LHB

引言虽然胆汁酸在抑郁症中起着显著的作用，但胆汁酸TGR5膜型受体在该疾病中的病理意义尚不清楚。2024年3月21日，中国药科大学洪浩、唐苏苏、浙江大学王浩共同通讯在Neuron 在线发表题为“TGR5-mediated lateral hypothalamus-dCA3-dorsolateral septum circuit regulates depressive-like behavior in male mice”的研究论文，该研究表明TGR5介导的下丘脑外侧-dCA3背外侧隔膜回路能够调节雄性小鼠的抑郁样行为。利用慢性社会失败应激和慢性约束应激的雄性小鼠抑郁模型，发现抑郁样小鼠下丘脑外侧区(LHA) GABA能神经元TGR5显著降低，其兴奋性增加。上调LHA中TGR5或抑制GABA能兴奋性可显著缓解抑郁样行为，而下调TGR5或增强GABA能兴奋性可促进应激诱导的抑郁样行为。TGR5还通过细胞外调节蛋白激酶依赖的Kv4.2通道双向调节LHA GABA能神经元的兴奋性。值得注意的是，LHA gabaergy神经元特异性地支配背侧CA3 (dCA3) CaMKIIα神经元，介导抑郁样行为。LHA GABAergic TGR5通过去抑制dCA3 CaMKIIα神经元投射到背外侧隔(DLS)发挥抗抑郁样作用。这些发现促进了人们对TGR5和LHAGABA/dCA3CaMKIIα /DLSGABA回路的理解，有助于开发抑郁症的潜在治疗策略。抑郁症是一种高度异质性的情绪障碍，是世界范围内致残的主要原因在复杂的抑郁症病因中，慢性压力是一个主要的危险因素。应激可导致细胞、分子和神经系统功能障碍，这是抑郁症的潜在治疗靶点。新出现的临床证据发现，抑郁症患者和健康人血液中的胆汁酸(BAs)水平存在显著差异，以及BAs与抑郁症症状之间的相关性。动物研究表明，全身服用牛磺酸去氧胆酸(一种亲水性BA)可产生类似抗抑郁的作用。值得注意的是，人类和动物研究都表明BA信号与抑郁症有关。Takeda G蛋白偶联受体5 (TGR5)，也称为G蛋白偶联BA受体(GPBAR1)，是第一个被发现的针对BAs的G蛋白偶联受体。虽然外周TGR5是一种已知的代谢调节因子，但最近的研究表明中枢TGR5参与能量调节。TGR5激动剂可在脑疾病中发挥有益作用。之前的研究发现慢性应激导致海马和下丘脑的TGR5减少，背侧CA3 (dCA3) CaMKIIα神经元的TGR5对抑郁样行为有调节作用，这些发现提出了关于下丘脑TGR5在抑郁症中的潜在参与的有趣问题。模式图（Credit: Neuron）人类神经影像学研究已经报道了抑郁状态下下丘脑的结构、功能和相关网络异常。神经内分泌研究表明，大多数抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度活跃。下丘脑外侧区(LHA)，构成下丘脑的很大一部分，在协调各种生理功能(如应激、摄食和睡眠-觉醒状态)中起着重要的神经解剖学中枢作用。LHA是一种异质核，包含GABA能、谷氨酸能和肽能神经元，如食欲素和黑色素浓缩激素(MCH)。人类研究表明，主要由LHA中表达orexin或MCH的神经元合成的orexin或MCH的失调参与了抑郁症的发病机制。LHA - orexin或MCH-表达神经元外侧缰核(LHb)或伏隔核(Acb)介导应激诱导的抑郁样行为。从LHA到LHb的谷氨酸能轴突也参与应激诱导的抑郁症发病，然而，LHA GABA能神经元是否介导抑郁样行为仍不清楚。该研究检测了下丘脑TGR5在雄性小鼠抑郁样行为中的区域和细胞类型特异性作用以及TGR5介导的回路机制。该研究确定了TGR5、LHA GABA能神经元、TGR5介导的细胞信号传导和LHAGABA/ dCA3CaMKIIα/DLSGABA回路在抑郁相关状态中的作用。这项研究增强了人们对TGR5和LHA GABA能神经元作为开发潜在抗抑郁策略的新靶点的理解。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/neuron/abstract/S0896-6273(24)00152-1责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

引言重度抑郁症是一种普遍而严重的精神疾病，需要开发新的快速抗抑郁药。基因抑制小鼠侧缰星形细胞内整流钾通道4.1 (Kir4.1)可改善抑郁样表型。然而，Kir4.1仍然是治疗抑郁症的一个难以捉摸的药物靶点。2024年2月14日，中国科学院上海药物研究所高召兵、郑月明及浙江大学郭江涛共同通讯在Nature Chemical Biology (IF 14.8)在线发表题为“Pharmacological inhibition of Kir4.1 evokes rapid-onset antidepressant responses”的研究论文，该研究通过高通量筛选发现了一系列Kir4.1抑制剂，Lys05是迄今为止最有效的一种，它有效地抑制了天然的Kir4.1通道，同时对快速起效的抗抑郁药物的既定目标显示出高选择性。冷冻电镜结构结合电生理表征显示Lys05直接结合在Kir4.1的中心腔中。值得注意的是，单剂量的Lys05逆转了kir4.1驱动的抑郁样表型，并在多个典型抑郁症啮齿动物模型中发挥了快速起效(早在1小时)的抗抑郁作用，其疗效与(S)-氯胺酮相当。总的来说，该研究提供了一个概念证明，Kir4.1是一个有希望的快速起效抗抑郁药物的目标。重度抑郁症是最常见和最严重的精神疾病之一，影响全世界约16%的人口，并造成沉重的社会经济负担。传统的药物治疗需要数周或数月才能产生治疗效果，而且对难治性抑郁症患者的疗效很差。最近，谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(S)-氯胺酮被批准用于治疗抑郁症，具有快速起效的特点，这为探索快速起效的药物干预提供了新的思路。然而，安全风险和滥用责任与它的应用有关。迫切需要开发安全有效、起效快的抗抑郁药和新的作用机制。由Kcnj10编码的内纠偏钾通道4.1 (Kir4.1)仅在胶质细胞(星形胶质细胞，少突胶质细胞等)在中枢神经系统。作为星形胶质细胞Kir通道的主要组成部分，Kir4.1主要负责维持星形胶质细胞特有的高K+电导和建立静息膜电位(RMP)。Kir4.1还通过一个被称为“K+空间缓冲”的过程在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用，其中Kir4.1摄取局部释放的[K+]o，然后通过电偶联星形细胞网络重新分配K+。星形细胞Kir4.1通道功能障碍，破坏细胞外K+稳态，与一系列神经系统疾病有关，如癫痫、肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿病。此外，依赖于胶质细胞类型和脑区域，与Kir5.1的同源和异四聚体组装相关的复杂表达模式进一步使其生理和病理作用多样化。Lys05作为相对特异性Kir4.1通道抑制剂的鉴定（Credit: Nature Chemical Biology）最近，Kir4.1在侧链(LHb)的上调表达介导的过量K+摄取与抑郁症有关。侧链是大脑的抗奖赏中枢。细胞外K+水平的降低，从而增强了神经元的破裂。病毒将Kir4.1传递到LHb星形胶质细胞足以诱导抑郁样行为。相比之下，敲低Kir4.1蛋白或表达LHb内的显性负性通道可以改善神经元爆发放电和抑郁样表型，揭示了Kir4.1在抑郁症中的潜在治疗价值。此外，LHb神经回路也被发现参与氯胺酮的作用机制，这意味着Kir4.1靶向治疗具有快速起效的潜力。此外，现有的抗抑郁药如选择性血清素再摄取抑制剂和三环抗抑郁药在临床治疗剂量下具有Kir4.1抑制活性，表明Kir4.1通道抑制可能有助于当前的治疗。该研究通过高通量筛选引入了Lys05(1)作为Kir4.1偏好抑制剂，并通过体外和细胞内药理表征验证了其作用。冷冻电镜(cryo-EM)鉴定了Kir4.1与Lys05复合物的结构，在分子水平上提供了Lys05靶向结合的结构证据。研究发现单剂量的Lys05在给药1小时后产生快速起效的抗抑郁作用，不仅对kir4.1驱动的抑郁样表型，而且对各种抑郁动物模型，包括新奇性抑制喂养(NSF)试验、皮质酮诱导的抑郁(CORT)模型和嗅球切除(OBX)模型。因此，广谱抗抑郁反应和Lys05的高靶点特异性支持Kir4.1是开发快速起效抗抑郁药的有希望的靶点。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41589-024-01555-y责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

生活在如此卷的时代，每个人都存在着压力。在重压之下，常常需要采取一些措施来释放压力、缓解情绪，其中，美食往往是首选“安慰剂”。上了一天班，腰酸背痛，吃顿好的犒劳自己；加班加点熬夜做完了项目，需要来点高热量美食缓解一下熬夜的疲惫；一整天的学习，绞尽脑汁的攻克难题，奖励一顿丰盛的晚餐或宵夜等等理所应当的想法使得人们摄入更多食物，而这甜蜜的负担则会带来额外的体重。近日，澳大利亚悉尼Garvan医学研究所的研究团队在Neuron上发表了相关研究[1]，表明压力压倒了大脑对饱腹感的自然反应，导致不间断的奖励信号，促使人们吃更多可口的食物。研究发现压力与高热量可口食物相结合会导致大脑外侧缰核发生变化，促进进食，增加对甜味、可口食物的渴望，并导致体重增加过多。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.neuron.2023.05.010长期压力抑制外侧缰核的神经元激活为了探索这一现象出现的原因，研究人员构建了小鼠模型，探究大脑中不同区域在不同饮食下对慢性压力的反应。结果发现，短期高脂肪饮食的小鼠大脑的外侧缰核（LHb）区域异常活跃，发出调节进食信号，以保护小鼠免于暴饮暴食，但是当小鼠处于长期处于压力之下，外侧缰核（LHb）区域会持续保持沉默，允许奖励信号保持活跃并鼓励进食，且不会出现调节进食信号。受到压力的小鼠高脂肪饮食带来的体重增加是相同高脂肪饮食但没有压力的小鼠的两倍。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.neuron.2023.05.010慢性压力使得高脂肪饮食结合压力小鼠偏爱可口的食物摄入研究人员采用三氯蔗糖偏好（SPT）测试高脂肪饮食结合压力（HFDS）如何影响小鼠进食偏好。结果发现，HFDS小鼠消耗的三氯蔗糖是单独高脂肪饮食小鼠的三倍，这表明当处于长期压力下，不仅会增加进食量，还会尤其偏爱味道偏甜的可口食物。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.neuron.2023.05.010体重增加的核心是神经肽Y1r进一步探究发现神经肽Y1r（NPY1r）在高脂肪饮食（HFD）小鼠中表达活跃，而在HFDS小鼠中则表达减少。考虑到NPY在饮食控制以及压力和焦虑行为方面发挥着一定的作用，表明表达NPY1r的神经元可能介导HFD影响的LHb神经元组，并且对慢性应激治疗存在反应。基于此，研究人员在功能上抑制了由HFD激活的NPY1r表达神经元，发现当NPY1r神经元被抑制后，HFDS小鼠进食增加。后续作者验证可口的食物摄入量是否直接取决于NPY1r信号。结果发现NPY1r信号缺失后，HFDS小鼠食物摄入量显著减少，体重开始出现下降趋势。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.neuron.2023.05.010中央杏仁核NPY神经元是外侧缰核NPY1r神经元的主要调节因子研究人员进一步明确了控制外侧缰核NPY1r神经元的神经元，发现了中央杏仁核NPY（CeA-NPY）神经元通过直接和间接NPY1R信号传导控制LHb。CeA-NPY神经元对LHb神经元有三种不同类型的抑制输入：①直接投射在LHb中表达NPY1r的神经元上；②通过减少共同表达NPY1r的LHb投射LH神经元的谷氨酸能输入来实现对LHb神经元的间接抑制；③通过表达LH谷氨酸能NPY1r的神经元进行控制输入。综上所述，这些结果证明了CeA-NPY神经元与LHb以及LH神经元之间存在功能连接，并且它们通过NPY1r信号传导进行控制。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.neuron.2023.05.010LHb NPY1r神经元投射到腹侧被盖区控制HFDS诱导的进食最后，明确了上游控制位置后，研究人员进一步鉴定LHb Npy1r神经元的下游靶标，发现腹侧被盖区（VTA）是最突出的目标。接下来研究了HFDS条件下LHb-NPY1R神经元输入VTA的急性激活对食物摄入和其他行为的影响，发现在HFDS条件下，VTA的重新激活抑制了食物的寻找和高度可口食物的消费。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.neuron.2023.05.010小结在这项研究中，研究人员报告了一种压力诱导的神经元回路的发现，该回路能够覆盖高脂肪饮食诱导的反调节稳态控制机制，从而缓解压力，但随之而来的便是肥胖以及暴饮暴食，强调了压力对健康的能量代谢的损害。美食并不是缓解压力的首选最优解，当你觉得压力大时，可以尝试多点选择，如运动、散步、听音乐等。当然，如果实在受不了美食的诱惑，请尽量尝试健康饮食并远离垃圾食品！参考文献：[1] Chi Kin Ip, Jemma Rezitis, Yue Qi, et al.Critical role of lateral habenula circuits in the control of stress-induced palatable food consumption,Neuron,2023,0896-6273.撰文 | M编辑 | 小白活动推荐精彩推荐：1、老药新用免疫治疗大突破！Nature重磅：朱晶晶团队首次发现激活α2-AR的降压药可诱导强效抗肿瘤免疫应答！2、打破百年误解！Nature最新研究：首次证实大脑整体形状对大脑功能的影响远大于复杂的神经元连接！3、Nature子刊 | 研究5万人数据发现“免疫复原力”强的人寿命更长，抵抗感染能力强！4、“二阳”来袭别大意！BMJ重磅研究：多达18%的感染者在感染两年后仍受到新冠后遗症的影响5、Nature子刊：解决皮肤衰老，保持“冻龄”的相关机制找到了！