群体药代动力学模型结构模型通常包括吸收、处置模型和药效学模型。吸收模型常见的包括零级、一级、混合模型、渐变吸收模型及特殊模型等；处置模型就是指的传统的药动学中的房室模型，包括一、二、三室等房室模型；药效学模型包括线性模型或Sigmoid模型等。药效学模型最重要的参数包括药物的最大药效（Emax）和达到最大药效一半时药物浓度（EC50）。例1：模型支持Lorlatinib临床前药代动力学的评价《Journal of Pharmaceutical Sciences》（2022），有研究通过使用一系列转基因小鼠，避免转运蛋白和酶对药物药代动力学的影响，后服用Lorlatinib，测定相应的PK数据，并通过相应的群体药代动力学建模方法，最终推断Lorlatinib主要是溶解在小鼠的胃中，且在肠中吸收率会降低。Lorlatinib所递交到FDA的吸收曲线使用的是混合模型，且最终的模型拟合曲线也大大相近。图3 Lorlatinib药代动力学模型拟合度图片来源：Journal of Pharmaceutical Sciences（2022）495-504➣ 药代动力学/药效动力学模型PK-PD模型是综合研究体内药动学过程与药效量化指标的动力学过程，把药动学与药效学所描述的时间、药物浓度、药物效应三者间关系有机地结合在一起进行研究，有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量（浓度）及时间而变化的规律。PK-PD模型的应用范围非常广泛，可应用于活性药物的筛选、I期临床最大耐受计量的确定、作用机制的研究、临床指导用药、优化给药方案、制剂评价，等等。例2：丙泊酚PK-PD前瞻性临床验证现有临床研究模型大都来自特定人群的数据，严格来说，这些模型的使用仅限于这些人群，而开展的更为广泛的丙泊酚PK-PD模型，目的是在接受全身麻醉的儿童、成人、老年、肥胖成人受试者中前瞻性的验证该模型，最终证实在临床麻醉中，该研究的PK-PD模型整体预测性较好（更倾向于群体PK-PD）。图4 PK-PD模型的目标浓度和年龄之间的关系图片来源：British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386-394 (2021)➣ 基于生理的药代动力学模型生理药代动力学（PBPK）模型可以通过药物的理化性质和体外试验获得的数据模拟药物在各种组织以及血液中的经时变化过程。此外，还能将药物在动物体内的PK行为，通过种属间外推，预测人体PK。PBPK模型考虑了影响药物吸收、分布和消除等过程因素，描述药物在各组织及器官中的暴露量及其经时变化过程。因此，PBPK模型允许早期预测局部器官组织浓度，这可以与药效学模型相关联，评估任何特定组织的反应｡例3：Danirixin游离碱和各种盐的成药性研究运用PBPK模型考察了目前正处于临床研究阶段、用于治疗慢性阻塞性肺病的药物Danirixin（GSK1325756）游离碱和各种盐的成药性，PBPK模型证实了在质子泵抑制剂的存在下游离碱的生物利用度降低（AUC下降为原来的42%，Cmax下降为原来的27%），而氢溴酸盐未观察到PK暴露的等效降低，并且与游离碱相比，氢溴酸盐暴露增加（AUC增加了1.32倍，Cmax增加了1.44倍），模拟结果与后续的临床试验结果一致，氢溴酸盐降低了药物暴露的变异性，并且暴露不受质子泵抑制剂联合用药的影响，模拟结果为氢溴酸盐的临床研究提供了支持。图5 观察和预测的药代动力学谱图片来源：EJPB. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.023国内MIDD现状：晶泰科技、凡默谷、泰格医药、安渡生物近10~20年，国内药品研发行业涌现了一批技术型创新公司，如深耕药物固态研究而被业界知悉的晶泰科技、AI小分子药物研发方向的望石智慧；而专注模型引导药物研发的有凡默谷、创腾科技，以及部分临床CRO公司如泰格医药、安渡生物等。除上述在技术方向专注性极强的技术型公司外，监管部门、医院、高校一直以来都有相应的研究进行发表，但整体还是倾向于学术；而更加注重项目具体落地的企业，对于模型引导的药物研发，更多的还是处于早期接触阶段，倾向于合作、解决部分问题、以及相关的领域初探。如凡默谷的企业用户举例如下：和记黄埔、百济神州、迪哲医药、华领医药、豪森医药、科伦药业、罗欣药业、华东医药、台湾中环、药明康德、合全药业、香港InSilico、圣苏新药、康龙化成等。MIDD广泛使用的阻碍尽管CDE颁布了相关的指导原则，但被认知和认可的程度仍不高。同时，基于经验的传统药物研发仍然是当下国内新药研发的主流，资本追随的仍然是极具成功的领军人物。另外，MIDD的落地，需要基于意识和技术并行的多学科综合型人才，学科包括定量临床药理学、统计学、程序工程、数据管理等，并需要与临床PI深度合作。再者，现有模型需要不断地更新进化，模型的研究仍处于初期阶段，需要深入研究各类模型的开发应用，绝对不是形而上学的简单写一写就可以的。尽管面对层层阻碍，MIDD加入新药全生命周期的研究势在必行，且得到了大量成功案例的验证，需要在临床试验开始前，甚至在候选药物进入开发期，就要纳入部分MIDD的计划工作，不断的积累使用经验，从计算的角度来为新药成功率加持。我们终将让药物创造变得容易。任何能够增加新药研发成功概率的工作，医药人都不能轻易放弃......                   参考文献：1. CDE. 《模型引导的药物研发技术指导原则》. 20202. CDE. 关于MIDD在新药研发企业的实践情况调研问卷. 20223. Identification and characterisation of a salt form of Danirixin with reduced pharmacokinetic variability in patient populations. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.0234. Prospective clinical validation of the Eleveld propofol pharmacokinetic-pharmacodynamic model in general anaesthesia. British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386e394 (2021).5. Population Pharmacokinetic Modelling to Support the Evaluation of Preclinical Pharmacokinetic Experiments with Lorlatinib. Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2022) 495−504.6. Physiologically-based modeling of monoclonal antibody pharmacokinetics in drug discovery and development. doi.org/10.1016/j.dmpk.2018.11.0027. 浅析MIDD在抗肿瘤药物临床研究中的应用. 中国肺癌杂志. 20228. 群体药代动力学模型建立. Chin J Clin Pharmacol. 20139. 基于模型的药物研发. 中草药. 201110. 模型引导的药物开发在新药研发中的应用. Chin J Clin Pharmacol Ther 202011. 模型引导的药物研发:发展历程和应用思考. 中国临床药理学杂志. 202112. 生理药代动力学软件模拟技术在药物研发和评价中的应用. 药学研究. 2022声明：如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请您留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 提特转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、产业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

直播：前FDA审评组长：药品研发与临床及其关注要点！导读，刚刚，CDE官网发布2个文件：公开征求《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（2.0版）》意见公开征求《急性髓细胞白血病新药临床研发指导原则（征求意见稿）》意见药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（2.0版）一、前言在我国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）后，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）于2018年4月发布《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》（以下简称《标准和程序》），并于2019年4月发布《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（1.0版）》，对业界热点咨询问题进行统一解释和澄清。为实施《个例安全性报告E2B(R3)区域实施指南》（以下简称区域实施指南），药审中心于2022年1月发布《药审中心药物临床试验期间个例安全性报告适用E2B(R3)区域实施指南的通知》，指出申请人应及时完成系统配置，并按照区域实施指南要求实施E2B(R3)，时间不得晚于2022年7月1日。为进一步促进药物临床试验期间安全性数据快速报告标准统一，提升数据质量，药审中心根据近年来收集的快速报告存在问题和最新工作要求，对各项问题进行分类汇总，逐一进行讨论确认，经系统梳理后对药物临床试验期间安全性数据快速报告问题进行更新和完善，形成新版的常见问题与答复，供申请人和 CRO参考。本问答是基于当前认知，后续仍将不断增补或更新。在参照使用过程中，需注意参考最新的版本。二、关于快速报告范围的相关问答1．《标准和程序》中“申请人获准开展药物(包括中药、化药及生物制品)临床试验后，对于临床试验期间发生的所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应都应向国家药品审评机构进行快速报告”。药物及临床试验范围都包含哪些？疫苗是否包含在内？答：药物包含与注册申请有关的中药、化药、生物制品。疫苗属于生物制品，因此，疫苗也需按照《标准和程序》进行快速报告。临床试验包含与注册申请有关的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，按照IND（Investigational New Drug）申请批准开展的生物等效性试验（BE）,批件中有特别要求的Ⅳ期临床试验，附条件批准药品需按要求完成的临床试验，需要开展临床试验的已上市产品申请增加新的人群或新的适应症，以及需要开展临床试验的已上市产品的重大改变（如，新剂型，新给药途径，新生产工艺），等。以上临床试验期间，申请人从其他来源获得的与试验药物相关的非预期严重不良反应及其他潜在严重安全性风险的信息也应当向国家药品审评机构进行快速报告。2.“对于临床试验期间发生的所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应都应向国家药品审评机构进行快速报告”。如何判断不良反应属于非预期不良反应？答：非预期不良反应指不良反应的性质、严重程度、后果或频率，不同于试验药物当前相关资料（如研究者手册等文件）所描述的预期风险。研究者手册作为主要文件提供用以判断某不良反应是否预期或非预期的安全性参考信息。具体可参考《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》。3. 2018年5月1日前获得临床试验批件，但目前尚未进行的临床试验，是否应按《标准和程序》执行？答：2018年5月1日前获得药物临床试验批件，尚未开展临床试验或已开展部分临床试验的，对于目前准备进行、尚未实施的临床试验，均应按《标准和程序》执行。实施的标志为首例受试者签署知情同意书。4．同一试验药物的不同临床试验、不同用法（如药物剂量、剂型、给药途径）或用途（如适应症或适用人群），是否需要进行快速报告？答：需要报告。如果一种药物的剂量或用法出现了符合快速报告的不良反应，建议与该药物其他剂量或用法进行相互报告参考。这可能导致某种程度的过度报告或不必要的报告(如向只用口服剂型的国家报告静脉给药发生的静脉炎)，但却可以完全避免漏报。5. 因果关系为“无法评价”、“未知”、“可能无关”的病例，是否需要快速报告？答：因果关系的评价对于快速报告是至关重要且必要的。对于所有经研究者或申请人报告的不良事件，若经判断其与研究药物存在可能因果关系，都可视为药物不良反应。若试验药物与不良事件至少存在合理的可能性，即因果关系无法排除，应评估为可疑不良反应。 “无法评价”、“未知”表述在早期确定新的安全性问题时没有价值，应进一步明确是否无法排除因果关系。申请人应谨慎评估“可能无关”的因果关系。若无法除外相关性，需要按照SUSAR快速报告。6. 试验药物属于复方制剂，对于单一活性成分的SUSAR是否上报？答：仅上报复方制剂的SUSAR。7. SUSAR快速报告时，是否可以仍然保持盲态而不明确使用的是试验药物、阳性对照药还是安慰剂？答：发生严重不良事件时，应进行因果关系分析，与试验药物相关或可疑的非预期的严重不良反应才需要按照《标准和程序》进行快速报告。盲法试验中发生非预期严重不良事件时，为便于判断严重不良事件与试验药物的相关性，申请人可只对个例进行“破盲”。在此过程中，仅由个别专门人员进行个例破盲，而对疗效结果进行分析和阐述的人员仍应保持“盲态”。通过合理的临床试验设计与管理，个别病例的破盲通常不会影响临床试验的实施或最终结果的分析。如保持“盲态”而不进行个别病例“破盲”，不能及时明确试验药、对照药还是安慰剂，将不利于药物临床试验中的风险控制与受试者保护。因此，需要进行个例破盲，符合《标准和程序》规定的方可按照SUSAR进行快速报告。8.阳性对照药组发生的严重不良反应如何报告？是否需要向药品审评中心进行快速报告？答：阳性对照药组发生的严重不良反应，应向阳性对照药的生产商和/或由临床机构直接向国家药品评价中心进行报告，不需要向药品审评中心进行快速报告。9.安慰剂组发生的严重不良事件是否需要快速报告？答：安慰剂组发生的严重不良事件不需要快速报告。10. “其他潜在严重安全性风险信息的快速报告”是指哪些？通过申请人之窗报告的内容和格式有哪些要求？答：一般而言，对于明显影响药品风险获益评估的信息或可能考虑药品用法改变，或影响总体药品研发进程的信息，但不是个例的病例报告，均可归属于“其他潜在严重安全性风险”，例如：(1)对于已知的、严重的不良反应，其发生率增加，判断具有临床重要性；(2)对暴露人群有明显的危害，如在治疗危及生命疾病时药品无效；(3)在新近完成的动物试验中的重大安全性发现(如致癌性) 。对于报告的格式没有强制性要求，可依据所报告内容而定。一般应对其他潜在严重安全性风险及采取的风险控制措施进行详细说明并提供相关资料。三、关于快速报告时限的相关问答11.《标准和程序》中“对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人应在首次获知后尽快报告，但不得超过7天，并在随后的8天内报告、完善随访信息。”随后的8天是指首次报告后的8天还是15天内？后续再收到随访报告，时限如何？答：对于致死及危及生命的严重不良反应，申请人应及时分析、评估并报告，首次报告在获知后不应超过7天，后续及时跟进，获得更多随访信息并上报，若首次报告后未获得任何新的随访信息，则无需将与首次报告完全一致的信息作为随访报告。后续若以随访报告的形式报送新信息或对前次报告的更改信息时，报告时限为获得新信息起15天内。12.对于国际多中心临床研究SUSAR快速报告从何时开始到何时结束？答：以临床试验批准日期/国家药品审评机构默示许可开始日期开始，至境内获得该药物最后一个NDA上市批准或在境内不再继续进行研发为止。13.上市批准后NDA批件中要求开展的IV期、附条件批准药品需按要求完成的临床试验等SUSAR快速报告从何时开始到何时结束？答：以NDA上市批准日期开始，至境内最后一例受试者随访结束。14.通过申请人之窗以XML文件提交时，是否也会返回ACK？如何对7/15天的时限进行界定？答：通过申请人之窗以XML文件提交时，可以返回ACK。以申请人上传至申请人之窗的显示日期为准。四、关于快速报告方式的相关问答15. 目前两种传输方式（Gateway方式和申请人之窗上传XML文件方式）是二选一吗？是否可以中途变更提交方式？答：申请人可自行选择上述任一种传输方式；中途可以变更提交方式。推荐以Gateway方式传输。16.公司未建立药物警戒系统，可否通过其他方式进行报告，比如通过邮件/纸质/或其他方式递交CIOMS表？答：目前SUSAR快速报告传输方式仅限于Gateway方式和申请人之窗上传XML文件方式，不接受以邮件/纸质/或其他方式递交CIOMS表等其他方式。对于尚未建立药物警戒系统、无法通过Gateway方式和申请人之窗上传XML文件方式提交SUSAR个例报告的申请人，可以采用购买第三方（如CRO）服务的方式。17.临床试验结束之后、获得审批结论之前发生的非预期严重不良反应，申请人应通过何途径上报？与试验结束之前的快速报告方式一致么？答：与试验结束之前的快速报告方式一致。18.对于临床试验期间“联合用药”发生的SUSAR如何上报？答：若联合用药均未上市，建议由双方申请人协商确认由一方负责上报，以使SUSAR不要重复报告和漏报。填写清楚所有试验药物境内受理号。若联合已上市药物，与未上市药物肯定相关或可疑的SUSAR上报至药审中心；与未上市药物肯定无关、仅与已上市药物相关的SUSAR按上市后要求上报。19.首次报告后，随访报告发现该病例不属于SUSAR或首次上报信息有误等情况，应如何报告？是否需要撤销？答：在随访报告中编码或填写在符合E2B(R3)业务规则的字段中，如在C.1.11.1字段中选择“无效”。同时，在随访报告的H.1字段中说明情况，如报告降级、错误更正等。20.申请人应及时完成系统配置,并按照区域实施指南要求实施E2B(R3)，时间不得晚于2022年7月1日。那么此前以R2格式上报的SUSAR是否需要以R3格式补报？答：无需补报。2022年7月1日后仅接收符合区域实施指南要求的SUSAR报告。21.E2B(R3)中G.k.2.2(Medicinal Product Name as Reported by the Primary Source)，以上数据元素中如涉及多个药物，应如何排列顺序？答：为方便统一管理，应将试验药物填写在第一位，其余药物按照可疑程度由高到低的顺序依次排列。药物名称需填写该药物在中国申请IND时的药物名称。22.SUSAR快速报告中的受理号应如何填写？答：I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验填写境内IND受理号。上市批准的批件中特别要求的Ⅳ期临床试验、附条件批准药品需按要求完成的临床试验，填写境内NDA受理号。补充申请的临床试验填写境内补充申请受理号。23.同一药物不同的受理号，是否可以只提交一次SUSAR报告？答：同一药物不同的受理号，只提交一次SUSAR报告，但应在其中列出该药物所有的境内受理号，并将本病例所属临床试验的受理号排列在第一位。24.按照E2B(R3)区域指南要求，受理号应填写在数据元素G.k.CN.4批准号/许可号项下。如果涉及的受理号太多，该项下字符数无法满足，如何处理？答：如果G.k.CN.4项下字符数无法满足，可填写在数据元素H.1(Case Narrative Including Clinical Course,Therapeutic Measures Outcome and Additional Relevant Information)项下。五、关于快速报告主体、账号管理及测试问题的相关问答25. 如果申请人拟采取购买第三方服务方式，由CRO公司协助提交临床期间SUSAR个例报告，如何进行报告主体的识别？答：申请人与CRO公司签订服务合同，但是，作为药物研发及注册申办方，申请人仍然是临床试验期间安全性监管及报告的责任主体。无论采用Gateway方式还是申请人之窗上传XML文件方式，企业识别ID必须为申请人的识别ID。26.《ICSR电子传输账户申请表》中要求填写“在电子传输信息中企业的识别ID”，请问识别ID是否有编制规范？答：企业识别ID为申请人自行定义，无严格的编制规范，可使用单位名称的英文名称或缩写、汉语拼音或缩写等。27.申请人为外籍公司，目前在中国没有实体或办事机构，也没有企业统一社会信用代码，如何申请申请人之窗账号？答：此种情况涉及的外籍公司数量不多，情况较为特殊。目前可以由CRO代理申请申请人之窗帐号，然后选择Gateway方式或申请人之窗上传XML文件方式进行快速报告。28.公司注册部门已有一个申请人之窗账号，现想再申请一个账号专用于SUSAR上报，是否可行？答：根据目前申请人之窗账号注册规定，一个法人实体只能注册一个申请人之窗主账号；主账号下可分设不同的子账号，以满足同一公司内部不同部门或不同事务的需求。29.申请人递交正式SUSAR报告前，是否需要提前测试？答：无论选择Gateway方式还是申请人之窗上传XML文件方式进行快速报告，申请人均需先提交测试报告，测试通过后再递交正式报告。30.在与药审中心药物警戒系统进行测试时，不同的药物、试验方案是否需要分别测试？答：同一申请人同一识别ID无需分别测试；若代理机构为不同的申请人代理上报，则需要分别测试。31.通过“申请人之窗”提交的XML格式文件是通过何种途径生成的？答：可扩展标记语言（XML）是一种标记语言，它定义了一组规则，用于以人类可读和机器可读的格式编码文档。符合E2B(R3)要求的XML格式文件必须通过专业的电子系统生成。六、其他问题的相关问答32.MedDRA词典通过什么途径或方式购买？如何支付费用？答：MedDRA词典需要通过MedDRA官方网站进行订阅，详细的订阅方式、收费方式等信息可登录MedDRA官方网站进行了解。33.进行SUSAR报告时所使用的MedDRA字典是否需要及时更新？是否仅支持最新版？答：药审中心每年会按照MedDRA规定时间进行两次更新，支持最新版和上一版。建议申请人始终使用最新版进行编码。34.日常遇到关于药物临床试验期间SUSAR快速报告相关的疑问，有哪些咨询途径和方法？答：通常可通过以下几种途径和方法：①电子邮箱：ywjjxtwt@cde.org.cn②药品审评中心网站（www.cde.org.cn）→申请人之窗→交流与反馈急性髓细胞白血病新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）一、前言急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种起源于髓系造血干/祖细胞的血液系统恶性疾病，由于分化受阻同时克隆性异常增殖，导致正常造血异常引发一系列临床症状或体征。AML约占成人白血病的80%，多发于老年患者，其中位发病年龄大约在68岁左右，约三分之一的患者诊断时已经超过75岁；但AML在儿童甚至新生儿中也不罕见，约占儿童白血病的15~20%[1, 2]。AML具有较强的异质性[3]：从预后上看，部分患者可以通过接受强化疗和/或造血干细胞移植被治愈，而部分患者对现有治疗手段反应不佳而迅速进展并在诊断后数月内死亡；遗传学特征方面，AML患者中具有多种细胞遗传学或分子生物学异常，这些遗传学异常或基因突变可能是AML预后迥异的根本原因，也可能成为下一个具有突破性价值的治疗靶点，近年来AML靶向治疗药物也层出不穷。AML在治疗过程中，患者白血病还会发生克隆演进，给白血病的监测和治疗带来挑战[4]。与疾病的异质性特征相适应的，是在AML治疗策略上越来越强调精准化和个体化，从治疗目标、治疗方案到疾病监测方案都需要根据患者的年龄、身体状态、遗传学特征、预后标志等综合判断[3]。针对特殊生物标志物研发的靶向药物和伴随诊断的出现进一步推动了AML个性化精准治疗的进程，但这无疑在如何更好地兼顾个体精准治疗需求和临床试验效率方面给后续的新药临床研发带来了更大的挑战。本技术指导原则将立足于当前的临床实践，结合AML的疾病特征和近年来新药研发的经验和挑战，就AML新药临床研究的思路和具体设计要素提出观点。在所有AML亚型中，急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）较为特殊，其特有的PML-RARα融合基因，以及全反式维甲酸和三氧化二砷在APL中的广泛应用，使APL成为一种高度治愈型疾病，从而APL的诊疗独立于其他AML。因此，本技术指导原则所针对的AML并不包括APL在内。本技术指导原则中的观点和建议仅代表药品审评机构现阶段的考虑，部分内容可能随着临床实践的变化不再适用，供药物研发的申请人和研究者参考，不具有强制性的法律约束力。应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。二、首次人体试验(一)受试者要求传统抗肿瘤药物首次人体试验（First in Human，FIH）的主要目的是对药物的安全耐受性和药代动力学、药效动力学特征等进行初步研究，并确定药物的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）[5]。由于对药物的人体活性特征和/或毒性特征毫无经验，首次人体试验的剂量递增过程中，低剂量组的受试者不可避免地会接受无效或低效剂量，而高剂量组则有可能在无增效的情况下承担不必要的毒性风险。因此，在肿瘤患者中开展的FIH，尤其是以确定MTD为目的的剂量递增阶段，原则上应该选择经所有患者适宜的现有治疗手段充分治疗但失败的患者[6]，以尽量降低加入FIH的患者在治疗利益方面的损失。对于伴随不良预后因素或存在高风险遗传学异常的患者，研究者可能因为预计这些患者对现有治疗手段反应不佳，而判断加入某种新机制的药物试验更符合其治疗利益，则应该在知情同意的过程中充分告知加入FIH的风险，以及试验之外患者可获得的治疗选择和潜在获益。非细胞毒性的靶向治疗药物在经过谨慎评估后，可能选择健康受试者作为FIH的研究对象，其优势是可以排除原发病对治疗毒性判断带来的干扰，减少肿瘤患者进入低剂量组接受无效治疗的风险。如果可以通过相关性良好的药效学指标对不同暴露水平的抗肿瘤活性加以预测，还可以为优化肿瘤患者首次临床试验的剂量设置提供相当有价值的设计依据，在提高整体研发效率的同时也进一步保障了患者的利益。在健康受试者中开展FIH，应遵循相应的指导原则[7]，首先进行单次给药剂量递增，并且谨慎评估在健康受试者中进行多次给药剂量递增的必要性和安全性，鼓励申请人在递交临床试验申请前与药审中心就是否可在健康受试者中开展AML新药FIH进行沟通交流。（二）剂量限制性毒性定义的特殊性剂量递增研究中应定义剂量限制性毒性（Dose-limiting toxicities，DLTs），并明确DLTs在剂量递增决策过程中的作用。通常将DLTs分为血液系统毒性和非血液系统毒性，只有不能排除与治疗存在相关性的毒性事件才被计为DLTs。由于AML的疾病特征决定了相当部分患者存在骨髓低增生和/或外周血细胞计数减少，在判断血液系统DLTs时需首先排除原发病的影响，在受试者的白血病仍处于活跃状态时无法进行血液系统DLTs的评估。常规的DLTs观察周期为一个治疗周期（21~28天），这意味着如果受试者在接受第一个治疗周期时白血病不能得到控制，就无法通过该名受试者获得药物血液系统毒性的相关信息。为了克服这一问题，建议在观察到治疗反应的剂量组，适当延长缓解者DLTs的观察时长和观察周期，根据其外周血细胞的恢复、变化和相关临床事件的发生情况综合判断药物的血液系统毒性。在定义血液系统DLTs的毒性级别和持续时间时，应该综合考虑药物的作用机制（细胞毒性药物、毒性相对较低的小分子靶向药物、抗体偶联药物或单克隆抗体等）、治疗目标（深度缓解/治愈、维持治疗、改善输血需求或温和地延长生存时间等）、预期的治疗方案（不间断长期治疗、周期性间歇性治疗、高强度冲击式治疗等）等。例如，毒性相对较低的口服小分子靶向药物，通常采用不间断长期治疗的院外给药方案，相比细胞毒性药物的高强度冲击式治疗方案，定义DLTs时允许治疗期间发生的毒性往往级别更低，持续时间也更短；而对于通常采用冲击式治疗的细胞毒性药物，治疗毒性导致的下一次治疗延迟会对治疗获益产生非常明确的影响，但目标患者对治疗毒性的耐受性也更好，则可以采用更高级的血液系统毒性定义DLTs，以下一治疗周期的延迟时长作为毒性持续时间的评价标准。（三）评估AML作为首个人体试验目标人群的合理性正如“2.1受试者要求”所述，FIH通常应纳入对所有现有治疗手段均反应不佳的末线患者，而复发难治性AML通常进展迅速，如果原发病不能在1~2个治疗周期内得到控制，患者可能在数月甚至数周内因并发症或治疗失败无法继续接受试验用药而退出，这显然对FIH研究的推进是十分不利的。尽管在入选标准中会对患者的预期生存时间提出要求，但预期与实际情况不符的现象在AML患者中时有发生，不利于安全耐受性、药代动力学、药效动力学数据的收集与分析，也不利于做出准确的剂量递增决策。此外，对于复发难治性患者，靶向药物或疗效并不明确的创新药，除了用作维持治疗外，一般不主张单药使用，大多与去甲基化药物或化疗药物联合[8]。但是FIH需要首先对单药进行评估，在对单药的药代动力学、药效动力学、安全性和耐受性特征有充分了解之前，不应启动联合用药的临床研究[9]。因此，研发人员应该充分评估将AML患者作为FIH目标人群的可操作性和研究风险，在药物机制和临床前药效学研究结果允许的情况下，首先考虑在其他肿瘤患者中开展单药剂量递增研究，可能是更为安全高效的研发计划。（四）其他考虑如果在AML患者中完成了首个单药剂量递增研究，随后计划开展其他适应症的临床试验，必须关注AML试验所反映的耐受性和安全性结果是否可直接外推至其他适应症人群。如前文所述，由于原发病对骨髓功能的影响，AML并不是判断药物血液系统毒性的敏感人群；而低剂量组的患者很可能因为缺乏治疗反应导致的出血、感染、严重贫血等并发症过早退出研究，无法充分反映甚至掩盖药物的非血液系统毒性。因此，在根据AML适应症的剂量递增研究结果拟定其他适应症临床试验中的剂量探索计划时，应充分评估AML研究中原发病给不良事件与治疗相关性判断带来的干扰，以及适应症之间的差异给安全剂量范围和/或推荐剂量造成的影响。三、治疗策略的探索抗肿瘤创新药的早期研究通常会选择相对年轻或体力状况评分较好的患者进行剂量探索，所得出的推荐剂量/给药方案在用于高龄患者或体能状态较差患者时，治疗风险很可能会增加并进一步影响到最终的获益风险评价。AML的发病年龄跨度很大，大约三分之一为75周岁以上的高龄患者，申请人应该尽早关注老年患者与年轻患者在药物暴露和安全耐受性方面的差异；尤其对于低强度的治疗方案，监管机构鼓励申请人在早期临床研究中纳入一定比例的高龄患者。大约5%的AML发生在18周岁以下的儿童和青少年人群[1]，因此监管机构鼓励申请人在成人患者中获得了可初步预测新药治疗潜力的安全有效性数据后，积极考虑尽早启动儿童和青少年患者中的剂量探索和/或概念验证研究。创新药的早期探索研究绝不应该仅关注药物的剂量，而应该以形成完整的治疗策略为探索目标。治疗策略的涵义非常丰富，包括优势人群及其判定的方法，最佳的给药剂量和给药频率，单药治疗还是联合用药，定位于诱导治疗、巩固治疗还是维持治疗，采用长期持续治疗、周期性间歇性治疗还是短期内高强度冲击式治疗，治疗过程中的监测方案，停药时机等多个维度的内容。针对AML的高异质性，治疗策略应服务于治疗目标，在不同的患者人群中可能有所差异。为了拟定合理的治疗策略，建议在初步确定了推荐剂量或剂量范围后，在概念验证阶段采用随机对照的研究设计，对不同的治疗策略进行安全有效性的比较分析，以弥补剂量递增过程中观察时间过短的局限性。在给药方案的探索过程中，应关注“治疗无效”定义的确定。对于相对年轻（年龄＜60岁）的患者或身体状态较好且预后良好的老年患者，仍然以诱导缓解为直接的治疗目标，传统的高强度化疗方案下，通常将标准诱导方案治疗1~2个周期后未达到完全缓解（complete remission，CR）判定为治疗无效[8]，治疗无效的患者应及时转换治疗方案。但是部分新药可能需要更长的治疗时间才能达到最佳的缓解状态，因此在早期探索的过程中应该根据患者接受新药/新方案治疗后出现治疗反应的规律确定治疗无效的定义。对于高龄（年龄≥75岁）患者或者其他不能耐受强化疗的患者，通常以控制疾病、改善症状并延长患者有质量的生存时间为治疗目标，而非在短期内实现缓解，因此在探索阶段应针对“治疗持续一定时长未获得预期的治疗反应且继续治疗获益可能性极小”这一问题进行观察，确定在没有观察到治疗反应但也没有出现疾病进展的情况下，推荐的最长治疗持续时间。创新药物的治疗策略往往和传统的化疗方案有很大区别，临床实践中常用的监测计划可能不适用于接受新药治疗的患者。早期临床研发阶段骨髓和外周血的监测频率可以相对较高，例如缓解前后至少每月进行1次骨髓形态学检查，每周进行1-2次外周血形态学检查；随着临床数据的积累，再结合药物治疗后发生缓解的一般规律，以及缓解后复发的高危时间段调整监测计划。针对具有特定生物标志物的患者开展临床研发的创新药物，应该在治疗策略的探索过程中重点探索生物标志物的表达与否或表达水平与治疗反应的相关性。应根据研究结果确定后期的研发方向，并结合临床实践中是否具有对生物标志物进行广泛检测并获得可靠结果的能力，确定是否需要进行伴随诊断的同步研发。四、有效性终点AML临床试验中与抗肿瘤疗效相关的有效性终点，包括缓解率、时间相关指标和症状终点等，遵循抗肿瘤药物临床试验终点的一般原则和定义[10]，本指导原则将重点讨论AML有效性评价中具有适应症特点的内容。（一）缓解和复发AML的形态学缓解应采用临床实践中广泛应用且有充分循证依据支持的评价标准，关键性注册研究中与疾病缓解评价相关的骨髓和外周血检查应采用中心实验室的结果。方案中应明确与疾病状态评价相关的骨髓评估和外周血检查的访视计划，说明用于确定疾病缓解的骨髓检查和外周血检查之间允许的最长时间间隔（原则上应该在同一天采集样本，特殊情况下最长间隔时间不应超过3天）。完全缓解（Complete remission，CR）：需满足以下所有条件：骨髓涂片检查原始细胞比例＜5%；外周血涂片检查未见原始细胞；原始细胞中没有Auer小体；没有髓外病灶；外周血中性粒细胞绝对值＞1.0×109/L（1000/μL）；外周血血小板计数＞100×109/L（100,000/μL）；不依赖红细胞输注。以获得支持CR骨髓检查结果的取样日期作为CR时间。外周血细胞未完全恢复的完全缓解（Complete remission with incomplete recovery，CRi）：其他条件均满足CR，但受试者仍存在中性粒细胞减少（外周血中性粒细胞绝对值≤1.0×109/L）或血小板减少症（外周血血小板计数≤100×109/L）。对于接受强化疗或计划接受造血干细胞移植的患者，诱导缓解达到CRi即可满足进入巩固化疗或造血干细胞移植前化疗，这种情况下CRi可以与CR进行合并统计。创新药应该在探索研究阶段对首次实现缓解时被评价为CRi的患者进行持续随访，评价其在长期生存相关指标方面与CR患者是否存在差异。以获得支持CRi骨髓检查结果的取样日期作为达CRi时间。外周血细胞部分恢复的完全缓解（Complete remission with partial hematological recovery，CRh）[6]：其他条件均满足CR，但受试者的外周血中性粒细胞绝对值和血小板计数仅部分恢复，外周中性粒细胞绝对值＞0.5×109/L（500/μL）且血小板计数＞50×109/L但未达到CR所需水平。在毒性相对较低的创新药物或非骨髓抑制性治疗方案的疗效评价中，CRh比CRi更适宜被纳入复合性完全缓解率的计算。创新药应该在探索研究阶段对首次实现缓解时被评价为CRh的患者进行持续随访，评价其在长期生存相关指标方面与CR患者是否存在差异。以获得支持CRh骨髓检查结果的取样日期作为CRh时间。治疗失败（Treatment failure）：治疗持续一定时长但未获得预期的治疗反应被判断为治疗失败。如前文所述，治疗失败的具体定义因治疗方案、治疗目标和治疗人群而不同，应该在药物研发的探索阶段形成治疗失败的定义并在开展关键性注册研究前与监管机构达成共识。血液学复发（Hematological relapse）：完全缓解（外周血细胞恢复或尚未恢复）后，骨髓形态学检查提示骨髓有核细胞中原始细胞比例重新升高至> 5%，或者外周血再次出现原始细胞。当受试者获得CR/CRi/CRh后，骨髓和外周血形态学检查的频率会下降，发现患者复发的时间可能明显晚于实际的复发时间。因此，建议在临床试验中采用略高于临床实践中的监测频率，且监测计划应该符合药物治疗后的反应规律。确定患者发生血液学复发后，应该以首次发现复发相关的症状、体征或实验室检查异常的日期为血液学复发时间。可测量残留病（Measurable residual disease，MRD）：建议在所有获得CR或CRi的受试者中进行MRD监测。由于AML的分子学特征存在高度异质性，给临床试验中进行标准化MRD监测带来了困难。在方法学的选择上，多参数流式细胞术（Multiparametric Flow Cytometry，MFC）可以适用于所有患者的MRD监测，但是对标本的保持和时效和技术人员的专业性要求较高；定量聚合酶链式反应（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）操作相对简单，但只适用于具有1个或多个可作为检测靶标的分子学异常的患者（大约占AML患者的40~60%）。现阶段，如何基于AML患者的MRD水平进行预后判断和临床决策并没有形成完全统一的共识。在临床研究中进行CR/CRi的缓解深度评估或进行预后分层时，当前药品注册研究中可接受的界值如下[11]：①采用MFC时，免疫表型异常细胞在CD45阳性细胞中占比≥0.1%被判断为MRD阳性，报告不可检出MRD（uMRD）时应至少检测500,000个CD45阳性细胞；②采用qPCR时，3次复制中至少2次的循环阈值（Cycling threshold，Ct）＜40被判断为MRD阳性；③采用qPCR时，检测到的管家基因至少达到10000个拷贝时，3次复制中至少2次的Ct≥40可报告为uMRD；④MRD复发被定义为达到uMRD后转为MRD阳性。临床试验里采用的MRD监测方法可能具有高于上述定义需求的敏感性，可以实际的定量下限（lower limit of quantification，LLOQ）和检测下限（Lower limit of detection，LLOD）作为uMRD的阈值进行额外的分析。MRD的检测报告应该提供实际的定量数据，并提供LLOQ和LLOD作为解读的参考数据。应选择在应用流式细胞术和/或aPCR进行AML的MRD检测方面具有成熟经验的实验室作为中心实验室。无论采用MFC还是qPCR，都推荐使用骨髓标本，并且建议采用骨髓穿刺成功后第一次抽吸或最初抽吸获得的标本。其他MRD检测的方法学要求，可参考药审中心此前发布的急性淋巴细胞白血病MRD技术指导原则中相关章节[12]。拟定MRD监测计划时，应针对疾病发展、复发过程中可能出现的克隆型转变提出合理的应对方案。怀疑因骨髓处于造血恢复期或代偿性造血导致MRD假阳性时，可在4周内复查确认。在临床研究中，积极探索MRD对预后判断和治疗决策的价值。在计算uMRD率时，应以所有接受治疗者而非达到CR/CRi/CRh者作为分析集。（二）时间相关指标缓解持续时间（Duration of remmision，DOR）：获得CR/CR/CRi的受试者进入DOR的分析集。定义为从确定缓解之日起至丢失相同水平的缓解（CR患者发生血液学复发，uMRD患者发生MRD复发）、或开始新的抗肿瘤治疗、或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）之日的时间。如果CRi或CRh在后期转为CR，可以确定CRi或CRh的日期作为完全缓解持续时间（DOCR）的起点。在uMRD患者中，如果在诊断MRD复发前已经出现了血液学复发，则血液学复发当日也是MRD复发的时间。无事件生存期（Event-free survival，EFS）：定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至治疗失败、或血液学复发、或开始新的抗肿瘤治疗、或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）之日的时间。考虑到不同的治疗方案下判断治疗失败的时间限制可能会有所不同，治疗过程也可能因为不良事件、治疗周期延长等原因导致骨髓检测的时间后移，为了避免这些原因带来的偏倚，当EFS事件为“治疗失败”时，EFS按1天计（即以接受治疗或随机之日作为事件发生时间）进行主要分析。为了更全面地进行评估，可以判定治疗失败的实际日期、治疗结束之日、或起始下一线抗白血病治疗分别作为治疗失败的EFS结束时间进行敏感性分析。无复发生存期（Relapse-free survival，RFS）：可作为已经达到完全缓解的患者接受巩固治疗或维持治疗的研究终点。定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至血液学复发、或开始新的抗肿瘤治疗或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）之日的时间。总生存期（Overall survival，OS）：定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至死亡之日的时间。建议将死亡原因按照疾病相关、治疗相关和其他原因进行区分进一步对OS数据进行分析，对于高龄患者则需要考虑预期寿命对OS的影响。（三）其他考虑输血改善（Transfusion reduction）：AML患者因为骨髓造血功能障碍受阻引起的外周血细胞减低，相当一部分患者需要频繁输血。抗肿瘤治疗的同时可降低患者的输血需求，是一种可有效提升患者生活质量并具有临床价值的获益，可以作为抗肿瘤治疗获益评价的支持性依据。在评价输血改善时，提出具有临床意义的改善目标，例如由输血依赖转为在一定时间或更长时间内无需输血。应根据改善目标对治疗前的输血记录进行全面的收集整理，包括输血量、输血时间和输血前后的血红蛋白水平，在进行治疗前后的输血需求比较时应该考虑采用相同的输血指征。造血干细胞移植（hematopoietic cell transplantation，HCT）：身体状态允许的情况下，诱导缓解后接受HCT是被推荐的治疗方案之一。在对上述时间相关指标进行评价时，应该考虑HCT作为伴发事件的影响，提出合理的解决策略。五、开展关键性研究前应具备的条件进入关键性注册研究前，临床研究数据应该足以支持关键性注册研究的设计，至少从以下方面进行评估：（1）稳健的药代动力学数据；（2）推荐剂量、确定的给药策略及充分的支持性依据；（3）按照“6.1人群定义”中提出的人群分类，目标人群在推荐给药方案下有足够数量受试者接受治疗，可以通过缓解率、缓解持续时间或EFS/OS数据确定优势人群和治疗获益程度；（4）在前期探索的过程中，原则上应该遵循从末线向前线逐步推进的研发规律。即使最终确定首个关键性注册研究将在新诊断患者中开展，也应该提供治疗末线人群的有效性数据。（5）若关键性注册研究将采用联合用药方案，前期探索过程中应该在进入联合用药研究前首先确定单药的治疗潜力和安全耐受性，并获得联合方案的推荐剂量依据。若拟采用联合标准治疗方案或与其他未获批AML适应症的新药联合方案开展关键性注册研究，前期应开展析因研究，且前期析因结果将影响关键性注册研究对照组的设置要求。（6）现有数据是否表现出需要关注的安全性问题，在有额外严重安全性风险担心时应适当扩大探索期间的样本量；（7）如果是境内外同步研发的药物，应有充分的中国受试者（亚裔受试者）数据支持种族敏感性分析结论。六、关键研究的临床试验设计本章的内容主要针对关键性注册研究。探索性研究应该与关键性注册研究有良好的延续性，且其研究结果互为支持，因此在设计探索性研究时也可以参考本章提出的定义和要求。（一）基线评估患者病史及症状体征[13]：血液病史（包括骨髓异常增生综合征、骨髓增殖性肿瘤等）；诊断AML前的细胞毒性药物或骨髓毒性药物治疗史；是否合并严重的心肺疾病，是否合并肝肾功能不全；有无髓外浸润；相关家族史。无论是新诊断还是复发难治的患者，在进入临床试验前，都应该进行以下AML诊断相关实验室检查[13,14]：骨髓和外周血形态学检查明确有核细胞中的原始细胞占比；免疫表型分析；细胞遗传学进行染色体核型分析；分子学检测，至少应获得与AML分型、危险度分层、预后判断相关的基因相关信息，根据临床试验的需要获得对治疗方案选择有意义的基因相关信息。针对特定生物标志物开发的创新药物，应该以中心实验室对生物标志物的检测结果作为判断患者是否符合入选标准的依据。患者预后和评估：从患者相关因素和疾病相关因素判断患者是否具有不良预后因素[13,14]，根据细胞遗传学和分子遗传学检测结果确定患者的预后危险度分层。若患者为非初治患者，还应收集与之前AML诊断与治疗相关的信息，尽量包括与上述进入临床试验前基线评估所需要的信息一致的病历记录。应详细收集患者的所有AML治疗方案和治疗反应相关信息，历次判断缓解和复发的检查结果，如果有缓解后的MRD监测也应一并收集。（二）人群定义1.新诊断患者应该采用目前临床实践中广泛接受的诊断标准确诊AML。按照患者的年龄和基础条件区分为可接受标准强化疗方案和不可接受强化疗方案的两个人群。判断患者是否可接受强化疗方案的方法和标准并不唯一[15-18]，如果计划将这类患者纳入临床研究，应该提供具体的评价标准作为筛选或分层的依据，综合患者的年龄、体能、认知能力、合并症、预后因素、前期血液病史和是否治疗相关AML进行评估。一般而言，认为以下人群为不适合接受强化疗方案的AML患者：年龄≥75岁；或年龄在60~75岁范围内但是合并存在以下情况之一：① ECOG评分≥2分；②合并严重的心肺疾病、中度肝肾功能不全（应提供具体标准和说明）；③具有细胞遗传学不良预后因素。2.一线治疗后晚期复发的患者（复发性AML）指经过一线标准治疗后达到完全缓解（CR）且缓解持续时间超过12个月，外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞＞5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润的患者[8]。3.复发/难治性AML患者指符合以下一项的患者[8]：①经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；② CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；③ CR后12个月后复发但经过常规化疗无效者；④ 2次或多次复发者；⑤ 不能耐受强化疗的患者在接受低强度药物持续治疗期间发生疾病进展者；⑥髓外白血病持续存在者。HCT是AML一线诱导治疗或挽救治疗达到CR/CRi后的推荐治疗手段之一，不应该被单独计为一线。4.处于缓解中的患者维持治疗用药/方案会选择处于首次和/或二次CR/CRi的患者开展临床试验，根据研究目的和需要定义患者的MRD水平。原则上，应该在上述人群中分别开展关键性注册研究。当目标人群为具有某种生物学特征的患者时，也建议参考上述人群分类选择相应的患者（例如FLT3突变阳性的新诊断患者、IDH1突变阳性的复发/难治性患者）分别开展关键性注册研究。（三）疗效终点与对照选择肿瘤的治疗目标非常明确，即延长患者的OS以不断趋近于一般人群的预期寿命，或者通过延长患者的EFS/RFS以实现治愈或获得接受更多抗肿瘤治疗的机会，因此在研发新药/治疗方案时应该相比现有治疗手段具有符合上述治疗目标的优势。新的治疗不应该牺牲患者的生存机会，因此抗肿瘤新药的关键性注册研究通常不接受非劣效设计，并且应该选择目前普遍可获得的最佳治疗方案作为对照。关键性注册研究选择的主要疗效终点应与治疗目标相符，选择能直接代表临床获益的临床终点，或选择已证明与临床获益具有明确相关性的替代终点。在不同人群中，和不同机制的药物间，替代终点与主要终点的相关性很可能存在差异，若选择非OS的研究终点作为关键性注册研究的主要终点，应提供前期研究数据或历史数据说明研究终点与OS之间的相关性，并且将OS作为共同主要疗效终点或关键次要疗效终点，支持上市许可申请的数据中必须包含可证明OS获益趋势的有效性数据。对照方案的选择会随着临床实践的变化不断调整，原则上应该选择已被公认为标准治疗的方案/药物，或临床实践中被广泛推荐应用的最佳治疗方式/药物[19]。如果目标人群的标准治疗方案非常明确，应该选择标准治疗作为对照组；如果对最优方案有争议存在多种无优劣之分的推荐方案，对照治疗可以是这些推荐方案中有代表性的一种，也可以是其中多种由研究者选择；如果临床实践中根据患者的疾病状态或生物学特征选择不同的治疗方案，对照治疗应该反映这种实际情况，并在方案中明确具体的选择依据；如果现阶段仍然缺乏有效的治疗手段，或通常建议姑息治疗，对照组也可以是最佳支持治疗。境内外临床实践中相似AML人群的标准治疗或推荐治疗方案可能存在差异，在开展国际多中心临床研究时需考虑临床实践和药物可及性的区域间差异。基于当前的临床实践，有以下具体考虑：1.新诊断患者①适合接受标准强化疗方案的受试者（＜60岁；或60~75岁体能良好，无主要伴随疾病且无不良预后因素）：这部分受试者以治愈为目的，应该以标准的强化疗方案（诱导+巩固±维持）为对照，以OS为主要疗效终点开展优效研究。②不适合接受强化疗方案的患者：这部分受试者以维持生命为治疗目的，已有标准治疗手段，中国当前较主流的治疗方案是去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）或低剂量阿糖胞苷。应与标准治疗方案开展随机对照研究，以OS为主要疗效终点开展优效研究。2.复发性AML患者一线标准治疗后远期复发的患者有多种挽救化疗方案供选择，仍然以达到完全缓解提供移植机会为治疗目的。该人群中的关键性注册研究应该设计为随机对照研究，以推荐的挽救化疗方案为对照，以OS作为主要疗效终点开展优效研究。3.复发/难治性AML患者该患者人群预后差，且目前治疗手段非常有限。如果单药的前期数据表现出显著优于历史对照或现有治疗手段的有效性，可以考虑开展以完全缓解率为主要疗效指标的单臂研究作为关键性注册研究。若为联合方案，应开展析因研究，关键性注册研究建议开展随机对照研究，以联用的基础治疗或现有最佳支持治疗为对照，以OS作为主要疗效终点开展优效研究。4.处于缓解中的患者在已经通过前期治疗获得缓解的患者中开展维持治疗方案或与移植方案相关的关键性注册研究时，可以考虑选择RFS作为主要疗效终点开展优效研究，评估维持治疗对于延长缓解持续时间和提高治愈率方面的价值。但此时需要格外关注额外的治疗是否给已经获得缓解（无论标准方案中是否需要接受维持治疗）的患者带来不必要的安全性风险，即使一部分患者的RFS得到延长，也可能因为治疗毒性降低了生存期和生活质量的获益。对于建议以OS作为主要疗效终点的人群，申请人如果计划以OS之外的研究终点（例如EFS、CR率等）作为关键性注册研究的主要疗效终点，或以期中分析作为递交上市许可申请的主要分析结果，建议在开展研究之前与审评部门进行沟通交流，并提供前期临床研究数据作为依据。此外，部分用于AML的药物并非以抗白血病、推迟疾病进展或延长生命作为直接的治疗目的，而是通过改善血液学指标达到降低患者的输血需求和提高患者生活质量的目标，或以提高移植成功率为用药目标，此时可以不按传统的抗AML药物设计确证性研究。六、伴随诊断AML患者中发现了多种细胞遗传学异常和分子遗传学异常，这些生物学特征对患者的预后判断和治疗方案选择都具有重要意义。因此在新药研发的过程中，越来越多的药物通过患者的生物学特征进行人群的筛选或分层，部分药物还以特定的生物标志物作为治疗的靶标，这些研发策略都有助于异质性很强的AML逐步实现个体化精准治疗，是监管机构所鼓励的。因此，对关键的生物标志物进行标准化检测并提供准确的结果，在精准识别可对新方案或新药物产生预期反应的患者过程中非常关键，也是准确判断入组患者预后危险度的重要手段。在临床研究期间，应该积极推动伴随诊断试剂的同步研发，在进入关键性注册研究前基本确定拟用于支持药物上市的伴随诊断试剂[20-21]。原则上，药物拟申请适应症为具有某一特殊生物学特征的人群，伴随诊断试剂应与药物同步上市。参考文献1. 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