Hereditary Renal Cancer Associated 1

来自西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，HIF2α蛋白或许是肾癌发生的主要驱动子，传统认为肾癌是无法被治愈的。 在美国，大约有2%的男性和1%的女性会被诊断为肾癌，这类癌症历来被认为是最难治疗的人类癌症之一，截止到2005年，仅有一种药物被FDA批准用于治疗对化疗和传统放疗耐受的肾癌，从那时开始，对肾癌生物学发病机制的理解就导致了大量靶向性疗法和免疫疗法被开发出来，但尽管取得了这么多研究进展，如今，一旦癌症发生扩散，很多患者都会死于这种疾病。 近日，发表在国际杂志Clinical Cancer Research上题为“HIF2 inactivation and tumor suppression with a tumor-directed RNA-silencing drug in mice and humans”和Journal of Clinical Oncology上题为“Initial results from the phase 1 study of ARO-HIF2 to silence HIF2-alpha in patients with advanced ccRCC (AROHIF21001)”的两篇研究报告中，来自西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，HIF2α蛋白或许是肾癌发生的主要驱动子，传统认为肾癌是无法被治愈的。文章中，研究者识别出了HIF2α蛋白结构的易感位点，并识别出了能阻断HIF2α功能的特殊化学物质；如今研究人员已经授权给Peloton治疗公司进行研究，这些化学物质也为开发PT2977（药物belzutifan）奠定了一定的基础，该药物于2021年获得FDA的批准用于治疗遗传性肾癌，目前默克公司正在进行多项III期临床试验来评估其是否能治疗非家族性的肾癌。 一种新型的基于RNA的疗法或有望治疗对靶向药物耐受的人类肾脏癌症。 图片来源：Dr. Payal Kapur 然而，通过在小鼠以及随后在患者机体中进行的研究表明，肾癌会产生一定的耐受性，耐药性的产生是由于突变所致，包括阻断药物对HIF2α的吸附的突变等。在过去的7年里，科学家们一直在通过联合研究来开发第二代抑制剂，其不仅对于未修饰的HIF2α还对突变的HIF2α能产生一定的作用活性，利用在小鼠机体中移植人类肿瘤的相同平台进行研究，研究人员或许能提供首个证据表明，Peloton公司所开发的HIF2α阻断药物具有一定的抗癌活性，如今研究人员通过研究表明，第二代药物或许也对治疗肾癌具有一定活性，研究人员在人类机体中进行的I期临床试验也提供了这些药物的活性证明。 与FDA批准的辉瑞-BioNTech公司和莫德纳公司生产的COVID-19疫苗一样，这种第二代的HIF2α抑制剂（ARO-HIF2）是一种基于RNA的药物，其是一种能阻断癌细胞中HIF2α产生的dsRNA药物，该药物的一个特殊优势在于其存在一种“归巢装置”（homing device），能通过与细胞表面的蛋白质发生相互作用来专门靶向作用癌细胞。 最后研究者Daniel Siegwart说道，基于RNA的药物有望治疗多种不同的人类疾病，最近一连串FDA新批准的药物就是证明，然而，在癌症研究方面仍然未能解决的问题就是药物的运输问题，而开发有效的运输系统来靶向作用肿瘤细胞，有时候或许能通过ARO-HIF2来完成，而对该药物的进一步研究或许是一个正在不断扩大的研究领域。（生物谷Bioon.com） 原始出处： James Brugarolas, Katy Beckermann, Brian I. Rini, et al. Initial results from the phase 1 study of ARO-HIF2 to silence HIF2-alpha in patients with advanced ccRCC (AROHIF21001)., Journal of Clinical Oncology (2022). DOI:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.339 Yuanqing Ma,Allison Joyce,Olivia Brandenburg, et al. HIF2 inactivation and tumor suppression with a tumor-directed RNA-silencing drug in mice and humans, Clinical Cancer Research (2022). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0963

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注肾癌发病率居中国泌尿生殖系统肿瘤的第3位，仅次于膀胱癌和前列腺癌，占成人恶性肿瘤的2%～3%，发病率呈现逐年上升的趋势。2%～4%的肾癌患者由易感基因胚系突变导致，表现为发病年龄早、双侧、多灶性肾癌比例高、肾癌家族史阳性，被称为家族遗传性肾癌综合征。目前发现的家族遗传性肾癌综合征及相应的易感基因包括：VHL综合征（VHL基因）、结节性硬化综合征（TSC1/TSC2基因）、遗传性乳头状肾癌（MET基因）、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征（FH基因）、Birt-Hogg-Dubé综合征（FLCN基因）、染色体3易位所致的家族透明细胞癌、BAP1癌症综合征（BAP1基因）、Cowden综合征（PTEN基因）、琥珀酸脱氢酶缺乏型肾癌（SDH基因）等。1. VHL综合征VHL综合征发病率约为1/36 000，主要临床表现有中枢神经系统（脑、脊髓）血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或囊肿、肾上腺嗜铬细胞瘤、内淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等，其中肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是VHL综合征患者重要的临床表现之一，也是患者死亡的主要原因之一。据国内外报道，VHL综合征患者RCC发生率为25%～60%，平均发病年龄为40～45岁，比散发性肾癌平均发病年龄约早20年，且随着患者年龄的增长患者双侧肾脏会不断有新的RCC发生，呈双肾多发。VHL综合征患者RCC的病理类型几乎全部为透明细胞癌，组织学分级大多为Ⅰ级。与散发性肾癌相似，VHL综合征相关RCC早期通常不引起特殊症状，患者肾功能和尿常规检查多为正常，多数通过影像学检查被发现。晚期患者可出现血尿、疼痛、腹部肿块等症状体征。VHL综合征相关肾囊肿多为双肾多发，病理学上分为单纯性肾囊肿、不典型增生性肾囊肿以及囊性肾透明细胞癌。有研究认为，在VHL综合征中肾囊肿为肾细胞癌的癌前病变。附睾囊肿及囊腺瘤是男性VHL综合征患者的常见表现，可累及单侧或双侧，双侧受累是其与散发性附睾肿瘤鉴别的重要依据；国外文献报道的发生率为25%～60%，平均发病年龄约24岁，尚无国内患者数据报道，一般不会影响患者的生育功能。2. 遗传性乳头状肾细胞癌与其他遗传性肾癌综合征不同，遗传性乳头状肾细胞癌（HPRC）不会出现肾以外的器官受累，肾脏是该疾病唯一的受累器官。同其他遗传性肾癌一样，HPRC通常表现为双侧、多发病灶，甚至有上百个微小病灶的报道。晚期患者常合并慢性肾功能衰竭，从而可出现尿毒症相关的一系列临床表现。此类患者由于缺乏肾外表现，因此临床表现与一般肾癌相似。早发与迟发的HPRC均有报道，然而对于不足30岁出现HPRC Ⅰ型伴家族史的患者，需要考虑到遗传性肾癌的可能性。3. 遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）多发于年轻女性，肾肿瘤多为早发、单侧、单发病灶。临床上这类肿瘤具有早期广泛转移倾向，即使小的肿瘤也可发生转移，预后较差。同时此类患者易发生皮肤平滑肌瘤、多发性和早发性的子宫肌瘤。皮肤平滑肌瘤常表现为躯干和四肢上多个坚硬的肉色结节（一般为10个以上，甚至100个以上，大小0.4～2.5 mm），有时呈节段状，通常出现症状，表现出疼痛和感觉异常。皮肤病变的平均发病年龄约为25（10～47）岁。皮肤平滑肌瘤患者中有较大比例出现子宫平滑肌瘤（子宫肌瘤）。患者可出现多个子宫肌瘤（甚至多达20个），大小1.5～10 cm。症状包括月经不调、月经过多和疼痛，并且发病较早（中位年龄28～32岁）。4. 风险评估及基因检测家族遗传性肾癌综合征由于涉及易感基因较多，且其易感基因突变率相对其他遗传性肿瘤较小，目前尚未有较为系统、规范的风险评估及基因检测体系可供参考。但是，对于普通人群中具有遗传性肾癌风险的患者进行确切的胚系遗传风险评估，有助于识别特定患者，制定相应的随访及基因检测方案。对于肾透明细胞癌患者，若VHL综合征家族史或其他相关器官临床表型，可进行VHL基因突变检测。然而，对于无VHL综合征临床表型的遗传性肾透明细胞患者，可进行胚系核型分析以评估是否存在3号染色体易位，或进行SDHC基因胚系突变检测。对于有HPRC风险的患者，由于其具有发病较晚的特点，因此可从21岁起开始进行MET基因胚系突变检测。BHD综合征（Birt-Hogg-Dube syndrome）是一种罕见的家族遗传性显性疾病。此类患者的初诊通常是因其典型的临床表现而诊断。在BHD综合征患者中，90%有皮肤纤维滤泡瘤，而84%的患者被发现有肺囊肿，近30%的患者有气胸史。虽然BHD综合征相关肾癌的病理表型可以是多变的（多为嫌色细胞型、嗜酸细胞型和透明细胞型单独或混合），但近60%的肿瘤为混合嗜酸细胞型肾细胞癌。因此，对于有皮肤纤维滤泡瘤、家族性肺囊肿、气胸和（或）有嗜酸细胞型肾细胞癌的患者，建议从21岁开始进行FLCN基因胚系突变检测。HLRCC的临床表现更为多变，患者有罹患皮肤和子宫肌瘤以及侵袭性的Ⅱ型乳头状肾癌的风险，其病因学特征是三羧酸循环中富马酸水合酶（fumarate hydratase，FH）的基因发生胚系突变。对于患有皮肤、子宫肌瘤和（或）Ⅱ型乳头状肾癌患者，可从8岁开始进行FH基因胚系突变检测。HLRCC患者一旦出现肾癌，侵袭性往往较高，早期即可能出现转移，因此FH基因胚系突变检测对有HLRCC风险的患者十分重要。专家组意见：对于发病较早（46岁以下）、双侧、多发肾癌的患者，以及具有肾癌家族史的患者，推荐进行易感基因胚系突变检测。同时以临床表现、年龄和病理类型为指导，选择检测何种基因。对于遗传性肾透明细胞癌患者，推荐检测VHL、SDHC、BAP1、TCS1和TSC2基因。对于Ⅰ型HPRC患者，推荐检测MET基因。对于Ⅱ型HPRC患者，推荐检测FH基因。对于遗传性嗜铬细胞瘤和肾癌，推荐检测FLCN、TSC1、TSC2基因。对于早发的疑似遗传性肾癌患者，可考虑SDH和FH基因突变检测。5. 治疗策略不同于其他遗传性肿瘤疾病，遗传性肾癌综合征的临床生物学特征多样，涉及多个器官病变，决定了其诊疗过程中不仅需要临床学科，还需要其他基础学科包括分子诊断、遗传学、生物信息学等的参与，才能制定出综合的诊断、监测和治疗方案。因此对于遗传性肾癌，在多学科模式下开展诊治是其首选策略，根据患者病情，充分发挥各学科优势，才能使得患者的临床治疗利益最大化。本共识主要阐述遗传性肾癌综合征关于肾脏病变的相关治疗策略。VHL综合征相关肾癌1) 主动监测由于VHL综合征相关肾癌具有双侧多发且不断新生的特点，患者一生可能经历多次肾脏手术，对其生存质量、心理健康、肾功能保护均带来不利影响，同时也不断增加手术难度、医疗风险和花费。临床中应在保证肿瘤可控的前提下尽可能减少患者的手术次数。目前对于肿瘤最大直径<3 cm的患者，推荐主动监测。专家组意见：推荐肿瘤最大直径<3 cm的患者行主动监测，推荐患者每年进行1次腹部增强CT或MRI检查，对于肿瘤最大直径接近3 cm、既往肿瘤每年平均线性生长率>5 mm或肿瘤进展风险较高的患者应缩短复查间隔。2) 手术治疗对于VHL综合征肾癌患者，手术目标是在控制肿瘤进展的前提下尽可能保存正常肾组织。干预过早将增加治疗次数、手术风险和花费，同时会损失更多的肾功能；干预过晚将增加保留肾单位的难度、增加肾切除的风险，同时可能会出现肾癌转移、危及患者生命。VHL综合征相关肾癌3 cm以下基本未见转移，因此3 cm一直是学术界比较公认的肾癌手术干预标准。近年来，大量国内外研究提出将手术干预标准提高至4 cm。对于T1～T2期肾癌，根治性肾切除术只有在患肾已无功能或残余肾组织无保留价值时才是推荐的手术方案，对于肿瘤位置特殊、肾部分切除术风险过高的患者，根治性肾切除术也是可选。对于T3～T4期肾癌，若出现肉眼血尿，也应采取根治性切除手术。当双侧均有肿瘤达到界值需要手术治疗时，以尽量避免对孤立肾行肾部分切除术而增加围术期肾功能不全及相关并发症风险。专家组意见：VHL综合征相关肾癌在可行条件下尽量实行保留肾单位手术，以维持患者的生存质量。手术方案（保留肾单位手术或根治性肾切除术）、手术入路选择（经腹膜后或经腹膜腔）、术式选择（开放或腹腔镜或机器人）及术中规划，需要临床医师充分了解患者病情，根据患者本身病灶的位置、大小、个数等因素进行选择，原则是最大化患者获益和减少手术风险。3) 局部能量治疗减少手术次数、减少对肾周结构的干扰是局部能量治疗的优势之一。目前常用的方式包括射频、微波、冷冻和高能聚焦超声等，以射频消融术研究较多。对于T1a期肾肿瘤，射频消融与肾部分切除术有相似的无病生存率，且有较少的并发症。其对肾周结构基本不存在干扰，不增加后续手术难度，且无需阻断肾动脉，不增加肾脏缺血时间。其常见的并发症以血尿、腰痛为主，通常症状程度较轻。对于部分完全内生型占位，因肿瘤与集合系统关系密切，术后可能会造成迟发性尿瘘，可通过术前留置输尿管支架管（double J ureteral catheter，DJ管）进行预防。专家组意见：T1a期肾肿瘤可选择射频消融治疗，完全内生型占位肾肿瘤可通过术前留置DJ管以预防迟发性尿瘘。4) 药物治疗VHL综合征肾癌的药物治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，其中抗血管生成的靶向治疗已经成为散发性的晚期肾癌的一线方案，而散发性肾癌和VHL综合征相关肾癌最重要的发病机制均是VHL蛋白失活导致缺氧诱导因子上调、促进血管生成因子表达升高。因此，以血管生成为靶点的多激酶抑制剂（如舒尼替尼、索拉菲尼等）理论上对VHL综合征相关肿瘤应有较好的效果。目前研究认为舒尼替尼在VHL综合征相关肾癌中较散发性肾癌可能具有更好的效果；帕唑帕尼对VHL综合征相关肾癌疗效确切。专家组意见：推荐晚期VHL综合征相关肾癌选择抗血管生成的靶向治疗。5) 处理肾囊肿VHL综合征相关肾囊肿的囊壁和囊液中均可能存在癌细胞，囊肿恶性的概率高于散发性病例，需仔细甄别并谨慎处理。术前需要依据增强CT等对肾囊性病变进行Bosniak分级，预测其恶性风险。对于囊实性病变、多发厚壁分隔的复杂囊肿、高密度囊肿等恶性风险较高的Bosniak ⅡF～Ⅳ级囊肿建议按照恶性肿瘤进行肾部分切除术。对于Bosniak Ⅰ级囊肿及部分体积较大、位置较深或邻近肾蒂的Ⅱ级囊肿可以选择进行囊肿去顶术。专家组意见：推荐Bosniak ⅡF～Ⅳ级囊肿进行肾部分切除术，Bosniak Ⅰ级囊肿及部分体积较大、位置较深或邻近肾蒂的Ⅱ级囊肿可以选择囊肿去顶术。HPRC由于此病罕见，目前尚缺乏相关的研究资料，无相应的治疗指南。肿瘤最大直径<3 cm的HPRC可采取积极监测的方法，无需立即手术治疗。当病变的最大直径≥3 cm时，需采用外科治疗。尽管本病具有双侧、多病灶发病的特点，肾部分切除术仍是HPRC首选的治疗方法。保护患者的肾功能、避免或延迟透析对于改善患者的预后和提高生存质量十分重要。针对TKI及mTOR通路的靶向药物在转移性Ⅰ型乳头状肾细胞癌中的疗效差于透明细胞癌。目前用于HPRC的靶向药物主要针对HGF/MET通路，可分为抗MET单抗（rilotumumab）、抗HGF单抗（onartuzumab）和抗MET TKIs类药物（amuvatinib、卡博替尼等）3类。专家组意见：直径<3 cm的HPRC可选择主动监测，直径达到≥3 cm时在可行条件下尽量实行选择肾部分切除术，针对HGF/MET通路的靶向药物是HPRC的主要靶向治疗。HLRCCHLRCC与其他综合征的肾癌不同，具有独特的分子发病机制和更具侵袭性的生物学行为，即使原发病灶小也可发生远处转移。不推荐对其采用主动监测。Menko等提出优选开放性肾部分切除术，并保证手术切缘充分，同时行腹膜后淋巴结清扫术。若术前评估肾部分切除术不能达到治疗效果，建议行根治性肾切除手术。对于HLRCC患者，不推荐射频消融和冷冻治疗。目前，FH基因胚系突变引起的转移性Ⅱ型乳头状肾细胞癌患者暂无标准疗法。针对血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）为靶点开展的贝伐珠单抗和厄洛替尼治疗晚期HLRCC的Ⅱ期研究正在进行。文章信息源于公众号医世象，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读