CAR-T疗法攻克转移性结直肠癌！JAMA子刊：73%患者见效，总生存期逾26月

结直肠癌（CRC）是全球第二大癌症死亡原因，近半数患者会发展为晚期。据世界卫生组织（WHO）的数据，每年全球新增超过190万例结直肠癌患者，并有约90万人因此死亡，特别是转移性结直肠癌患者，其5年生存率低于15%。因此，开发新的治疗方法对于晚期结直肠癌至关重要。

目前，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）在治疗恶性血液肿瘤方面取得了显著成果，但在实体瘤治疗中的效果仍不理想。合适的治疗靶点是CAR-T疗法有效展开的关键。鸟苷酸环化酶C（GCC）是胃肠上皮细胞表达的一种酶，是治疗结直肠癌及转移性结直肠癌（mCRC）的重要靶点。

近期，JAMA Oncology刊登了一项中国的研究，表明对于已接受过预治疗的转移性结直肠癌患者而言，GCC19CART治疗是安全且可耐受的。该研究由吉林大学第一医院崔久嵬教授和斯丹赛生物技术公司肖磊博士主导，这是首次在顽固性结直肠癌患者中观察到CAR-T疗法的临床活性。

研究指出，晚期结直腸癌的治疗存在多重挑战，包括多发转移和对现有疗法的低应答率，尤其是肝转移患者的反应更差。此外，患者通常对常规药物耐受，疾病进展迅速，选择的临床药物有限。这些因素增加了个体化治疗方案制定的难度，凸显了对新治疗方法的迫切需求。

在此背景下，GCC19CART疗法为晚期结直肠癌患者带来了新的希望。在每公斤体重2X106 CAR-T细胞剂量水平下，GCC19CART疗法在接受多线标准治疗的转移性结直肠癌患者中达到57%的客观缓解率（ORR）和26.1个月的中位总生存期（mOS），应答患者在两年后仍然存活的几率约为75%。研究还显示，GCC19CART对有肝转移的患者也表现出良好的疗效。

尽管出现了一些不良反应，如腹泻和细胞因子释放综合征（CRS），但大多数为可控的1-2级反应，未出现3级或以上的CRS。作为首个在难治性结直肠癌中显示临床活性的CAR-T疗法，GCC19CART为其他实体瘤的CAR-T治疗提供了宝贵经验。

针对CAR-T疗法在实体瘤中的挑战，研究指出，CAR-T细胞在实体瘤患者血液中难以有效激活和扩增，导致浸润肿瘤的活化CAR-T细胞数量不足，影响治疗效果。实体瘤的微环境往往具有免疫抑制性，进一步限制了CAR-T细胞的功能。这种"冷"的肿瘤微环境阻碍了CAR-T细胞的杀伤作用。

本次研究中的GCC19CART疗法利用了CoupledCAR平台技术，创造性地整合了多个功能基因，并按时空顺序激活其表达，使靶向实体肿瘤的CAR-T细胞在免疫系统内激活和扩增，有效地从免疫系统迁移到肿瘤微环境中，成功杀伤肿瘤细胞。这一技术不仅对结直肠癌治疗提供了新思路，也对更广泛的实体瘤治疗具有借鉴意义。

临床1期是科学理论向临床实践转化的关键环节，成功离不开多方面因素的协同作用。科学严谨的研究设计、严格的伦理审查和入组筛选、专业的临床研究团队以及研究者与申办方之间的紧密合作确保了试验的顺利进行和数据质量。此外，详细深入的数据分析全面评估了疗效和安全性，为后续研究提供了宝贵指导。

尽管CAR-T疗法在实体瘤治疗中的应用尚未完全突破，近期针对实体瘤的CAR-T细胞治疗研究成果令人振奋。它们展示了CAR-T技术在实体瘤治疗中的潜力，为克服技术障碍提供了创新思路，未来前景光明。

总之，本次研究结果表明，对于接受过多线治疗的转移性结直肠癌患者而言，GCC19CART治疗是安全且耐受的，显著改善了患者预后，提供了新的治疗选择方案。