德琪医药Claudin18.2 ADC在低表达患者中展现显著疗效

2024年8月23日，德琪医药发布了其上半年财报，并介绍了研发管线的最新进展。其中，特别引人注目的是Claudin18.2 ADC新药ATG-022的优异表现。在此次财报中，德琪医药披露了I/II期临床试验的最新数据。I期临床试验并未区分瘤种，且入组前不进行Claudin18.2表达水平的筛选。而II期临床试验则为剂量扩展，RP2D为2.4mg/kg，按Claudin18.2表达水平将患者分为中高表达组、低表达/极低表达组以及其他实体瘤组，每组最多可入组20例患者。

截至2024年8月21日，I期临床试验中1.8-2.4mg/kg剂量治疗的5例胃癌患者中，有2例显示出响应，1例为CR，其Claudin18.2表达水平极低，1例为PR，表达水平未知，ORR达到了40%。在正在进行的II期剂量扩展部分中，12例胃癌患者中可评估疗效的有1例Claudin18.2极低表达水平患者达到了PR；其他11例中高表达水平患者中，4例达到了PR，7例为SD，总体ORR为41.7%（5/12），DCR达到了100%（12/12）。这是全球首次报道Claudin18.2 ADC对极低表达水平患者产生治疗响应。

根据德琪医药在去年研发日披露的信息，ATG-022进行了差异化设计，采用了高亲和力的Claudin18.2抗体，Payload为MMAE，DAR值为4。临床前研究中，ATG-022对中表达和低表达的胃癌PDX模型都表现出了显著的抗肿瘤活性，特别是在低表达模型中，对照分子Claudin18.2抗体Zolbetuximab几乎没有抗肿瘤活性，而同等剂量的ATG-022则几乎完全抑制了肿瘤的生长。

Zolbetuximab目前是全球唯一一款上市的Claudin18.2抗体，但其仅针对Claudin18.2高表达胃癌患者。根据不同临床研究的标准，Claudin18.2阳性定义有所不同，但均属于高表达水平。而根据SPOTLIGHT和GLOW的临床筛选测试，胃癌患者中Claudin18.2阳性的比例在24-34%之间，其中HER2阴性胃癌患者Claudin18.2阳性的比例约为38%，显示出Zolbetuximab覆盖患者的比例有限，因此对低/极低表达患者有效的Claudin18.2靶向药物需求迫切。

由于Zolbetuximab仅对Claudin18.2高表达患者有效，行业内积极开发新的Claudin18.2靶向药物。新抗体如Claudin18.2/CD3双抗、CAR-T技术被认为可以覆盖中高表达患者。而Claudin18.2 ADC的作用机制则被寄望于可以覆盖低表达患者。此前，ATG-022并未有对低表达患者有效的Claudin18.2 ADC临床数据披露。然而，如果ATG-022能够成功覆盖中低表达乃至极低表达患者，将有望将Claudin18.2靶向药物的覆盖比例从38%提升至接近80%。特别是对占比22%的低表达患者。

此外，阿斯利康的AZD0901是全球首款进入国际三期临床的Claudin18.2 ADC，最新临床数据显示，89例可评估患者在2.2、2.6、3.0mg/kg三个剂量组中，Claudin18.2高表达患者的ORR为35%，DCR为70%。而石药集团的SYSA1801，新披露的I期临床数据中胃癌ORR为20%，仅对Claudin18.2中表达及以上水平患者有响应。信达生物的IBI343在I期临床数据中，ORR为36.7%，DCR为93.3%。礼新医药的LM-302在I/II期临床数据中，ORR为30.6%，DCR为75.0%。

总结来看，ATG-022在胃癌患者中的临床试验结果显示出显著的疗效。尤其是对Claudin18.2极低表达患者产生了明确的治疗响应，初步显示出其在低表达患者市场的巨大潜力。ATG-022的突破有可能将Claudin18.2靶向药物的覆盖比例大幅提升，市场空间扩展近两倍。期待ATG-022能够在后续临床中继续取得进展，早日上市造福更多患者。

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