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点击上面图片即可获取沙龙报名方式免疫球蛋白 M（IgM）是人体内五类免疫球蛋白的其中一个，是机体在受到病原体刺激之后产生的第一类抗体，因而被称为体液免疫的“先锋部队”。同时，IgM 在人体中会以多种形式存在。2020 年，北京大学肖俊宇教授课题组在 Science 发文，报道了 IgM 五聚体与分泌组分形成复合体的结构，阐明了 IgM 五聚体组装和黏膜转运的分子机制。每一类免疫球蛋白都有其相应的 Fc 受体，这些受体通过与相应免疫球蛋白的 Fc 区域进行特异性的相互作用，从而引发不同的信号通路和免疫反应，包括参与调节免疫应答、介导细胞毒性等。相比其他免疫球蛋白的 Fc 受体，IgM 的 Fc 受体被发现得比较晚。直到 2009 年，科学家才发现之前被称为 Toso 或 Faim3 的蛋白，是哺乳动物中唯一的 IgM 特异性受体，并据此将其重新命名为 FcμR。FcuR 主要存在于 B 细胞、T 细胞和自然杀伤细胞（NK，natural killer cell)表面，并在慢性淋巴细胞性白血病 CLL（chronic lymphocytic leukemia）病人的 B 细胞中有着高度表达。除了识别血清中的 IgM 抗体，2015 年一支中国团队报道 FcμR 还可以结合 B 细胞受体 (BCR) 复合体中的膜型 IgM。后来，来自美国的课题组进一步证实了该发现。2021 年，科学家还发现 FcμR 可以与包含分泌组分的黏膜上的 IgM 结合，并介导其反向胞移过程。被敲除 FcμR 基因的小鼠，呈现边缘区 B 细胞减少、自身抗体增加等免疫表型。但是，对于 FcμR 发挥功能的分子机制学界至今没有弄清楚。在近期一项工作里，针对 FcμR 如何在分子层面发挥功能、以及如何对不同形式的 IgM 进行识别，肖俊宇课题组开展了研究。（来源：Nature）据了解，FcμR 的胞外域由一个 D1 结构域和一段高度糖基化的 Stalk 区组成。为此，在本次研究中他们首先重组表达了 FcμR-D1 结构域和 IgM-Cμ4 结构域的复合体，并解析了其晶体结构。结果表明，2 个 FcμR-D1 分别结合在 1 个 IgM-Cμ4 二聚体的两侧。将该结构与近期其他三支团队分别报道的 IgM 型 BCR 复合体结构进行比较后发现，FcμR 的存在不影响 IgM 与 BCR 复合体中 Igα/Igβ亚基的结合。这与之前研究结果吻合，进一步佐证 FcμR 可以结合 BCR 复合体。接下来，他们利用冷冻电镜技术解析了 IgM 五聚体核心区和 FcμR 胞外域组成的复合体结构。日前，相关论文以《FcμR 受体对免疫球蛋白 IgM 的识别》（Immunoglobulin M perception by FcμR）为题发在 Nature 上 [1]，北京大学已出站的博士后李雅鑫、生命科学学院 2019 级博士生沈皓、前沿交叉学科研究院 2019 级博士生张瑞雪是共同一作，肖俊宇担任通讯作者。图 | 相关论文（来源：Nature）总之，本次成果通过结构生物学、生物化学和细胞生物学等手段，揭示了 FcμR 可以特异性地感知不同形式的 IgM，为深入理解 IgM 的生物学功能奠定了基础。近年来，在与 FcμR 相关的疾病研究中，慢性淋巴细胞性白血病（CLL, chronic lymphocytic leukemia）受到了不少关注。CLL 是一种 B 淋巴细胞恶性肿瘤，和其他种类的 B 淋巴细胞癌相比，CLL 中 FcμR 表达量异常增高。但是，FcμR 在 CLL 发病过程中的作用机制尚不清楚。之前有科学家基于 FcμR 与 IgM 的相互作用，设计了靶向 CLL 细胞中的 FcμR 的免疫疗法，实现了定向清除 FcμR 高表达的 CLL 细胞。而 FcμR 与 IgM 复合体结构的解析，将有助于为相关免疫疗法的设计和优化提供新思路。据了解，肖俊宇课题组长期专注于免疫球蛋白与受体的相互作用机制研究，曾于 2020 年首次报道了 IgM 与多聚免疫球蛋白受体 pIgR 的复合体结构。这一成果也促使他们对 IgM 与其他受体分子的相互作用开展研究。本研究大概起始于 2019 年下半年，期间经历了分子相互作用的验证、复合体组装和结构的解析与分析、结构和功能之间的相关性验证、以及针对新发现开展延伸探索等。2021 年 11 月，经过长达两年的探索，课题组获得了 FcμR-D1 与 IgM-Cμ4 的复合体晶体结构、以及 IgM 五聚体与 FcμR 的两种结合比例的冷冻电镜结构，并认为这已经是一个逻辑较为完整的故事。2021 年 11 月的某一天，当他们像往常一样浏览与领域内的新进展时，看到了一篇发表在Cell Reports 上的论文。该论文报道了如下内容：FcμR 可以与包含分泌组分的黏膜上的 IgM 结合，并介导其反向胞移过程。看到这一发现，肖俊宇团队展开了如下讨论：“我们的研究发现：FcμR 的高亲和力位点、与分泌型 IgM 中分泌成分的结合位点是基本重叠的。那么，FcμR 是如何结合分泌型 IgM 的？”为了回答这一问题，他们首先在体外验证了二者之间的相互作用，并经过一系列摸索获得了该复合体的冷冻电镜结构，借此完成了 IgM 与 FcμR 相互作用机制研究的最后一块拼图。“科学之间总是相互促进，业界同仁在 Cell Reports 报道的结果启迪了我们的研究，相信我们的论文也会在某一时刻为他人研究提供线索与帮助。”该团队表示。而 IgM 五聚体与 FcμR 的 4:1 复合体结构被解析出来的那一刻，让课题组至今难忘。FcμR 的 D1 结构域与 pIgR 的 D1 结构域同源，均负责与 IgM 的相互作用。因而在课题开始之初，他们预测 FcμR 会以类似于 pIgR 的方式结合于 R1 位点。然而，在冷冻电镜数据处理过程中，随着三维分类的逐渐深入，他们发现了 4:1 结合模式的复合体，这一发现令他们既意外又惊喜。“我们停下手中的工作，不停地讨论着这一意外发现的意义：它到底说明了什么，我们能继续做些什么。”肖俊宇说。后来，随着结构解析的深入，他们在 4:1 结合模式的 4 个复合体 FcμR 中间发现了一团额外的密度，这团密度可能属于 FcμR 的 stalk 区域。尽管这团密度由于质量较差而无法 model，但是这种结合模式和这团密度的存在提示他们：IgM 五聚体可能通过诱导 FcμR 四聚体的形成起始下游信号，stalk 区可能进一步介导 4 个 FcμR 分子之间的相互作用，促进其结合于 IgM 五聚体的同一侧。SIgM 与 FcμR 复合体结构解析出来的时候，同样令人难忘。在该结构被解析出来之前，他们预测在 SIgM 中由于 pIgR 占据了 R1 位点，所以 FcμR 将会结合于 R2-R4 位点。然而，让该团队意想不到的是，在解析出来的 SIgM 与 FcμR 的复合体结构中，4 个 FcμR 整整齐齐地排列在 IgM 的另外一侧，并结合在镜像对称的 R1’-R4’位点。仔细想来，这一结合模式虽在意料之外，却又在情理之中。pIgR 的“个头”较大，当它结合于 R1 位点时，在空间上对 R2 位点有一定的“遮挡”作用，这阻碍了该位点上 FcμR 的结合，从而促使 FcμR 结合于 IgM 的另外一侧。而这一结果与他们在晶体结构中的发现一致：即 IgM 的两个 Cμ4 结构域对 FcμR 具有相同的结合能力。肖俊宇说：“这两个难忘的时刻均缘于实验发现与我们的预期不相一致，但也许这正是科学研究的魅力所在。生命机器的设计复杂而精巧，科学研究就是用多样的技术手段，在不同尺度上探索生命的奥秘，理解生命活动的基础和原理。”在投稿过程中，论文累计经过 3 次修改。其中，前 2 次均需要补充实验。每次时间都很紧张，由于新冠疫情的影响，工作开展更是异常艰难。第一次补实验的时候，多数时间学校都处于封校状态，试剂订购、仪器平台使用等都受到很多限制。第二次补实验的时候，则正好处于北京疫情高峰期，团队成员一个接一个地“阳”，非常让人心塞。“但是，大家齐心协力、密切配合，最终圆满回答了审稿人提出的问题。在此，也衷心感谢学校和学院其他老师在试剂盒仪器上给予的帮助。”肖俊宇说。参考资料：1.Li, Y., Shen, H., Zhang, R.et al. Immunoglobulin M perception by FcμR. Nature 615, 907–912 (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-05835-w生物蜂技术沙龙 | 从抗体药关键质量研究到抗体药活性检01沙龙宗旨生物蜂：“蜂”有勤劳，传播，奉献之意。作为生物制品圈线下平台这一延伸，生物蜂旨在打造一个近距离的，高效的，中立的交流平台，为生物制品圈的技术达人创造交流空间!02时间及地点时间:2023年6月17日(周六)下午14:00-17:00地点:苏州生物医药产业园，后期经审核后以邮件定向通知报名老师的具体时间和地点，请正确填写联系方式及邮件地址。03参与对象及形式从事药品研发，制药企业、研发公司、科研院所等相关专业人员。沙龙以自由讨论的方式进行，主要讨论下述议题，案例分享，互动答疑。04报名方式识别下方二维码即可在线预约报名。话题提纲一、抗体药关键质量研究基础1.关于抗体药质量研究，国内外有哪些重要的技术指南或规范？2.工程细胞株构建、细胞的检定有哪些关键考虑？3.抗体药质量分析技术主要有哪些？二、抗体药活性检测研究1.抗体药活性测定的重要性？抗体药表征具体包含哪些内容？2.活性检测具体涉及到涉及哪些方法？一般会用到哪类仪器？3.各种活性检测方法的作用机理分别是？简述有何优点？4.各类活性检测方法有哪些关键影响因素？5.细胞株筛选和活性检测方法的建立，如特异性检测、稳定性检测、精密性检测。6.报告基因细胞株活性检测方法有何优点？有哪些应用场景？7.NK细胞检测抗体ADCC效应传统方法与新方法比较？8.抗体药物活性检测案例分享。识别微信二维码，添加小编，符合条件者即可申请加入微信群！请注明：姓名+研究方向！声明：本文旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com

一、抗体（Ab）和IgG抗体一般是由抗原刺激B细胞分化成浆细胞后产生的，抗体与不同的抗原结合往往出现不同的反应，因而常给抗体以不同的名称，如凝集素，沉淀素，抗毒素，溶血素，溶菌素等等。1980年发现在动物血清中产生一种能中和外毒素毒性的物质，称为抗毒素，这是在血清中发现的第一例抗体。1938年用电泳技术发现，血清中的抗体活性存在于γ区，故抗体又称为γ球蛋白或丙种球蛋白，现已证明抗体主要存在于γ区，有的抗体延申至α甚至β区。位于γ区的球蛋白也不一定都具有抗体活性。血清蛋白通过电泳方法分为白蛋白α1 α2 β及γ球蛋白等组分，抗体活性主要存在于γ球蛋白组分（即丙种球蛋白）。免疫球蛋白Ig：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白.抗体Ab：机体在抗原物质刺激下，由B细胞分化成浆细胞产生的免疫球蛋白。抗体是生物学和功能的概念，是抗原的对立面；Ig是结构与化学的概念，包含的内容更广泛。简单地讲，所有Ab都是Ig，而Ig并非都是Ab。Ig可以分为两种类型：分泌型Ig（Secretory Immunoglobulin，sIg）:存在于血清体液及分泌液中，具有抗体的各种功能。膜型Ig:位于B淋巴细胞表面，即膜免疫球蛋白mIg ,是B淋巴细胞的抗原识别受体。J链将单体IgA和IgM分子连接为二聚体和五聚体。SP作为pIgR的胞外段，与新合成的双体IgA结合，辅助其分泌到粘膜表面，并保护sIgA铰链区。sIgA分泌型免疫球蛋白A。二、免疫球蛋白基本结构重链和轻链1 重链：含450-550个氨基酸残基，分子量约为55/75Kd。根据H链抗原特异性的差异可将其分为5类， μ 链γ链α链δ链和ε链 ，由他们组成的Ig分别称为Ig M A G D E，IgG有四个亚类， IgG1-IgG4；IgA有两个亚类IgA1和IgA2。其他的未发现有亚类。2 轻链：大约由213个氨基酸残基组成，分子量约24KD，L链共有2型：kappa(κ)和lambda(λ)。同一个天然Ig分子上L链的型总是相同的。每一抗体单位仅能有κ或λ轻链，但同一个体内可分别存在带有κ或λ链的抗体分子。三、免疫球蛋白的类型免疫球蛋白的类型，根据抗原特异性，Ig分为3类：同种性，同种异型，独特型。1、同种型 isotype同种型是指同一种属每个个体都具有的抗原特异性。即同一物种内所有Ig共同具有的抗原性，其抗原决定簇主要位于C区。分类：根据重链C区的不同，将抗体分为Ig M A G D E五类亚类：同一类抗体，其重链C区抗原特异性仍有差异。编码重链C区的基因有9个，各自编码μ 、 γ1 γ2 γ3 γ4、α1 α2、 δ和εIgG（ γ ）可分为4个亚类， IgG 1 2 3 4IgA（ α ）可分为2个亚类， IgA1 IgA2IgM可分为2个亚类， IgM1 IgM2分型，免疫球蛋白的型和亚型型：根据免疫球蛋白轻链C区抗原特异性的不同，可分为κ或λ型。决定Ig型的抗原特异性差异决定于L链的恒定区CL的氨基酸组成、排列和空间构型的不同，分为κ或λ两型。人L链的的κ型：λ型约为2：1（小鼠则为20：1）亚型：按λ轻链恒定区（C2）个别氨基酸的差异由可可分为λ 1 2 3 4四个亚型编码轻链基因中，有1个编码κ轻链C区的基因节段，有4个编码λ轻链C区的基因节段。2、同种异型allotype是指同一种属不同个体之间其免疫球蛋白分子所具有的不同抗原特异性主要反映在Ig分子的CH 和CL上的一个或数个氨基酸的差异，是由不同个体的遗传基因决定，又称同种异型遗传标志。3、独特型idiotype指在同一个体内，不同B细胞克隆所产生的免疫球蛋白分子V区以及T B细胞表面抗原受体V区，所具有的抗原特异性标志。与抗体分子的结合部位有关的抗原决定簇被称为独特型。独特型抗原决定簇由Ig超变区特有的氨基酸序列和构型决定。人体内具有数目庞大的不同的独特型决定簇。在一定条件下，可刺激机体产生抗独特型抗体。四、可变区和恒定区通过对IgH链或L链的氨基酸序列比较分析，发现其氨基酸（N-末端）氨基酸序列变化很大，称此区为可变区，而羧基末端（C-末端）则相对稳定，变化很小，称此区为恒定区。1可变区（variable region）V区，氨基酸的组成和序列多变，位于L链靠近N端的1/2和H链靠近N端的1/4或1/5。H和L链的可变区称为VH 、VL高变区hypervariable region HVR或互补决定区CDR骨架区frame work region FR，氨基酸组成和顺序变化小互补决定区 CDR参与抗原结合部位的组成2恒定区（constant region）C区，氨基酸组成和顺序相对稳定，位于L链靠近C端的1/2和轻链靠近C端的3/4或4/5区域，H链和L链的恒定区分别称为CH和CL。抗体的互补决定区与抗原表位结合五、抗原表位抗原表位又称为抗原决定簇（AD），是指抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，因而表位代表了抗原分子上的一个免疫活性区，负责与抗体分子或免疫细胞表面的抗原受体结合。严格来说，抗体的特异性是针对表位而不是针对完整的抗原分子的。抗原通过抗原表位与相应的淋巴细胞表面的抗原受体结合，从而激活淋巴细胞，引起免疫应答。抗原也借表位与相应抗体或致敏淋巴细胞特异性结合发挥免疫效应。抗原表位的性质数目和空间构型决定抗原的特异性。六、 铰链区位于CH1和CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解，该区链接抗体的Fab段和Fc段，使两个Fab段易于移动和弯曲，进而可与不同距离的抗原表位结合。IgE和IgM无铰链区。免疫球蛋白形成Y型或T型结构，两个抗原结合区域通过CH1及CH2间的柔性铰链区连接在一起，连到负责起效应的具有保守结构的FC区域。在哺乳动物中这种免疫球蛋白的结构相对比较保守。抗体的FC区域由重链的CH2及CH3构成，介导抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）及补体依赖的细胞毒效(CDC)。 七、二硫键形成：二硫键是很多蛋白质立体bai结构中不可或缺的组成部分。二硫键属于共价键，是由一条多肽链内或二条多肽链中的2个半胱氨酸残基经脱氢氧化生成，所以有链内和链间的二硫键。几乎可以在所有的胞外肽类和蛋白质分子中发现这些共价键。二硫键的形成和半胱氨酸有关，半胱氨酸（Cys）的侧链有一个非常活跃的反应性巯基。此基团中的的氢原子可很容易地被自由基和其他基团取代，因而易与其他分子形成共价键。通常情况下，半胱氨酸的巯基很不稳定，极易氧化形成二硫键，当一个半胱氨酸的硫原子与位于蛋白质不同位置的另一半胱氨酸的硫原子形成共价单键时，一个二硫键就形成了。形成二硫键的实质是两个游离的巯基氧化后形成硫—硫共价键。从化学机理上讲是个自由基反应。　　断键：在生物化学的领域中，通常系指在肽和蛋白质分子中的半胱氨酸残基中的键。此键在蛋白质分子的立体结构形成上起着一定的重要作用。为了确定蛋白质的一级结构，首先必须将二硫键打开，使成为线状多肽链。为此，需要在2-巯-乙醇、二硫苏糖类、巯基乙酸等的硫化合物与尿素那样的变性剂同时存在下使之发生作用，使还原成SH基（为了防止再氧化通常用适当的SH试剂将该基团烷基化）或是在过甲酸的氧化作用下衍生成-SO3H基或是采用在氧化剂共存下用亚硫酸的作用诱导成-S-SO3H基的方法。例如，TTI621, Sirpα后面接FC，FC可以形成二硫键，是一个二价的免疫球蛋白（抗体）结合抗原表位（抗原决定簇）的个数成为抗原结合价，每个单体的Ig都有2个抗原结合位点（Y字形两臂的顶端处），故为双价。有些Ig可以2个或者2个以上结合在一起，例如分泌型IgA就是二聚体，抗原结合价为4价；五聚体的IgM理论上为10价，但由于立体构型的空间位阻，一般只能结合5个抗原表位，故为5价。八、 免疫球蛋白功能区九、免疫球蛋白的水解片段1 木瓜蛋白酶水解片段裂解部位：铰链区二硫键连接的两条重链的近N端。可得三个片段：2个相同的Fab段即抗原结合片段1个Fc段，可结晶片段2 胃蛋白酶水解片段裂解部位：铰链区二硫键连接的两条重链的近C端。可得2个片段1个F(ab)2片段Fc段被裂解为若干小分子片段，即pFc’。十、免疫球蛋白的其他成分1 连接链（joining chain ,J链）：连接单体Ig分子使其成为多聚体，由浆细胞合成，富含半胱氨酸的多肽链。将IgM连成五聚体，将IgA连成二聚体2 分泌片secretory piece,SP是一种含糖的肽链，由粘膜上皮细胞合成和分泌。结合到IgA二聚体上，是分泌IgA分子上的一个辅助成分，有保护和运转作用。十一、IgG分子的4种亚型IgG 有4种不同的亚类，IgG1 2 3 4 ，重链顺序上略有不同，功能活性上有相应差异。IgG3的铰链区最长，IgG2铰链区较短，4种亚类的IgG分子在血清中的浓度不同所发挥的生物学特性不同。IgG是血液中含量最多的免疫球蛋白，占血清总Ig的75%-80%，半衰期最长（23天），对血液中大多数传染性介质具有较强的免疫性，并且是唯一一种通过胎盘对婴儿提供体液免疫的抗体。IG4分子的铰链区较短,且其与FCyRI (CD64)之外的FcγRs结合较弱。IgG4分子不能引起CDC和NK细胞介导的ADCC,但是能引起巨噬细胞介导的ADCP。

疟疾仍然是世界范围内的重要公共卫生问题。据世界卫生组织统计，2020年全球共计约有2.41亿人感染疟疾，造成约62.7万人死亡[1]。疟疾是一种由疟原虫感染引起的寄生虫病，其中恶性疟原虫致死率最高。 疟疾仍然是世界范围内的重要公共卫生问题。据世界卫生组织统计，2020年全球共计约有2.41亿人感染疟疾，造成约62.7万人死亡[1]。疟疾是一种由疟原虫感染引起的寄生虫病，其中恶性疟原虫致死率最高。恶性疟原虫以裂殖子形式感染红细胞并在其中繁殖，最终导致红细胞的裂解，从而引起发热和溶血性贫血等临床症状。一些被感染的红细胞会黏附在胎盘或者大脑的内皮细胞上，引起胎型疟和脑型疟等危重症状。 抗体是人体免疫系统的核心组成部分，对抵御包括恶性疟原虫在内的多种病原体具有重要保护作用。其中，IgM型抗体是人体体液免疫反应的第一道防线，主要以五聚体的形式存在，包含十个抗原结合位点，能够高效地结合并中和病原体[2、3]。此外，IgM还能有效激活经典补体通路，在抵御疟疾的过程中发挥重要作用[4]。北京大学生命科学学院肖俊宇课题组聚焦对IgM分子机制的研究，在之前工作中阐明了IgM五聚体组装和黏膜转运的机制，以及IgM被特异性受体识别的机制[5、6]。 在与人类长期的“军备竞赛”中，恶性疟原虫演化出了拮抗IgM的机制。例如，恶性疟原虫会表达一类被称为PfEMP1的毒力蛋白，并将其分泌至红细胞表面。这些蛋白分子量为250~350kDa，有一个很大的胞外区，包含多个达菲样结构域（Duffy-binding-like domain, DBL），可以结合很多人体分子[7]。例如，PfEMP1家族的VAR2CSA蛋白能够结合胎盘表面的硫酸软骨素，从而将感染的红细胞滞留于胎盘中的毛细血管，引起胎型疟[8]。PfEMP1-TM284VAR1则能够显著引起红细胞的花簇状聚集（Rosetting），导致脑型疟[9]。定位在恶性疟原虫裂殖子表面的DBLMSP蛋白家族成员也能够招募IgM，并利用其逃逸人体的免疫攻击[10]。对这些恶性疟原虫蛋白与IgM的互作机制之前还没有得到充分理解。 5月8日，肖俊宇课题组在Nature Communications期刊发表题为“Plasmodium falciparum has evolved multiple mechanisms to hijack human immunoglobulin M”的研究成果，发现恶性疟原虫蛋白演化出多种不同的IgM结合模式，为进一步理解恶性疟原虫的免疫逃逸机制提供了重要基础。 该研究体外纯化了VAR2CSA和TM284VAR1的胞外域，以及DBLMSP和DBLMSP2的DBL结构域，并将它们分别与IgM五聚体的核心区域组装成复合体，然后利用冷冻电镜技术解析了这些复合体的结构（图1）。结果显示，虽然这些恶性疟原虫蛋白均通过其DBL结构域与IgM的中心区结合，但它们与IgM的相互作用存在多种不同模式。VAR2CSA通过DBL3X和DBL5ε两个结构域，同时与三个IgM-Fc（Fcμ）单元结合。DBL3X通过子结构域1（SD1）结合Fcμ2B链和Fcμ3B链，而DBL5ε则通过SD1与Fcμ1B和Fcμ2B相互作用。另一个PfEMP1蛋白TM284VAR1虽然也含有多个DBL结构域，但只利用其DBL4ζ结构域与IgM结合。与DBL3X和DBL5ε的结合模式不同，DBL4ζ通过子结构域SD1和SD2介导与Fcμ1B、Fcμ2A和Fcμ2B的相互作用。DBLMSP家族的两个蛋白DBLMSP和DBLMSP2则通过其DBL结构域中的三个子结构域SD1、SD2和SD3与Fcμ1A、Fcμ1B和Fcμ2B链结合，展示了另外两种不同的结合模式。 图1. 四种恶性疟原虫蛋白与IgM核心区形成复合体的冷冻电镜结构 那么，恶性疟原虫是如何利用IgM来逃逸人体的免疫系统呢？根据结构研究和生化结果分析，可以将其免疫逃逸机制归纳为以下三个方面：首先，恶性疟原虫蛋白与IgM的结合区域是IgM受体分子（pIgR、FcμR等）相互作用的主要热点区域，因此恶性疟原虫蛋白与IgM的结合会干扰IgM与受体的结合，从而抑制相关的免疫信号通路；其次，IgM会遮盖许多已知的抗原表位，从而使恶性疟原虫蛋白逃逸人体IgG中和抗体的攻击；此外，由于空间位阻效应，与恶性疟原虫蛋白结合的IgM无法再与C1复合体结合或者无法与抗原发生有效结合，从而阻碍IgM对经典补体途径的激活（图2）。 图2. 恶性疟原虫利用IgM介导免疫逃逸 总之，这一工作厘清了恶性疟原虫蛋白与IgM相互作用的复杂分子机制。本应作为人体免疫系统攻击疟原虫有效武器的IgM，反而被恶性疟原虫的多个分子以不同方式“劫持”，充当了保护疟原虫的“盾牌”（图3）。 蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心肖俊宇研究员为该论文的通讯作者。北京大学博士后纪成功和生命科学学院2019级博士生沈皓为该论文的共同第一作者。本研究得到了昌平实验室、北京大学生命科学学院启东产业创新基金和北京大学博雅博士后项目的支持。 参考文献： World malaria report 2021. Geneva: World Health Organization (2021). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Heyman, B. & Shulman, M. J. in Encyclopedia of Immunobiology (ed Michael J. H. Ratcliffe) 1-14 (Academic Press, 2016). Keyt, B. A., Baliga, R., Sinclair, A. M., Carroll, S. F. & Peterson, M. S. Structure, Function, and Therapeutic Use of IgM Antibodies. Antibodies (Basel) 9, doi:10.3390/antib9040053 (2020). Boyle, M. J. et al. IgM in human immunity to Plasmodium falciparum malaria. Sci Adv 5, eaax4489, doi:10.1126/sciadv.aax4489 (2019). Li, Y. et al. Structural insights into immunoglobulin M. Science 367, 1014-1017, doi:10.1126/science.aaz5425 (2020). Li, Y. et al. Immunoglobulin M perception by FcmuR. Nature 615, 907-912, doi:10.1038/s41586-023-05835-w (2023). Wahlgren, M., Goel, S. & Akhouri, R. R. Variant surface antigens of Plasmodium falciparum and their roles in severe malaria. Nat Rev Microbiol 15, 479-491, doi:10.1038/nrmicro.2017.47 (2017). Fried, M. & Duffy, P. E. Adherence of Plasmodium falciparum to chondroitin sulfate A in the human placenta. Science 272, 1502-1504, doi:10.1126/science.272.5267.1502 (1996). Ghumra, A. et al. Identification of residues in the Cmu4 domain of polymeric IgM essential for interaction with Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1). J Immunol 181, 1988-2000,doi:10.4049/jimmunol.181.3.1988 (2008). Crosnier, C. et al. Binding of Plasmodium falciparum Merozoite Surface Proteins DBLMSP and DBLMSP2 to Human Immunoglobulin M Is Conserved among Broadly Diverged Sequence Variants. J Biol Chem 291, 14285-14299, doi:10.1074/jbc.M116.722074 (2016).