BDCA2：红斑狼疮全新治疗靶点，BIIB059进入三期试验

BDCA2，全称为血液树突状细胞抗原2，是一种新型的二型跨膜糖蛋白，属于钙依赖性凝集素家族。它由胞外的Ca²⁺依赖性碳水化合物识别域（CRD）、跨膜区和较短的胞内区组成，其中CRD可以结合多种糖基，包括半乳糖末端残基。BDCA2在pDC（浆细胞样树突状细胞）上表达，而pDC属于树突状细胞的一种亚类，能够分泌大量I型干扰素（IFN-I），对激活适应性免疫反应起重要作用。

在免疫反应中，pDC通过TLR7和TLR9识别病原体相关分子，并产生大量的干扰素α（IFN-α）。IFN-α是一种强效的抗病毒干扰素，能够抑制病毒的复制和传播，同时激活其他免疫细胞。BDCA2是pDC表面新发现的标记物之一，其胞外部分的C型碳水化合物识别域能够与甘露糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺结合。胞内部分通过FcR γ链在B细胞抗原受体样信号体中发出信号，激活酪氨酸激酶（Syk）和B细胞连接蛋白（SLP65），并促进磷脂酰肌醇特异性磷酯酶（PLCγ2）的活性，从而导致Ca²⁺流入并在pDC中起负调节作用。BDCA2信号传导减少了NFKB的活化，从而抑制IFN-I的产生。

BDCA2在pDC中通过抑制干扰素的产生，进而影响免疫应答和调控免疫系统。由于pDC产生的IFNα/β被认为是SLE的主要病理生理因素，BDCA2被视为阻断SLE产生干扰素α/β的潜力靶点。除了与SLE发病相关，BDCA2还在慢性炎症、感染性疾病和肿瘤中发挥作用。研究发现，BDCA2能够识别丙型肝炎病毒（HCV）颗粒或感染细胞表面的分子结构，并启动免疫反应。此外，BDCA2还可以识别其他病毒，如HIV、流感病毒和登革热病毒，并激活pDC产生大量IFN-I，抑制病毒的复制和传播。研究还表明，BDCA2的表达与CD4+CD56+血液皮肤肿瘤的特征和生存时间相关。

在药物研发方面，全球已有几款BDCA2靶向药物在研，例如BIIB059（Litifilimab）和DB-2304。BIIB059是由渤健开发的一款全人源化IgG1单克隆抗体，通过抑制BDCA2减少IFN-I等炎性细胞因子的产生，调节狼疮病理机制。2020年11月，渤健宣布BIIB059治疗SLE的2期临床试验取得积极结果，患者关节疼痛和肿胀显著减少。BIIB059治疗皮肤型红斑狼疮（CLE）的2期临床试验也显示出积极效果，CLASI-A评分显著改善。目前，BIIB059的临床试验已进入3期阶段。

DB-2304是映恩生物研发的一款BDCA2靶向ADC，能够依赖靶点递送小分子免疫抑制剂，并显著抑制pDC和外周血细胞IFN-I的分泌。此外，DB-2304还抑制其他炎症因子的分泌，并调控SLE疾病严重性相关的干扰素效应基因组。三生国健也开发了一款BDCA2抗体，已在国内申报临床，成为首款申请临床试验的国产BDCA2抗体。

综上所述，尽管BDCA2靶点的研究进展较慢，目前在研药物数量有限，但其在治疗红斑狼疮以及其他疾病，如肿瘤和病毒感染方面具有潜力。BIIB059进展最快，已进入3期临床试验阶段，未来BDCA2靶向药物有望在多种疾病治疗中发挥作用。