KRAS G12D x KRAS G12C

▎药明康德内容团队编辑 今日，Revolution Medicines宣布，其在研泛RAS抑制剂RMC-6236在经治胰腺导管腺癌（PDAC）患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性。分析显示，RMC-6236单药作为二线疗法可改善携带任意RAS突变PDAC患者的中位无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），患者在第6个月的总生存率高达91%。目前该疗法的3期临床试验RASolute 302正在进行中。 致癌RAS蛋白驱动高达30%的所有人类癌症，尤其是在PDAC、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中最为显著。PDAC是所有主要癌症中RAS突变率最高的癌症，超过90%的患者的肿瘤携带RAS突变，而RAS突变是驱动PDAC疾病进展的主要因素。在人类癌症中，RAS G12突变（如G12D、G12V和G12C）为主要的RAS突变种类。然而目前获批的KRAS靶向疗法仅针对一种特定的KRAS突变，即在GDP结合（不具活性，OFF）状态下的KRAS G12C。 RMC-6236-001是一项1/1b期多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估RMC-6236作为单药治疗携带RAS突变或野生型RAS晚期实体瘤患者的效果。截至2024年7月23日，共有127名PDAC患者接受了RMC-6236治疗，剂量范围为每日160 mg至300 mg。 RMC-6236在每日剂量160 mg至300 mg范围内显示出持久的抗肿瘤活性。在二线治疗中，携带KRAS G12X突变PDAC患者的中位PFS为8.5个月（95% CI：5.3–11.7个月），中位OS为14.5个月（95% CI：8.8–不可估计）。携带任意RAS突变的PDAC患者在二线治疗中的中位PFS为7.6个月（95% CI：5.9–11.1个月），中位OS为14.5个月（95% CI：8.8–不可估计）。携带KRAS G12X突变与携带任意RAS突变的PDAC患者在6个月的总生存率分别为89%与91%。在二线治疗组中，携带KRAS G12X突变患者的客观缓解率为29%，在三线及以上治疗组（3L+）中为22%，这些患者的疾病控制率分别为91%和89%。KRAS G12X指的是KRAS蛋白第12位的甘氨酸因为基因突变，转换成其它氨基酸。 RMC-6236在每日160 mg至300 mg剂量范围内总体耐受性良好，其安全性数据与此前报告的结果一致，未观察到新的安全信号。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为皮疹和胃肠道毒性，主要为1级或2级。报告的最常见≥3级TRAEs为皮疹（8%）、口腔炎（3%）和腹泻（2%）。由于TRAEs导致的剂量调整发生在35%的患者中，但无患者因TRAEs而终止治疗。 ▲RMC-6236抑制与GTP结合的RAS蛋白（图片来源：参考资料[3]） RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP结合（具活性，ON）状态下的选择性抑制剂。在去年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，Revolution Medicines公布RMC-6236用于治疗NSCLC患者的早期临床结果。在携带KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，客观缓解率达到38%，包括一名获得完全缓解的患者，疾病控制率为85%。 除了RMC-6236，Revolution Medicines旗下还有一款潜在“first-in-class”的口服KRAS G12D突变选择性共价抑制剂RMC-9805。该疗法正在临床1/1b期试验中接受评估，旨在研究其作为单药或与RMC-6236联合使用时，对携带KRAS G12D突变的实体瘤患者的疗效和安全性。目前该试验正处于患者招募阶段。 除了已获批的adagrasib与sotorasib，目前产业界还有多项KRAS靶向疗法处于临床试验阶段。其中较受人瞩目的有罗氏（Roche）所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib。该疗法在1期临床试验中，分别在NSCLC与CRC患者中达到53.4%与29.1%的确认缓解。此外，默沙东（MSD）在今年4月宣布已启动一项3期临床试验，旨在检视其在研口服选择性KRAS G12C共价抑制剂MK-1084，与重磅PD-1抑制剂Keytruda联用，一线治疗携带KRAS G12C突变且高度表达PD-L1的转移性NSCLC患者。去年，加科思药业公布了KRAS G12C抑制剂格来雷塞（glecirasib）与SHP2抑制剂JAB-3312联用，一线治疗NSCLC患者的临床试验结果。结果显示，格来雷塞/JAB-3312组合达到65.5%的客观缓解率。今年5月，BridgeBio Oncology Therapeutics也宣布正在致力推动BBO-8520的临床进展。这是一款可与KRAS G12C突变体的激活构象和失活构象结合的抑制剂，目前正在1期临床试验中用于治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。该公司旗下的一款泛KRAS抑制剂BBO-11818，则可靶向多种KRAS G12X突变体的激活和失活状态，预计在2025年初递交IND申请。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Revolution Medicines Presents Updated Data from RMC-6236 Monotherapy Study in Patients with Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved October 23, 2024 from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/10/23/2967583/0/en/Revolution-Medicines-Presents-Updated-Data-from-RMC-6236-Monotherapy-Study-in-Patients-with-Advanced-Pancreatic-Ductal-Adenocarcinoma.html [2] Study of RMC-9805 in Participants With KRAS G12D-Mutant Solid Tumors. Retrieved October 23, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06040541?intr=RMC-9805%20&rank=1[3] RMC-6236: Pancreatic Cancer Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retrieved July 15, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

融中财经：伴随这两年市场变化，贵司的技术和产品服务经历哪几次迭代？公司战略有哪些调整？ 劲方医药：劲方成立于2017年，恰逢新药赛道在一级市场蓬勃成长。相对于很多同期成立的企业，我们没有选择模仿/跟随创新（me-too）或产品引进（VIC/license-in）的模式；没有去塑造一个单纯的平台类企业，如抗体、疫苗、小核酸等工程类平台；而是选择了更接近前沿跨国药企的创新模式，开发靶点新颖、全球尚无临床验证的创新疗法。“全球新”的立项理念和管线驱动的开发模式，也源自创始团队对创新药本质的认知、打造自主研发体系的专业能力、以及核心管理层长期的合作经验。 成立七年来，市场从大干快上到寒意阵阵，劲方仍然经历了从早研布局到全球临床、从早期工艺到商业化生产、从立足于自主研发到多元国际化并行的成长。这些年来，我们最大的收获和不变的理念，就是坚持“全球新”战略、坚持自主研发和全球视野。但创新不是一成不变，也非随波逐流，劲方的“全球新”理念以早研创新为起点，主攻全球尚无临床验证的靶点与适应症、力争新药上市速度在国内外均进入第一梯队；然后拓展至临床开发的原创设计包括一线国际方案，还有模式创新的多元化商业合作网络、以全球IP提前布局全球市场。 从2021年起，劲方以聚焦自主研发为起点、达成了多个重磅合作：公司与包括信达生物、德国默克、百济神州等知名企业达成多个大额授权交易或临床合作等协议，实现自我造血，并凝聚合作双方的优势、加速推动劲方管线的优秀产品上市。此外，我们也针对各个疾病的治疗格局和标准疗法，设计具有差异化的临床项目，比如劲方与默克合作的一线非小细胞肺癌联合疗法、与百济神州合作的弥漫性大B细胞淋巴瘤联合疗法。 融中财经：发展过程中，有哪些比较关键的事件？ 劲方医药：成立七年来，公司在8月迎来管线中首个上市的一类新药—— 氟泽雷塞（单药治疗非小细胞肺癌），这是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂。该产品的立项、一体化研发到商业合作，全程践行了“全球新”的理念；此外，公司在氟泽雷塞单药疗法之外，开拓了全球首个KRAS G12C抑制剂、EGFR单抗的一线非小细胞肺癌联合疗法研究（欧洲多中心），以及全球首个获批（美国FDA）进入III期临床的G12C抑制剂单药结直肠癌研究。 劲方的商业合作与造血之路，也正是始于氟泽雷塞的国内授权合作。2021年劲方与信达生物达成当时国内总额最高（超过3亿美元）的临床申报阶段产品授权交易，劲方小分子研发生产优势与信达临床、商业化体系的优势互补，实现了快速的临床推进和新药上市。之后劲方持续达成了多个出海授权项目，交易的产品开发阶段从临床拓展至临床前，以多元交易提升企业造血实力。 融中财经：商业化过程中，我们克服了哪些行业共性难题，如产品成本控制、技术创新等？目前公司业务营收情况如何？ 劲方医药：劲方管线立项的原则是主攻全球尚无临床验证的靶点与相关适应症。针对前沿靶点的机制研究和新药开发，必然会带来许多从零到一的挑战，既有单个流程的路障、更有上下游接力的考验。比如，我们在氟泽雷塞及其他新品研发过程中，完成了很多实验方法学的摸索构建、持续的原料药合成工艺优化、并坚持原创的临床方案设计，从而突破了新药开发中的难点，我们的一体化早研、临床、生产体系也在一次次突破中璞玉初成。 除了产品的创新度与质量，持续地降本增效也是科技企业的使命。新药开发的周期长、成本高，只有适配市场的定价体系，才能提升产品在商业化阶段的可及性和可支付性。仍以氟泽雷塞为例，它的分子结构复杂、合成路线较长，但随着劲方的生产体系不断完善以及工艺路线的持续迭代，氟泽雷塞的原料药合成成本已下降数十倍，为商业化生产奠定基础。 劲方从2021年起开始了多样化的商业合作努力。目前公司已和国内外上市企业达成多个授权合作，获得可观的首付款、并随产品进展不断收获里程碑收入及服务收入，同时随着产品获批上市，我们也将获得销售梯度特许权使用费。但劲方设计商业合作项目的初衷，仍是管线驱动、针对产品特点寻找合适的伙伴，挖掘对方的潜在优势并通过合作转化为长期价值、实现共赢。 融中财经：目前贵司所处行业赛道具备哪些特点？市场竞争格局如何？创业公司是否还有机会？ 劲方医药：新药开发应对的是人类巨大的未满足临床需求，始终是社会刚需的朝阳产业。随着多国老龄人口增加、诊断方式进步，重大疾病、慢性病甚至罕见病的治疗需求会持续增加。同时，国内审评制度从2015年之后不断进化，本土新药人才体系和产业链也逐步成型，我们在过去十年内看到了本土新药管线和上市产品持续放量，过去两年来多种类型的新药出海也逐渐蓄势。 但在产业狂飙过后的盘整期，我们也面临宏观经济、资本市场及产业周期合围的挑战。市场竞争呈现双重倾向：一方面良性竞争通过扫荡低门槛同质内卷，推动可持续的生态布局；另一方面，低水平重复建设、投机搅局式的恶性竞争，则不利于科技发展和患者的临床获益。我们相信以长期主义的角度审视行业，市场必然具备自我净化的能力；而劲方的“全球新”理念恰恰是穿越淘汰赛与决赛的必选项，只有差异化的产品和扎实的自主研发体系，才能为市场、病患、投资人带来具有长期开发价值的创新疗法。 融中财经：中国高科技企业和投资人都在热衷找到解决卡脖子的技术创新，如何守住护城河，同时保持创新性，在市场上进一步开疆拓土？现阶段对技术、市场等方面投入情况？关于未来2～3年或者下一个十年，公司在技术、市场、团队等方面有哪些重点规划？要实现哪些目标和突破？ 劲方医药：目前国内新药的人才体系和产业链已初具规模，不少大分子产品的工程平台，以及各类CRO和CDMO服务平台也不断完善；此外，生命科学的基础研究和临床交流尚不存在技术封锁，因此目前新药技术领域不存在芯片等制造业的典型“卡脖子”现象。但另一方面，企业仍需要建立原始创新和开发效率的“护城河”，且针对市场变化不断开辟新品也是创新的题中之义。 作为管线驱动的公司，劲方始终瞄准前沿靶点并兼顾产品的成药性、市场前景，同时立足于头部产品的开发经验与优势打造深耕赛道。基于首个成功研发的KRAS靶向疗法氟泽雷塞，劲方已深度拓展RAS靶向药的开发矩阵，并与同样深耕此领域的美国上市企业Verastem在2023年达成总额超过6亿美元的授权合作，其中包括劲方原创的一款产品KRAS G12D抑制剂GFH375已经在中国进入I/II期临床试验，而G12D正是占比最大的KRAS突变型；此外，公司开发的、基于“分子胶”机制的泛RAS抑制剂系列分子也已进入临床申报阶段。 未来几年内，劲方更多管线有望进入后期临床开发、并获得临床验证。劲方于2022年与美国上市企业SELLAS达成海外授权合作，GFH009（CDK9抑制剂）目前在中美两地进入多个II期研究，并获得包括快速通道、孤儿药、儿童罕见病疗法等在内的FDA、EMA资格认定。在抗肿瘤疗法之外，劲方首个免疫类疾病治疗产品GFH312，是国内企业开发的首个临床获批的RIPK1抑制剂。此外，劲方自成立起就开始布局大、小分子产品，管线包含公司首个临床获批的单抗产品GFS101A、已进入临床申报阶段的双抗产品GFS202A，而机制新颖、具有全新IP的抗体偶联药物平台FAScon也初具规模。 融中财经：从首次融资到现在，我们接洽资本的考量是什么？对资方的选择有了哪些变化？新一轮融资进展如何？新资金将用于哪些方面？下一阶段的融资计划如何？ 劲方医药：从天使轮至C+轮，优秀投资机构的多轮资本加持，显示了一级市场对公司差异化、可持续创新的长期认可。不同阶段加入的投资人、同行者，都是我们志同道合的支持者；大家的共同理念都是打造以创新为引领、满足市场需求的创新药公司。 公司最新完成的是C+轮融资，新股东包括亚投、华金、泰珑、万汇等优秀产业资本；老股东谢诺资本也在近期加持，显示了对公司发展的信心；最新的融资将用于推进公司核心产品及中后期临床项目开发，同时挖掘更多创新靶点、开拓更多国际化商务合作空间。 经历多年的创业成长，劲方也通过不同类型的投资机构学习了丰富、多元的资本市场经验。我们很清楚一、二级市场的不同诉求，也期待在合适的时机登陆二级市场，在持续发展过程中回馈股东。 融中财经：作为融中Power50优秀的标杆企业代表，如何在科技创新、产业发展战略下发挥“强链、补链”作用，在技术和产品服务方面为社会提供更多社会价值？ 劲方医药：在当前的市场环境中，biotech板块所需的“强链、补链”，并非简单加固基础产业链的瓶颈，而是与优势互补的合作伙伴加速推进产品上市，并与产业界、基础研究和临床医学专家打造契合自身的产、学、研生态圈。氟泽雷塞的研发与上市，正是劲方通过这种“强链、补链”模式推出的产品：我们的原创小分子研发生产能力、原创及一线国际临床设计，与信达在国内的高效临床、商业化体系优势互补，同时我们在国内外都与权威肺癌专家达成研究合作、并充分利用生产服务平台（CDMO）的规模优势；药物上市的同时，我们也提升了自身的可持续研发能力与价值创造空间。 企业的社会价值正是将商业回报与社会责任结合。目前氟泽雷塞上市之后的首批药品已发往全国多地药店，并在一家北京医院开出中国院内首方，在中国市场已惠及来自不同地域和国籍的患者；此外，劲方多个不同临床阶段的产品在国内外试验中达到了相应的预设目标，受试者实现了不同程度的客观缓解、疾病控制甚至完全缓解；作为硬科技领域的新药板块，最大的社会责任莫过于面向高度未满足的临床需求，以终为始、治病救人。 早在成立初期，劲方即获得上海商委颁发“跨国企业研发总部”证书，显示了官方机构认可劲方与跨国企业一致的创新理念；至今，公司还获得了国家级专精特新“小巨人”和高新技术企业等资质认定，以及全国工商联、上海经信委等发布的荣誉奖项；公司多项前沿研究成果也登陆了国际权威学术会议，包括ASCO、AACR、ESMO等年会的口头报告及突破性研究摘要。新药航海需要不断绘制新地图、寻找新大陆，期待劲方能够在未来的星辰大海中乘风破浪，以更多差异化疗法造福市场与病患。 关于劲方医药 劲方医药是一家全球布局的临床阶段创新药物开发企业。公司聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。 自2017年成立以来，劲方医药已建立包含十余个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国（含台湾地区）、欧洲、美国、澳大利亚进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，曾获得国家药品监督管理局优先审评及两项突破性疗法资格认定；氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线联合疗法也在欧洲进入II期研究，为全球首个KRAS、EGFR抑制剂一线非小细胞肺癌联用治疗方案。 目前，公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，并积极拓展其他“全球新”靶向药及新类型疗法管线开发。同时，公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。预计未来三到五年，更多自主与合作开发项目进入后期临床研究的同时，公司也将迈入产业化和商业化阶段。  联系我们 电话：021-68821388 邮箱：pr@genfleet.com; bd@genfleet.com 官网：www.genfleet.com        地址：上海市浦东新区张江路1206号A座 邮编：201203

2022年1月，本号的文章【研发前沿 | 国内首个KRAS G12D专利公开，还有AI制药公司的全新KRAS G12C抑制剂骨架结构】探讨过益方生物KRAS G12D的专利问题，直接上截图吧： 接着，在2022年11月，Mirati向益方生物提起了诉讼；当时也有诸多文章的分析，直指Kras G12D这个项目。或许就和上面分析的奇怪专利有关。 今年的9月，一审判决下来，益方生物胜诉。 最后，笔者对此的看法依旧如下 附两篇公告的链接： https://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2022-11-16/688382_20221116_R94I.pdf https://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2024-09-30/688382_20240930_481W.pdf