Lymphangioleiomyomatosis

6个月大的乐乐（化名）从出生起就与众不同。别的宝宝酣睡时，他却会突然全身绷直、四肢抽搐，像被"电击"般惊跳起来。起初父母以为只是婴儿正常的惊跳反射，直到乐乐脸上出现几片树叶状的白色斑块，CT检查结果让所有人震惊——这个小小身躯里，大脑、心脏、肾脏竟然都长满了肿瘤！"就像身体里埋了无数个小炸弹。"乐乐的妈妈颤抖着描述。最可怕的是脑部检查发现的"烛泪征"——CT上那些如同融化蜡油般从脑室壁滴落的钙化结节。神经科医生立即安排了基因检测，结果显示TSC1基因存在致病突变，最终确诊为结节性硬化症（TSC）什么是结节性硬化结节性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)是一种常染色显性遗传皮肤神经综合征，最初由Recklinghausen于1862年首次描述，该病临床表现复杂多样，多以皮损、脑内结节、心脏横纹肌瘤、肺血管淋巴瘤、肾血管平滑肌瘤等全身多个器官出现错构瘤病变及神经精神症状为主。临床表现结节性硬化症（TSC）为多系统受累的遗传病，最常见表现为癫痫和面部血管纤维瘤。约80%～90%患儿有癫痫，TSC1突变起病早、多痉挛，TSC2突变起病晚、以局灶发作为主。部分患儿有智力减退、行为异常，MRI/CT可见皮质结节、室管膜下结节或巨细胞星形细胞瘤。皮肤表现见于90%以上患儿，包括面部血管纤维瘤、色素脱失斑、鲨革样斑和甲周纤维瘤，多于婴幼儿期出现，为重要诊断依据。心脏横纹肌瘤见于近半数患者，多在胎儿或出生早期发现，常随年龄缩小或消退。肾脏病变常见，主要为血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿，部分可致大出血和肾功能衰竭，是TSC死亡的重要原因。肺部受累多见于成年女性，表现为肺淋巴管平滑肌瘤病，偶见气胸、乳糜胸。眼部和骨骼亦可见错构瘤。诊断结节性硬化症（TSC）的诊断标准由国际结节性硬化症联盟于1992年制定，1998年和2012年两次修订，2012年版本首次将基因检测纳入标准。TSC可依临床表现或基因检测确诊。基因诊断标准为发现TSC1或TSC2基因突变即可确诊。临床诊断包括11项主要特征（如面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、色素脱失斑、脑皮质结构异常、心脏横纹肌瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤等）及6项次要特征（如牙釉质小凹、口腔纤维瘤、斑驳皮肤等）。确诊标准：具TSC基因突变，或满足2项主要特征，或≥1项主要+≥2项次要特征。可能诊断：1项主要或≥2项次要特征。治疗结节性硬化症（TSC）目前尚无根治方法，治疗以控制症状为主。癫痫为常见症状，发作频率与智力倒退密切相关，早期控制癫痫尤为关键。常用抗癫痫药物包括丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等。若多药联合治疗无效，可加用mTOR抑制剂西罗莫司，已证实对TSC合并癫痫有效。如合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）并引起脑积水等情况，应考虑手术治疗，但术后复发率和后遗症发生率较高。不适合手术者可用西罗莫司控制肿瘤生长。西罗莫司及其衍生物对SEGA、肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）及肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）均有效。面部血管纤维瘤可行激光治疗，亦可尝试口服西罗莫司改善外观。新型mTOR ATP竞争性抑制剂已研发，抑制作用更强，但尚未进入临床应用。参考资料：1. 蔡燚，李汉忠，张玉石．结节性硬化症相关肾脏血管平滑肌脂肪瘤患者临床表型与基因型的关系[J]．中华泌尿外科杂志， 2016，37(12):912-915. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1000-6702.2016.12.009 .2.孙丹，刘智胜，胡家胜，等．结节性硬化症患儿TSC1/TSC2突变基因型与表型的相关性分析[J]．中华实用儿科临床杂志， 2015，30(6):461-466. DOI： 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.06.016 .3.Kothare SV , Singh K , Chalifoux JR ，et al. Severity of manifestations in tuberous sclerosis complex in relation to genotype[J]．Epilepsia， 2014，55(7):1025-1029. DOI： 10.1111/epi.12680 .来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

“2024年度中国儿科&罕见病领域十大医学研究”正式揭晓。回望2024，我国科学家在儿科&罕见病领域取得了丰硕的研究成果，为世界医学的发展做出了巨大的贡献。 梅斯医学已连续7年发布了年度十大医学进展，研究内容面向中国学者在医学领域取得的重大科学进展和标志性成果，这些研究展现了我国研究实力和学术水平，同时在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重大意义。 在儿科&罕见病领域，今年我们依旧甄选出15项研究进入终选，采取网络投票的方式进行评选，得票数排名前10位入选“2024最受瞩目的中国十大医学研究"。（注：本次排名顺序根据线上票选数量进行排名，若出现总分相同的情况，将按照投票序号前后顺序进行依次排列。） — 01 —    JAMA Network Open：张惠文教授团队开展中国6种溶酶体贮积症新生儿筛查 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.10754 溶酶体贮积症（LSDs）是一类由基因突变导致溶酶体水解酶或转运蛋白异常导致其底物在细胞内外堆积所引起的疾病。LSDs包含近60种类型，大部分为常染色体隐性遗传，部分为X染色体连锁遗传。 研究者利用串联质谱法（MS/MS）筛查6种LSDs，包括戈谢病、尼曼匹克病A/B型、克拉贝病、黏多糖贮积症I 型、法布雷病和庞贝病，较准确地评估了上海市6种LSDs发病率情况并判断了患儿的临床分型。该项研究成果为中国溶酶体贮积症发病率及疾病分型提供了重要的数据支撑，这是目前较大规模的关于溶酶体贮积症新生儿筛查的研究成果。 研究表明， MS/MS新生儿酶活性筛查联合基因检测和生物标志物检测及临床分析，成功确认了患儿的临床亚型。上海市常见LSDs综合发病率a高达1/1 856，晚发型占比相对较高。中国人群部分基因存在热点突变，导致对应疾病发病率相对较高，比如GALC 基因c.1901T>C（p.Leu634Ser）变异，SMPD1基因c.995C>G (p.Pro332Arg) 变异，GAA基因c.2238G>C (p.Trp746Cys)变异，GBA1基因c.1448T>C (p.Leu483Pro) 变异。 发表期刊：JAMA Netw Open . 2024 May 1;7(5):e2410754 通讯作者/关键作者：张惠文 主要作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院 — 02 —    Nature Medicine：李华伟/舒易来/王武庆/陈正一教授团队终结“无声世界”，迎接耳聋基因治疗新时代 doi: 10.1038/s41591-024-03023-5 耳聋是较为常见的出生缺陷之一。近年来，基因疗法的快速发展给耳聋儿童带来了重获听力的希望。近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的李华伟教授、舒易来教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授合作团队在《自然-医学》（Nature Medicine）发表了基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗双耳遗传性耳聋的临床研究结果。 研究结果显示，所有患儿（5例）双耳听力均得到恢复，言语感知和声源定位能力改善，且未引起剂量限制性毒性或严重不良事件。此研究结果为遗传性耳聋的双耳基因治疗提供了有效性和安全性证据。目前，该研究仍在进行中，将随访观察明确基因疗法的长期安全性和有效性。 此前，该研究团队在《柳叶刀》（The Lancet）发表了全球首个遗传性耳聋单耳基因治疗的研究结果，83%（5/6例）的常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）患儿在接受同一基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗后听力获得明显改善，并被选为封面导读，获得《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”、“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。 发表期刊：Nat Med . 2024 Jul;30(7):1898-1904 通讯作者/关键作者：李华伟，舒易来，王武庆，陈正一 主要作者单位：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，哈佛大学医学院 — 03 —    双重磅 Nat Med&Lancet：我国科学家在基因治疗遗传性耳聋取得进展 01 Nat Med：王武清、李华为等教授发布常染色体隐性遗传性耳聋 9 型儿童的双侧基因治疗的单臂试验结果 doi: 10.1038/s41591-024-03023-5 基因治疗是治疗遗传性耳聋的一种有前景的方法。我们最近表明，使用携带人 OTOF 转基因的双腺相关病毒（AAV）血清型 1 进行单侧 AAV1 - hOTOF 基因治疗在常染色体隐性遗传性耳聋 9 型（DFNB9）患者中是安全的，并与功能改善相关。随后该方案被修订并获批允许进行双侧基因治疗。在此我们报告一项单臂试验的中期分析，该试验研究双侧治疗在 5 名 DFNB9 儿童患者中的安全性和有效性。主要终点是 6 周时的剂量限制性毒性，次要终点包括安全性（不良事件）和有效性（听觉功能和言语感知）。共发生 36 例不良事件。最常见的不良事件是淋巴细胞计数增加（36 例中有 6 例）和胆固醇水平升高（36 例中有 6 例）。 所有患者双侧听力均恢复。所有患者基线时右（左）耳的平均听性脑干反应阈值均 > 95 dB（>95 dB），在 26 周时患者 1 右（左）耳的平均听性脑干反应阈值恢复到 58 dB（58 dB），患者 2 为 75 dB（85 dB），患者 3 为 55 dB（50 dB）；在 13 周时患者 4 为 75 dB（78 dB），患者 5 为 63 dB（63 dB）。所有 5 名患者的言语感知和声源定位能力均恢复。这些结果为双侧 AAV 基因治疗遗传性耳聋的安全性和有效性提供了初步见解。该试验正在进行中，将进行更长时间的随访来验证其安全性和有效性。 发表期刊：Nat Med . 2024 Jul;30(7):1898-1904 通讯作者/关键作者：王武清，李华为 主要作者单位：复旦大学眼耳鼻喉医院 02 Lancet：舒宜来、李华为教授团队开展AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋 9 型的一项单臂试验 doi: 10.1016/S0140-6736(23)02874-X 由 OTOF 基因突变引起的常染色体隐性遗传性耳聋 9 型，其特征为先天性或语前性、重度至极重度双侧听力损失。然而，目前尚无针对先天性耳聋的药物治疗方法。在本文中，我们报告了使用携带人 OTOF 转基因的腺相关病毒（AAV）血清型 1（AAV1 - hOTOF）进行基因治疗对常染色体隐性遗传性耳聋 9 型儿童的安全性和有效性。 在 2022 年 10 月 19 日至 2023 年 6 月 9 日期间，我们筛选了 425 名受试者的入组资格，并招募了 6 名儿童进行 AAV1-hOTOF 基因治疗（1 名儿童接受了 9×10¹¹ 载体基因组 [vg] 的剂量，5 名儿童接受了 1.5×10¹² vg 的剂量）。所有受试者均完成了直至 26 周的随访。总共观察到 48 例不良事件；46 例（96%）为 1-2 级，2 例（4%）为 3 级（1 名受试者中性粒细胞计数减少）。5 名儿童听力恢复，表现为 0.5-4.0 kHz 平均听性脑干反应（ABR）阈值降低 40 - 57 dB。在接受 9×10¹¹ vg 剂量的受试者中，平均 ABR 阈值从基线时的大于 95 dB 改善至 4 周时的 68 dB、13 周时的 53 dB 和 26 周时的 45 dB。在接受 1.5×10¹² AAV1 - hOTOF 的受试者中，4 名听力恢复的儿童在 26 周时平均 ABR 阈值从基线时的大于 95 dB 变为 48 dB、38 dB、40 dB 和 55 dB。听力恢复的受试者言语感知能力得到改善。 发表期刊：Lancet . 2024 May 25;403(10441):2317-2325 通讯作者/关键作者：舒宜来，李华为 主要作者单位：复旦大学眼耳鼻喉医院 — 04 —  NEJM：倪鑫团队打破“无药可治”困境！齐瑞索韦迈向呼吸道合胞病毒感染治疗的第一步 doi: 10.1056/NEJMoa2313551 儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染疾病负担重。根据《柳叶刀》报告，2019年全球5岁以下儿童RSV相关急性下呼吸道感染病例高达3300万例，住院患儿约360万例，死亡病例逾10万例，其中近一半死亡（近4.6万例）发生在6个月以下的儿童中。 儿童RSV感染的治疗主要依赖于支持和对症治疗，包括畅通气道、辅助氧疗、液体管理、营养支持等，但全球范围内尚无抗RSV病毒的特效药物获批上市。本研究的新型抗RSV药物齐瑞索韦在3期临床试验中显示出积极结果，能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状，这标志着在RSV感染治疗领域取得了突破性进展，将为临床提供了一种新的、有效的治疗方法。 发表期刊：N Engl J Med . 2024 Sep 26;391(12):1096-1107 通讯作者/关键作者：赵顺英；倪鑫，刘瀚旻 主要作者单位：北京儿童医院，首都医科大学附属北京儿童医院，四川大学华西第二医院 — 05 —  JAMA Neurology：赵重波教授团队发布中国首个重症肌无力治疗的III期临床研究 doi: 10.1001/jamaneurol.2024.0044 重症肌无力是一种以骨骼肌无力为特征的慢性自身免疫性神经肌肉疾病，其核心机制在于自身抗体对神经肌肉接头的破坏。为了寻求更有效的治疗方法，研究人员发现新生儿片段结晶化受体（FcRn）拮抗剂efgartigimod和rozanolixizumab具有显著潜力。这两种拮抗剂均通过降低血液循环中的免疫球蛋白G（IgG）水平，成功减轻了全身型重症肌无力患者的症状，为这一疾病的治疗开辟了新的途径。 在这一背景下，来自复旦大学附属华山医院神经内科赵重波教授团队开展了Batoclimab的一项III期临床研究，旨在评估单克隆IgG1抗体batoclimab在全身型重症肌无力患者中的疗效和安全性，验证batoclimab是否能够成为治疗重症肌无力的有效药物，以期为患者提供更安全、更可靠的治疗选择。 结果显示，在成年全身型重症肌无力患者中，batoclimab显著提高了MG-ADL评分的持续改善，同时患者对其的耐受性良好。其临床疗效以及IgG降低程度与先前报道的efgartigimod和rozanolixizumab药物相当。然而，为了进一步了解batoclimab的安全性，未来需要开展更大样本量的研究。 发表期刊：JAMA Neurol . 2024 Mar 4;81(4):336-345 通讯作者/关键作者：赵重波 主要作者单位：复旦大学附属华山医院 — 06 —  JAMA Pediatrics：王海俊教授团队助力儿童肥胖率下降27%！适合中国儿童的全方位干预 doi: 10.1001/jamapediatrics.2021.4375 《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》数据显示：中国儿童青少年的体重管理不容乐观，6-17岁儿童青少年中，超重率为11.1%，肥胖率为7.9%；6岁以下儿童超重率为6.8%，肥胖率为3.6%。儿童期肥胖会增加成年期肥胖、心脑血管疾病和糖尿病等慢性病发生的风险，给个人、家庭和社会带来沉重负担。既往研究报道，儿童肥胖干预的效果不一致，很难在人群中推广。那么，有没有适合中国儿童的肥胖预防有效策略？ 中国学者在JAMA Pediatrics发表一项重磅研究，介绍了有效预防中国儿童肥胖的多中心整群随机对照试验（cluster-RCT）研究成果。这是一项设计严谨的整群随机对照干预研究。研究者纳入了来自北京、山西长治和新疆乌鲁木齐的24所小学中的1392名8-10岁（平均年龄为9.6岁）的儿童。其中12所小学的儿童被随机分配至干预组，12所小学的儿童被随机分配至对照组。 面向干预组儿童，研究者开发了一套基于社会生态模型的综合干预措施，其中包括三大项针对儿童的干预，以促进儿童养成健康的饮食和体力活动习惯，以及两大项针对儿童环境的干预，让学校和家庭支持儿童的行为改变。结果显示，干预组儿童平均体重指数（BMI）相比于对照组降低0.46kg/m2，与研究开始相比，干预组儿童肥胖率相对下降27.0%，明显高于对照组（5.6%）。该研究结果为今后在中国推广儿童肥胖干预措施提供了重要的科学依据。 发表期刊：JAMA Pediatr . 2022 Jan 1;176(1):e214375 通讯作者/关键作者：刘峥；王海俊 主要作者单位：北京大学公共卫生学院 — 07 —  Lancet Oncol：胡锡春、罗志国等教授团队探讨90 基因表达分析指导的部位特异性治疗与经验性化疗对原发部位不明的癌症患者的影响（复旦 CUP-001）：一项随机对照试验 doi: 10.1016/S1470-2045(24)00313-9 经验性化疗仍然是原发不明肿瘤（cancer of unknown primary, CUP）患者的标准治疗方法。尽管基因表达谱检测已被用于推断CUP患者的肿瘤组织起源，但其在指导临床治疗中的价值尚未得到证实。该随机对照临床研究旨在评估90基因检测指导的部位特异性治疗对比经验性化疗在CUP患者中的疗效和安全性。 这项单中心随机对照临床研究表明，90基因检测指导的部位特异性治疗相比经验性化疗能够显著改善初治CUP患者的无进展生存期。90基因检测提示的肿瘤组织起源可为CUP患者提供更多的疾病信息并增加治疗选择。 发表期刊：Lancet Oncol . 2024 Aug;25(8):1092-1102 通讯作者/关键作者：胡锡春；罗志国 主要作者单位：复旦大学附属肿瘤医院 — 08 —  Cell Rep Med：瞿介明教授、左为教授合作研究开发肺前体细胞治疗支气管扩张症临床新策略 doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101819 支气管扩张症（bronchiectasis，以下简称“支扩”）是一种由各种病因引起的支气管异常和持久性扩张的慢性呼吸道疾病，表现为频繁感染和持续的肺部炎症，肺组织结构破坏不可逆，患者生活质量下降，造成巨大的社会经济负担。目前，针对支扩的治疗方法主要是以抗感染为主的对症治疗，未能真正有效的再生修复受损的肺组织或改善疾病进展。因此，研究者们积极探索基于干细胞的新型再生医学方法，以期为支扩患者提供新的治疗选择。 为了进一步评价自体P63+肺前体细胞治疗支扩的安全性与疗效，研究团队设计开展了一项随机、单盲、对照临床试验。研究对象为确诊支扩且弥散功能指标（DLCO）小于80%的患者，研究入组了37例受试者，最终共35例受试者完成了治疗，随机分为接受气管镜下气道廓清治疗（B-ACT）的受试者18例（对照组）和接受B-ACT+自体肺前体细胞移植治疗的受试者17例（细胞治疗组），两组受试者的基线期数据无统计学差异。其中，细胞治疗组受试者的自体肺前体细胞通过支气管镜刷检取样，在GMP车间培养扩增后，经过一系列严格质控，经纤维支气管镜以1~3×10^6细胞/kg体重的剂量移植到患者自身肺部。 自体P63+肺前体细胞可能为支气管扩张症提供一种有前景的治疗方法，为肺再生医学带来了新视角，未来将进一步探索该技术在肺部疾病中的应用，期待为更多患者带来突破性的治疗手段。 发表期刊：Cell Rep Med . 2024 Nov 19;5(11):101819 通讯作者/关键作者：左为；瞿介明，周敏 主要作者单位：同济大学医学院/附属东方医院；上海交通大学医学院附属瑞金医院 Lancet：王昕教授团队揭示2019年早产儿呼吸道合胞病毒急性下呼吸道感染全球疾病负担和风险因素 doi: 10.1016/S0140-6736(24)00138-7 随着各国政府开始考虑将 RSV 疫苗纳入国家免疫计划，了解早产儿 RSV 相关 ALRI 的全球疾病负担和风险因素，对于制定最佳的 RSV 预防策略至关重要。 研究团队在Lancet杂志上发表了一项研究，旨在评估妊娠 37 周前出生的婴幼儿中 RSV 相关 ALRI 的全球疾病负担和风险因素。研究揭示胎龄<32周早产婴儿比所有婴儿平均发病率和住院率高1.7-3.8倍，并且2岁时住院风险仍是同年龄平均水平的2.3倍 。胎龄32-<37周早产儿出生6月内住院风险是同年龄所有婴儿平均水平的1.9倍。在所有婴儿RSV下呼吸道感染住院负担中，早产婴儿住院负担占25%（早产婴儿人口数约占10%）。RSV下呼吸道感染发病与围产期和社会人口学相关，而重症结局与基础疾病如先天性心脏病、支气管肺发育不良、其他慢性肺病或唐氏综合症等有关（OR=1.40~4.23）。 此外，研究表明中低收入与高收入国家间发病-住院比的差距缩小且住院病死率相近，这一结果反映了中低收入国家早产儿对医院资源有较好的可及性，以及由医疗资源可及性和质量差异所导致的幸存者效应，即高收入国家患基础疾病的早产儿更易幸存（基础疾病患病率是中低收入国家的1.5倍），易罹患重症和死亡。研究还发现发展中国家RSV急性下呼吸道感染发病率、住院率和住院病死率均随时间下降，这一结果反映了风险因素暴露减少、医疗资源可及性和医疗质量的提升。 发表期刊：Lancet . 2024 Mar 30;403(10433):1241-1253 通讯作者/关键作者：王昕，李有 主要作者单位：南京医科大学 — 09 —  Orphanet Journal of Rare Diseases：刘杰教授团队探讨罕见病肺淋巴管肌瘤病中国人群接种COVID-19疫苗的安全性和有效性 doi: 10.1186/s13023-024-03260-4 淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见的多系统肿瘤性疾病，主要特征是肺部弥漫性囊性病变。据最新研究估计，LAM在普通人群中的发病率为每百万成年女性中有5例。由于其罕见性和复杂性，LAM的治疗选择非常有限。目前，主要治疗方法是使用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，能稳定部分LAM患者肺功能，改善生活质量。 在新冠疫情背景下，接种疫苗已成为预防COVID-19重症和死亡的关键措施。然而，对于LAM患者来说，接种COVID-19疫苗的安全性和有效性仍然存在不确定性。这主要是由于LAM患者的特殊病情以及他们常用的mTOR抑制剂可能对免疫系统产生影响。因此，研究LAM患者接种疫苗的反应具有重要的临床意义。 本研究通过问卷调查的方式，于2022年12月1日到2023年1月期间收集了来自全国各地181名LAM患者和143名年龄匹配的健康参与者的信息。结果表明，尽管22.7 %的LAM患者对COVID - 19疫苗接种存在犹豫，LAM患者的疫苗接种率低于普通人群。然而，研究也显示LAM患者接种COVID - 19疫苗的安全性与健康人群相当，且疫苗接种可以降低LAM患者COVID - 19症状的发生率。此外，mTOR 抑制剂似乎不会增加 LAM 患者在 COVID-19 期间出现并发症的风险。这些数据将有助于我们更好地理解LAM患者在疫苗接种中的表现，并为他们的疫苗接种策略提供科学依据。 发表期刊：Orphanet J Rare Dis . 2024 Jul 3;19(1):247 通讯作者/关键作者：刘杰，江梅，王蔚林 主要作者单位：广州医科大学附属第一医院，国家呼吸医学中心罕见病与间质性肺疾病专业组 Signal Transduct Target Ther：魏文斌、杨丽萍研究团队探索Bietti 结晶性角膜视网膜营养不良症的基因替代疗法：一项开放标签、单臂、探索性试验 doi: 10.1038/s41392-024-01806-3 Bietti 结晶样角膜视网膜营养不良是一种由 CYP4V2 基因突变引起的遗传性视网膜疾病，可导致劳动年龄人群失明，目前尚无有效治疗方法。在此，我们报告 Bietti 结晶样角膜视网膜营养不良基因治疗的首次人体临床试验（NCT04722107）结果，包括 12 名随访 180 - 365 天的受试者。这项开放标签、单臂探索性试验旨在评估一种编码人 CYP4V2 蛋白的重组腺相关病毒血清型 2/8 载体（rAAV2/8 - hCYP4V2）的安全性和有效性。受试者接受单次单侧视网膜下注射 7.5×10¹⁰个 rAAV2/8 - hCYP4V2 载体基因组。总体而言，报告了 73 例治疗中出现的不良事件，其中大多数（98.6%）为轻度或中度强度，被认为与手术或皮质类固醇相关；未观察到治疗相关的严重不良事件或局部 / 全身免疫毒性。 与基线测量值相比，77.8% 的治疗眼在第 180 天最佳矫正视力（BCVA）有所改善，在分析的 9 只眼中平均 ± 标准差增加了 9.0±10.8 个字母（p = 0.021）。到第 365 天，80% 的治疗眼 BCVA 增加，在评估的 5 只眼中平均增加 11.0±10.6 个字母（p = 0.125）。重要的是，通过多焦视网膜电图、微视野计和视觉功能问卷 - 25 观察到的患者改善进一步支持了该治疗的有益效果。 发表期刊：Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 24;9(1):95 通讯作者/关键作者：魏文斌；杨丽萍 主要作者单位：北京同仁眼科中心 EHJ：夏家红教授团队发文激动PIEZO1分子治疗马凡综合征胸主动脉瘤的新机制 doi: 10.1093/eurheartj/ehae786 马凡综合征(Marfan syndrome, MFS)是一种基因突变引起的遗传性结缔组织疾病。其主要心血管表现为胸主动脉瘤(TAA)，严重时引起夹层破裂可危及生命，且有较高的死亡率。目前缺乏有效的药物治疗，手术治疗仍然是目前唯一的治疗方法。因此，深入探究参与马凡综合征TAA的信号通路和有效治疗靶点对于该疾病的治疗至关重要。 MFS TAA的主要病理变化是血管中层平滑肌细胞(VSMC)的表型转换导致的细胞外基质降解重塑、弹性纤维减少、变形断裂，胶原过度分泌。机械敏感离子通道PIEZO1是机体重要的力感应传感器，分布于血管平滑肌细胞上，调控多种心血管系统生理过程，如血压调节、血管发育等。 研究团队首次发现PIEZO1在TAA血管组织中表达减少。在马凡模型小鼠中，tamoxifen诱导的平滑肌细胞PIEZO1特异性缺失(Fbn1C1041G/+; Piezo1flox/flox; Sm22-CreERT2)显著促进了动脉瘤的形成和加重疾病严重程度。血管紧张素II诱导的主动脉瘤模型也展现了相同的效果。该研究国际上首次揭示了PIEZO1在马凡综合征胸主动脉瘤的作用及详细机制，为未来马凡综合征TAA治疗靶点的探究提供了可能性。 发表期刊：Eur Heart J . 2024 Nov 25:ehae786 通讯作者/关键作者：夏家红 主要作者单位：华中科技大学 The Lancet ：宋逸/马军教授发文优化方案，应对中国儿童青少年不断变化的健康需求 doi: 10.1016/S0140-6736(23)02894-5 中国正处于人口结构高速转变时期，儿童青少年人口位居世界第二。随着社会经济的发展，中国儿童青少年面临着疾病谱的转变和社会文化压力的加剧。为了全面促进儿童青少年的健康和福祉，政府需要综合考虑儿童青少年人口减少、老龄化、经济增长和环境可持续发展等因素。 本研究综合了全国性调查数据、文献证据和政策文献，并通过多领域学者的合作和青年人参与，深入分析中国儿童青少年的主要健康问题、健康风险、健康决定因素和相关政策（图1），为政府制定和优化儿童青少年健康政策提供科学依据，并提供了可行的政策建议，旨在促进中国儿童青少年的健康和福祉。 过去三十年，中国儿童青少年整体健康状况得到了极大改善，但也面临着新的健康问题和社会挑战。从1990年到2019年，中国5～19岁儿童青少年全因死亡率从每10万人口77.63人下降到27.79人，下降了64.2%。儿童青少年主要疾病负担由传染性疾病转向伤害和慢性非传染性疾病，非传染性疾病成为伤残损失寿命年的主要原因。1995～2019年，7～18岁儿童青少年超重肥胖率从 5.0%上升到 24.2%，视力不良率（包括近视、远视和其他视力问题） 从 41.2%上升到 60.7%。不健康生活行为方式普遍存在，心理健康问题高发，青少年性成熟年龄不断提前，而性教育、咨询和治疗服务却无法满足其日益增长的需求。 发表期刊：Lancet . 2024 May 4;403(10438):1808-1820 通讯作者/关键作者：宋逸，马军；陈天娇，董彬，董彦会 主要作者单位：北京大学公共卫生学院，北京大学儿童青少年卫生研究所，北京大学公共卫生学院 Jama Pediatrics：潘海峰/侯胜平教授团队研究极端环境温度下的青少年全球疾病负担 doi: 10.1001/jamapediatrics.2024.4392 气候变化导致的温度极端化已成为全球儿童和青少年健康的重大威胁。极端环境温度暴露（EHCE）不仅对成年群体产生严重健康影响，对身体更脆弱、调节机制尚未成熟的儿童和青少年尤甚。EHCE会引发一系列生理应激反应，导致自主神经失调、心血管负担增加，甚至导致严重的健康损害。 研究团队使用全球疾病负担研究2019（GBD 2019）数据库，涵盖1990至2019年期间204个国家和地区的0-19岁儿童和青少年数据进行了一项研究，旨在全面了解1990~2019年儿童和青少年EHCE相关疾病的全球负担并分析其时间趋势。结果表明，自1990~2019年，儿童和青少年EHCE相关疾病的全球负担总体呈上升趋势，并且其在不同性别、年龄和社会发展水平方面均存在差异。 发表期刊：JAMA Pediatr . 2024 Nov 4:e244392 通讯作者/关键作者：潘海峰，侯胜平；何义胜，曹凡，王鹏，胡晓 主要作者单位：安徽医科大学公共卫生学院，首都医科大学附属北京同仁医院，北京市眼科研究所，安徽医科大学第一附属医院 — 10 —  Cell Stem Cell：蔡玉佳，李士奇教授团队开展改良慢病毒珠蛋白基因治疗儿童β(0)/β(0)输血依赖性β地中海贫血：一项单中心、单臂试点试验 doi: 10.1016/j.stem.2024.04.021 β0/β0 地中海贫血是输血依赖性 β 地中海贫血（TDT）中最严重的类型，并且仍然是慢病毒基因治疗面临的一个挑战。在此，本团队报告一项单中心、单臂初步试验（NCT05015920）的中期分析，该试验评估一种 β 珠蛋白表达优化且带有绝缘子的慢病毒修饰细胞产品（BD211）在 β0/β0 TDT 中的安全性和有效性。两名女童入组，接受了 BD211 输注，并平均随访了 25.5 个月。两名患者的基因修饰造血干细胞和祖细胞均成功且持续植入。在预处理期间或输注后未出现意外的安全问题。两名患者均实现了超过 22 个月的输血独立性。该治疗将红细胞的寿命延长了超过 42 天。对基因修饰细胞的动态变化、转基因表达和癌基因激活进行的单细胞 DNA/RNA 测序分析显示无显著不良影响。优化的慢病毒基因治疗可能安全有效地治疗所有 β 地中海贫血。 发表期刊：Cell Stem Cell . 2024 Jul 5;31(7):961-973.e8 通讯作者/关键作者：蔡玉佳 ；李士奇 主要作者单位：上海系统生物医学研究中心；中国人民解放军联勤保障部队第920医院 本文仅仅是2024年我国科学家发表的部分重磅级研究成果，相信2025年我国科学家会再创辉煌，取得更多重要的研究成果！ 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

一年一度的中国十大医学研究评选活动拉开帷幕，2024年我国科学家在医学领域取得了丰硕的成果，这些成就不仅彰显了我国科研实力的显著提升，也为世界医学的发展做出了巨大的贡献。 梅斯医学已经连续7年发布了年度十大医学研究进展。今年我们依旧通过线上评选的方式，评出“2024年度最受瞩目的中国十大医学研究”，这些研究具有原创性、突破性和引领性，在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重要的意义。 回顾这一年，中国科学家在儿科&罕见病领域取得了众多令人瞩目的研究成果。那么，究竟有哪些研究能够荣登年度十大医学之列呢？ 梅斯医学诚邀您一起票选出年度十大研究，投下您宝贵的一票 1. 评选活动中，须本着公开、公平、公正的原则，保持正常的心态参与投票。 2. 禁止任何人采用任何形式进行刷票，投票以后台实时监测的真实数据为准，恶意刷票数据将做无效处理。 3. 本次投票按照投票结果及专家评分，评选出的“2024年度中国肿瘤领域的十大医学研究”。 4. 评选结果将陆续发布在“梅斯医学”公众号，敬请关注！ 投票截止时间 2024年12月27日 00:00 — 01 — NEJM：倪鑫团队打破“无药可治”困境！齐瑞索韦迈向呼吸道合胞病毒感染治疗的第一步 doi: 10.1056/NEJMoa2313551 儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染疾病负担重。根据《柳叶刀》报告，2019年全球5岁以下儿童RSV相关急性下呼吸道感染病例高达3300万例，住院患儿约360万例，死亡病例逾10万例，其中近一半死亡（近4.6万例）发生在6个月以下的儿童中。 儿童RSV感染的治疗主要依赖于支持和对症治疗，包括畅通气道、辅助氧疗、液体管理、营养支持等，但全球范围内尚无抗RSV病毒的特效药物获批上市。本研究的新型抗RSV药物齐瑞索韦在3期临床试验中显示出积极结果，能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状，这标志着在RSV感染治疗领域取得了突破性进展，将为临床提供了一种新的、有效的治疗方法。 发表期刊：N Engl J Med . 2024 Sep 26;391(12):1096-1107 通讯作者/关键作者：赵顺英；倪鑫，刘瀚旻 主要作者单位：北京儿童医院，首都医科大学附属北京儿童医院，四川大学华西第二医院 — 02 — Lancet：王昕教授团队揭示2019年早产儿呼吸道合胞病毒急性下呼吸道感染全球疾病负担和风险因素 doi: 10.1016/S0140-6736(24)00138-7 随着各国政府开始考虑将 RSV 疫苗纳入国家免疫计划，了解早产儿 RSV 相关 ALRI 的全球疾病负担和风险因素，对于制定最佳的 RSV 预防策略至关重要。 研究团队在Lancet杂志上发表了一项研究，旨在评估妊娠 37 周前出生的婴幼儿中 RSV 相关 ALRI 的全球疾病负担和风险因素。研究揭示胎龄<32周早产婴儿比所有婴儿平均发病率和住院率高1.7-3.8倍，并且2岁时住院风险仍是同年龄平均水平的2.3倍 。胎龄32-<37周早产儿出生6月内住院风险是同年龄所有婴儿平均水平的1.9倍。在所有婴儿RSV下呼吸道感染住院负担中，早产婴儿住院负担占25%（早产婴儿人口数约占10%）。RSV下呼吸道感染发病与围产期和社会人口学相关，而重症结局与基础疾病如先天性心脏病、支气管肺发育不良、其他慢性肺病或唐氏综合症等有关（OR=1.40~4.23）。 此外，研究表明中低收入与高收入国家间发病-住院比的差距缩小且住院病死率相近，这一结果反映了中低收入国家早产儿对医院资源有较好的可及性，以及由医疗资源可及性和质量差异所导致的幸存者效应，即高收入国家患基础疾病的早产儿更易幸存（基础疾病患病率是中低收入国家的1.5倍），易罹患重症和死亡。研究还发现发展中国家RSV急性下呼吸道感染发病率、住院率和住院病死率均随时间下降，这一结果反映了风险因素暴露减少、医疗资源可及性和医疗质量的提升。 发表期刊：Lancet . 2024 Mar 30;403(10433):1241-1253 通讯作者/关键作者：王昕，李有 主要作者单位：南京医科大学 — 03 — JAMA Pediatrics：王海俊教授团队助力儿童肥胖率下降27%！适合中国儿童的全方位干预 doi: 10.1001/jamapediatrics.2021.4375 《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》数据显示：中国儿童青少年的体重管理不容乐观，6-17岁儿童青少年中，超重率为11.1%，肥胖率为7.9%；6岁以下儿童超重率为6.8%，肥胖率为3.6%。儿童期肥胖会增加成年期肥胖、心脑血管疾病和糖尿病等慢性病发生的风险，给个人、家庭和社会带来沉重负担。既往研究报道，儿童肥胖干预的效果不一致，很难在人群中推广。那么，有没有适合中国儿童的肥胖预防有效策略？ 中国学者在JAMA Pediatrics发表一项重磅研究，介绍了有效预防中国儿童肥胖的多中心整群随机对照试验（cluster-RCT）研究成果。这是一项设计严谨的整群随机对照干预研究。研究者纳入了来自北京、山西长治和新疆乌鲁木齐的24所小学中的1392名8-10岁（平均年龄为9.6岁）的儿童。其中12所小学的儿童被随机分配至干预组，12所小学的儿童被随机分配至对照组。 面向干预组儿童，研究者开发了一套基于社会生态模型的综合干预措施，其中包括三大项针对儿童的干预，以促进儿童养成健康的饮食和体力活动习惯，以及两大项针对儿童环境的干预，让学校和家庭支持儿童的行为改变。结果显示，干预组儿童平均体重指数（BMI）相比于对照组降低0.46kg/m2，与研究开始相比，干预组儿童肥胖率相对下降27.0%，明显高于对照组（5.6%）。该研究结果为今后在中国推广儿童肥胖干预措施提供了重要的科学依据。 发表期刊：JAMA Pediatr . 2022 Jan 1;176(1):e214375 通讯作者/关键作者：刘峥；王海俊 主要作者单位：北京大学公共卫生学院 — 04 — Nature Medicine：李华伟/舒易来/王武庆/陈正一教授团队终结“无声世界”，迎接耳聋基因治疗新时代 doi: 10.1038/s41591-024-03023-5 耳聋是较为常见的出生缺陷之一。近年来，基因疗法的快速发展给耳聋儿童带来了重获听力的希望。近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的李华伟教授、舒易来教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授合作团队在《自然-医学》（Nature Medicine）发表了基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗双耳遗传性耳聋的临床研究结果。 研究结果显示，所有患儿（5例）双耳听力均得到恢复，言语感知和声源定位能力改善，且未引起剂量限制性毒性或严重不良事件。此研究结果为遗传性耳聋的双耳基因治疗提供了有效性和安全性证据。目前，该研究仍在进行中，将随访观察明确基因疗法的长期安全性和有效性。 此前，该研究团队在《柳叶刀》（The Lancet）发表了全球首个遗传性耳聋单耳基因治疗的研究结果，83%（5/6例）的常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）患儿在接受同一基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗后听力获得明显改善，并被选为封面导读，获得《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”、“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。 发表期刊：Nat Med . 2024 Jul;30(7):1898-1904 通讯作者/关键作者：李华伟，舒易来，王武庆，陈正一 主要作者单位：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，哈佛大学医学院 — 05 — Jama Pediatrics：潘海峰/侯胜平教授团队研究极端环境温度下的青少年全球疾病负担 doi: 10.1001/jamapediatrics.2024.4392 气候变化导致的温度极端化已成为全球儿童和青少年健康的重大威胁。极端环境温度暴露（EHCE）不仅对成年群体产生严重健康影响，对身体更脆弱、调节机制尚未成熟的儿童和青少年尤甚。EHCE会引发一系列生理应激反应，导致自主神经失调、心血管负担增加，甚至导致严重的健康损害。 研究团队使用全球疾病负担研究2019（GBD 2019）数据库，涵盖1990至2019年期间204个国家和地区的0-19岁儿童和青少年数据进行了一项研究，旨在全面了解1990~2019年儿童和青少年EHCE相关疾病的全球负担并分析其时间趋势。结果表明，自1990~2019年，儿童和青少年EHCE相关疾病的全球负担总体呈上升趋势，并且其在不同性别、年龄和社会发展水平方面均存在差异。 发表期刊：JAMA Pediatr . 2024 Nov 4:e244392 通讯作者/关键作者：潘海峰，侯胜平；何义胜，曹凡，王鹏，胡晓 主要作者单位：安徽医科大学公共卫生学院，首都医科大学附属北京同仁医院，北京市眼科研究所，安徽医科大学第一附属医院 — 06 — The Lancet ：宋逸/马军教授发文优化方案，应对中国儿童青少年不断变化的健康需求 doi: 10.1016/S0140-6736(23)02894-5 中国正处于人口结构高速转变时期，儿童青少年人口位居世界第二。随着社会经济的发展，中国儿童青少年面临着疾病谱的转变和社会文化压力的加剧。为了全面促进儿童青少年的健康和福祉，政府需要综合考虑儿童青少年人口减少、老龄化、经济增长和环境可持续发展等因素。 本研究综合了全国性调查数据、文献证据和政策文献，并通过多领域学者的合作和青年人参与，深入分析中国儿童青少年的主要健康问题、健康风险、健康决定因素和相关政策（图1），为政府制定和优化儿童青少年健康政策提供科学依据，并提供了可行的政策建议，旨在促进中国儿童青少年的健康和福祉。 过去三十年，中国儿童青少年整体健康状况得到了极大改善，但也面临着新的健康问题和社会挑战。从1990年到2019年，中国5～19岁儿童青少年全因死亡率从每10万人口77.63人下降到27.79人，下降了64.2%。儿童青少年主要疾病负担由传染性疾病转向伤害和慢性非传染性疾病，非传染性疾病成为伤残损失寿命年的主要原因。1995～2019年，7～18岁儿童青少年超重肥胖率从 5.0%上升到 24.2%，视力不良率（包括近视、远视和其他视力问题） 从 41.2%上升到 60.7%。不健康生活行为方式普遍存在，心理健康问题高发，青少年性成熟年龄不断提前，而性教育、咨询和治疗服务却无法满足其日益增长的需求。 发表期刊：Lancet . 2024 May 4;403(10438):1808-1820 通讯作者/关键作者：宋逸，马军；陈天娇，董彬，董彦会 主要作者单位：北京大学公共卫生学院，北京大学儿童青少年卫生研究所，北京大学公共卫生学院 — 07 — JAMA Network Open：张惠文教授团队开展中国6种溶酶体贮积症新生儿筛查 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.10754 溶酶体贮积症（LSDs）是一类由基因突变导致溶酶体水解酶或转运蛋白异常导致其底物在细胞内外堆积所引起的疾病。LSDs包含近60种类型，大部分为常染色体隐性遗传，部分为X染色体连锁遗传。 研究者利用串联质谱法（MS/MS）筛查6种LSDs，包括戈谢病、尼曼匹克病A/B型、克拉贝病、黏多糖贮积症I 型、法布雷病和庞贝病，较准确地评估了上海市6种LSDs发病率情况并判断了患儿的临床分型。该项研究成果为中国溶酶体贮积症发病率及疾病分型提供了重要的数据支撑，这是目前较大规模的关于溶酶体贮积症新生儿筛查的研究成果。 研究表明， MS/MS新生儿酶活性筛查联合基因检测和生物标志物检测及临床分析，成功确认了患儿的临床亚型。上海市常见LSDs综合发病率a高达1/1 856，晚发型占比相对较高。中国人群部分基因存在热点突变，导致对应疾病发病率相对较高，比如GALC 基因c.1901T>C（p.Leu634Ser）变异，SMPD1基因c.995C>G (p.Pro332Arg) 变异，GAA基因c.2238G>C (p.Trp746Cys)变异，GBA1基因c.1448T>C (p.Leu483Pro) 变异。 发表期刊：JAMA Netw Open . 2024 May 1;7(5):e2410754 通讯作者/关键作者：张惠文 主要作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院 — 08 — JAMA Neurology：赵重波教授团队发布中国首个重症肌无力治疗的III期临床研究 doi: 10.1001/jamaneurol.2024.0044 重症肌无力是一种以骨骼肌无力为特征的慢性自身免疫性神经肌肉疾病，其核心机制在于自身抗体对神经肌肉接头的破坏。为了寻求更有效的治疗方法，研究人员发现新生儿片段结晶化受体（FcRn）拮抗剂efgartigimod和rozanolixizumab具有显著潜力。这两种拮抗剂均通过降低血液循环中的免疫球蛋白G（IgG）水平，成功减轻了全身型重症肌无力患者的症状，为这一疾病的治疗开辟了新的途径。 在这一背景下，来自复旦大学附属华山医院神经内科赵重波教授团队开展了Batoclimab的一项III期临床研究，旨在评估单克隆IgG1抗体batoclimab在全身型重症肌无力患者中的疗效和安全性，验证batoclimab是否能够成为治疗重症肌无力的有效药物，以期为患者提供更安全、更可靠的治疗选择。 结果显示，在成年全身型重症肌无力患者中，batoclimab显著提高了MG-ADL评分的持续改善，同时患者对其的耐受性良好。其临床疗效以及IgG降低程度与先前报道的efgartigimod和rozanolixizumab药物相当。然而，为了进一步了解batoclimab的安全性，未来需要开展更大样本量的研究。 发表期刊：JAMA Neurol . 2024 Mar 4;81(4):336-345 通讯作者/关键作者：赵重波 主要作者单位：复旦大学附属华山医院 — 09 — EHJ：夏家红教授团队发文激动PIEZO1分子治疗马凡综合征胸主动脉瘤的新机制 doi: 10.1093/eurheartj/ehae786 马凡综合征(Marfan syndrome, MFS)是一种基因突变引起的遗传性结缔组织疾病。其主要心血管表现为胸主动脉瘤(TAA)，严重时引起夹层破裂可危及生命，且有较高的死亡率。目前缺乏有效的药物治疗，手术治疗仍然是目前唯一的治疗方法。因此，深入探究参与马凡综合征TAA的信号通路和有效治疗靶点对于该疾病的治疗至关重要。 MFS TAA的主要病理变化是血管中层平滑肌细胞(VSMC)的表型转换导致的细胞外基质降解重塑、弹性纤维减少、变形断裂，胶原过度分泌。机械敏感离子通道PIEZO1是机体重要的力感应传感器，分布于血管平滑肌细胞上，调控多种心血管系统生理过程，如血压调节、血管发育等。 研究团队首次发现PIEZO1在TAA血管组织中表达减少。在马凡模型小鼠中，tamoxifen诱导的平滑肌细胞PIEZO1特异性缺失(Fbn1C1041G/+; Piezo1flox/flox; Sm22-CreERT2)显著促进了动脉瘤的形成和加重疾病严重程度。血管紧张素II诱导的主动脉瘤模型也展现了相同的效果。该研究国际上首次揭示了PIEZO1在马凡综合征胸主动脉瘤的作用及详细机制，为未来马凡综合征TAA治疗靶点的探究提供了可能性。 发表期刊：Eur Heart J . 2024 Nov 25:ehae786 通讯作者/关键作者：夏家红 主要作者单位：华中科技大学 — 10 — Cell Rep Med：瞿介明教授、左为教授合作研究开发肺前体细胞治疗支气管扩张症临床新策略 doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101819 支气管扩张症（bronchiectasis，以下简称“支扩”）是一种由各种病因引起的支气管异常和持久性扩张的慢性呼吸道疾病，表现为频繁感染和持续的肺部炎症，肺组织结构破坏不可逆，患者生活质量下降，造成巨大的社会经济负担。目前，针对支扩的治疗方法主要是以抗感染为主的对症治疗，未能真正有效的再生修复受损的肺组织或改善疾病进展。因此，研究者们积极探索基于干细胞的新型再生医学方法，以期为支扩患者提供新的治疗选择。 为了进一步评价自体P63+肺前体细胞治疗支扩的安全性与疗效，研究团队设计开展了一项随机、单盲、对照临床试验。研究对象为确诊支扩且弥散功能指标（DLCO）小于80%的患者，研究入组了37例受试者，最终共35例受试者完成了治疗，随机分为接受气管镜下气道廓清治疗（B-ACT）的受试者18例（对照组）和接受B-ACT+自体肺前体细胞移植治疗的受试者17例（细胞治疗组），两组受试者的基线期数据无统计学差异。其中，细胞治疗组受试者的自体肺前体细胞通过支气管镜刷检取样，在GMP车间培养扩增后，经过一系列严格质控，经纤维支气管镜以1~3×10^6细胞/kg体重的剂量移植到患者自身肺部。 自体P63+肺前体细胞可能为支气管扩张症提供一种有前景的治疗方法，为肺再生医学带来了新视角，未来将进一步探索该技术在肺部疾病中的应用，期待为更多患者带来突破性的治疗手段。 发表期刊：Cell Rep Med . 2024 Nov 19;5(11):101819 通讯作者/关键作者：左为；瞿介明，周敏 主要作者单位：同济大学医学院/附属东方医院；上海交通大学医学院附属瑞金医院 — 11 — Lancet Oncol：胡锡春、罗志国等教授团队探讨90 基因表达分析指导的部位特异性治疗与经验性化疗对原发部位不明的癌症患者的影响（复旦 CUP-001）：一项随机对照试验 doi: 10.1016/S1470-2045(24)00313-9 经验性化疗仍然是原发不明肿瘤（cancer of unknown primary, CUP）患者的标准治疗方法。尽管基因表达谱检测已被用于推断CUP患者的肿瘤组织起源，但其在指导临床治疗中的价值尚未得到证实。该随机对照临床研究旨在评估90基因检测指导的部位特异性治疗对比经验性化疗在CUP患者中的疗效和安全性。 这项单中心随机对照临床研究表明，90基因检测指导的部位特异性治疗相比经验性化疗能够显著改善初治CUP患者的无进展生存期。90基因检测提示的肿瘤组织起源可为CUP患者提供更多的疾病信息并增加治疗选择。 发表期刊：Lancet Oncol . 2024 Aug;25(8):1092-1102 通讯作者/关键作者：胡锡春；罗志国 主要作者单位：复旦大学附属肿瘤医院 — 12 — Cell Stem Cell：蔡玉佳，李士奇教授团队开展改良慢病毒珠蛋白基因治疗儿童β(0)/β(0)输血依赖性β地中海贫血：一项单中心、单臂试点试验 doi: 10.1016/j.stem.2024.04.021 β0/β0 地中海贫血是输血依赖性 β 地中海贫血（TDT）中最严重的类型，并且仍然是慢病毒基因治疗面临的一个挑战。在此，本团队报告一项单中心、单臂初步试验（NCT05015920）的中期分析，该试验评估一种 β 珠蛋白表达优化且带有绝缘子的慢病毒修饰细胞产品（BD211）在 β0/β0 TDT 中的安全性和有效性。两名女童入组，接受了 BD211 输注，并平均随访了 25.5 个月。两名患者的基因修饰造血干细胞和祖细胞均成功且持续植入。在预处理期间或输注后未出现意外的安全问题。两名患者均实现了超过 22 个月的输血独立性。该治疗将红细胞的寿命延长了超过 42 天。对基因修饰细胞的动态变化、转基因表达和癌基因激活进行的单细胞 DNA/RNA 测序分析显示无显著不良影响。优化的慢病毒基因治疗可能安全有效地治疗所有 β 地中海贫血。 发表期刊：Cell Stem Cell . 2024 Jul 5;31(7):961-973.e8 通讯作者/关键作者：蔡玉佳 ；李士奇 主要作者单位：上海系统生物医学研究中心；中国人民解放军联勤保障部队第920医院 — 13 — Signal Transduct Target Ther：魏文斌、杨丽萍研究团队探索Bietti 结晶性角膜视网膜营养不良症的基因替代疗法：一项开放标签、单臂、探索性试验 doi: 10.1038/s41392-024-01806-3 Bietti 结晶样角膜视网膜营养不良是一种由 CYP4V2 基因突变引起的遗传性视网膜疾病，可导致劳动年龄人群失明，目前尚无有效治疗方法。在此，我们报告 Bietti 结晶样角膜视网膜营养不良基因治疗的首次人体临床试验（NCT04722107）结果，包括 12 名随访 180 - 365 天的受试者。这项开放标签、单臂探索性试验旨在评估一种编码人 CYP4V2 蛋白的重组腺相关病毒血清型 2/8 载体（rAAV2/8 - hCYP4V2）的安全性和有效性。受试者接受单次单侧视网膜下注射 7.5×10¹⁰个 rAAV2/8 - hCYP4V2 载体基因组。总体而言，报告了 73 例治疗中出现的不良事件，其中大多数（98.6%）为轻度或中度强度，被认为与手术或皮质类固醇相关；未观察到治疗相关的严重不良事件或局部 / 全身免疫毒性。 与基线测量值相比，77.8% 的治疗眼在第 180 天最佳矫正视力（BCVA）有所改善，在分析的 9 只眼中平均 ± 标准差增加了 9.0±10.8 个字母（p = 0.021）。到第 365 天，80% 的治疗眼 BCVA 增加，在评估的 5 只眼中平均增加 11.0±10.6 个字母（p = 0.125）。重要的是，通过多焦视网膜电图、微视野计和视觉功能问卷 - 25 观察到的患者改善进一步支持了该治疗的有益效果。 发表期刊：Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 24;9(1):95 通讯作者/关键作者：魏文斌；杨丽萍 主要作者单位：北京同仁眼科中心 — 14 — Orphanet Journal of Rare Diseases：刘杰教授团队探讨罕见病肺淋巴管肌瘤病中国人群接种COVID-19疫苗的安全性和有效性 doi: 10.1186/s13023-024-03260-4 淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见的多系统肿瘤性疾病，主要特征是肺部弥漫性囊性病变。据最新研究估计，LAM在普通人群中的发病率为每百万成年女性中有5例。由于其罕见性和复杂性，LAM的治疗选择非常有限。目前，主要治疗方法是使用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，能稳定部分LAM患者肺功能，改善生活质量。 在新冠疫情背景下，接种疫苗已成为预防COVID-19重症和死亡的关键措施。然而，对于LAM患者来说，接种COVID-19疫苗的安全性和有效性仍然存在不确定性。这主要是由于LAM患者的特殊病情以及他们常用的mTOR抑制剂可能对免疫系统产生影响。因此，研究LAM患者接种疫苗的反应具有重要的临床意义。 本研究通过问卷调查的方式，于2022年12月1日到2023年1月期间收集了来自全国各地181名LAM患者和143名年龄匹配的健康参与者的信息。结果表明，尽管22.7 %的LAM患者对COVID - 19疫苗接种存在犹豫，LAM患者的疫苗接种率低于普通人群。然而，研究也显示LAM患者接种COVID - 19疫苗的安全性与健康人群相当，且疫苗接种可以降低LAM患者COVID - 19症状的发生率。此外，mTOR 抑制剂似乎不会增加 LAM 患者在 COVID-19 期间出现并发症的风险。这些数据将有助于我们更好地理解LAM患者在疫苗接种中的表现，并为他们的疫苗接种策略提供科学依据。 发表期刊：Orphanet J Rare Dis . 2024 Jul 3;19(1):247 通讯作者/关键作者：刘杰，江梅，王蔚林 主要作者单位：广州医科大学附属第一医院，国家呼吸医学中心罕见病与间质性肺疾病专业组 — 15 — 双重磅 Nat Med&Lancet：我国科学家在基因治疗遗传性耳聋取得进展 01 Nat Med：王武清、李华为等教授发布常染色体隐性遗传性耳聋 9 型儿童的双侧基因治疗的单臂试验结果 doi: 10.1038/s41591-024-03023-5 基因治疗是治疗遗传性耳聋的一种有前景的方法。我们最近表明，使用携带人 OTOF 转基因的双腺相关病毒（AAV）血清型 1 进行单侧 AAV1 - hOTOF 基因治疗在常染色体隐性遗传性耳聋 9 型（DFNB9）患者中是安全的，并与功能改善相关。随后该方案被修订并获批允许进行双侧基因治疗。在此我们报告一项单臂试验的中期分析，该试验研究双侧治疗在 5 名 DFNB9 儿童患者中的安全性和有效性。主要终点是 6 周时的剂量限制性毒性，次要终点包括安全性（不良事件）和有效性（听觉功能和言语感知）。共发生 36 例不良事件。最常见的不良事件是淋巴细胞计数增加（36 例中有 6 例）和胆固醇水平升高（36 例中有 6 例）。 所有患者双侧听力均恢复。所有患者基线时右（左）耳的平均听性脑干反应阈值均 > 95 dB（>95 dB），在 26 周时患者 1 右（左）耳的平均听性脑干反应阈值恢复到 58 dB（58 dB），患者 2 为 75 dB（85 dB），患者 3 为 55 dB（50 dB）；在 13 周时患者 4 为 75 dB（78 dB），患者 5 为 63 dB（63 dB）。所有 5 名患者的言语感知和声源定位能力均恢复。这些结果为双侧 AAV 基因治疗遗传性耳聋的安全性和有效性提供了初步见解。该试验正在进行中，将进行更长时间的随访来验证其安全性和有效性。 发表期刊：Nat Med . 2024 Jul;30(7):1898-1904 通讯作者/关键作者：王武清，李华为 主要作者单位：复旦大学眼耳鼻喉医院 02 Lancet：舒宜来、李华为教授团队开展AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋 9 型的一项单臂试验 doi: 10.1016/S0140-6736(23)02874-X 由 OTOF 基因突变引起的常染色体隐性遗传性耳聋 9 型，其特征为先天性或语前性、重度至极重度双侧听力损失。然而，目前尚无针对先天性耳聋的药物治疗方法。在本文中，我们报告了使用携带人 OTOF 转基因的腺相关病毒（AAV）血清型 1（AAV1 - hOTOF）进行基因治疗对常染色体隐性遗传性耳聋 9 型儿童的安全性和有效性。 在 2022 年 10 月 19 日至 2023 年 6 月 9 日期间，我们筛选了 425 名受试者的入组资格，并招募了 6 名儿童进行 AAV1-hOTOF 基因治疗（1 名儿童接受了 9×10¹¹ 载体基因组 [vg] 的剂量，5 名儿童接受了 1.5×10¹² vg 的剂量）。所有受试者均完成了直至 26 周的随访。总共观察到 48 例不良事件；46 例（96%）为 1-2 级，2 例（4%）为 3 级（1 名受试者中性粒细胞计数减少）。5 名儿童听力恢复，表现为 0.5-4.0 kHz 平均听性脑干反应（ABR）阈值降低 40 - 57 dB。在接受 9×10¹¹ vg 剂量的受试者中，平均 ABR 阈值从基线时的大于 95 dB 改善至 4 周时的 68 dB、13 周时的 53 dB 和 26 周时的 45 dB。在接受 1.5×10¹² AAV1 - hOTOF 的受试者中，4 名听力恢复的儿童在 26 周时平均 ABR 阈值从基线时的大于 95 dB 变为 48 dB、38 dB、40 dB 和 55 dB。听力恢复的受试者言语感知能力得到改善。 发表期刊：Lancet . 2024 May 25;403(10441):2317-2325 通讯作者/关键作者：舒宜来，李华为 主要作者单位：复旦大学眼耳鼻喉医院 注：排名不分先后 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！