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【导读】 转移仍然是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）治疗中的重大挑战，持续关注其潜在机制对于改善患者预后和优化临床治疗至关重要。 4月24日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“The deubiquitinase YOD1 suppresses tumor progression by stabilizing ZNF24 in clear cell renal carcinoma”，本研究表明，YOD1 通过去泛素化直接与锌指蛋白 24（ZNF24）相互作用并稳定其表达，且这种作用依赖于其催化活性。YOD1 抑制减弱了 ZNF24 对血管内皮生长因子 A（VEGFA）的转录抑制，从而促进了 VEGFA 基因的表达。此外，ZNF24 被确定为 YOD1 功能的关键介质。YOD1 和 ZNF24 在肿瘤组织中的表达显著下调，且两者之间存在很强的相关性。重要的是，YOD1 和 ZNF24 水平的降低与 ccRCC 患者的不良临床结局密切相关。 本研究揭示了 YOD1 通过去泛素化 ZNF24 调节 VEGFA 转录并抑制肿瘤发生的机制，为 ccRCC 提供了治疗靶点。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-025-07673-2#Abs1 研究背景 01 肾细胞癌（RCC）在全球范围内是一个重大的健康挑战，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）已成为主要亚型，约占所有病例的 75%。在过去的二十年里，肾细胞癌的发病率在全球范围内持续上升。尽管在早期检测和外科手术方面取得了显著进展，但仍有相当比例的肾细胞癌患者在确诊时已出现转移（约 30%），或在局部肿瘤的初始治疗后发生转移。转移性肾细胞癌（mRCC）尤其具有侵袭性，尽管靶向治疗和免疫治疗取得了进展，但其五年生存率仍低于 10%。尽管像舒尼替尼这样的药物在延缓疾病进展方面显示出一定益处，但其有效性常常因严重的副作用而受到阻碍，且仅能适度改善患者预后。因此，深入研究驱动肾细胞癌转移的分子机制对于识别新的治疗靶点和提高长期生存率至关重要。对这些机制的研究对于推进治疗手段的发展至关重要。 YOD1 抑制肾透明细胞癌细胞的增殖和转移 02 为了探究 YOD1 在肾透明细胞癌（ccRCC）中的细胞功能，研究人员首先通过 siYOD1 和 YOD1 过表达质粒分别沉默和过表达 YOD1。研究结果表明，敲低 YOD1 显著增加了细胞增殖，而 YOD1 过表达则导致增殖显著减少，这是通过集落形成实验和 EdU 实验评估得出的。值得注意的是，YOD1 敲低显著促进了来自 ccRCC 患者的肿瘤类器官的增殖。此外，YOD1 敲低促进了细胞迁移和侵袭，而 YOD1 过表达则抑制了这些过程。总之，这些数据共同表明 YOD1 表达降低与 ccRCC 的侵袭性增强有关，在体外刺激了细胞增殖和侵袭特性。 YOD1 在体外抑制透明细胞肾细胞癌细胞的增殖和转移 结论 03 本研究首次证明了 ZNF24 的翻译后去泛素化，表明 YOD1 以酶活性依赖的方式调节 ZNF24/VEGFA 轴。YOD1 通过抑制透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的生长和转移发挥肿瘤抑制作用。此外，YOD1 表达下调与 ccRCC 患者的不良预后显著相关。综上所述，YOD1/ZNF24/VEGFA 轴在 ccRCC 的进展中起着关键作用。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-025-07673-2#Abs1 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年4月11日【靶向嵌合体】J. Am. Chem. Soc. | 基于USP28的去泛素酶靶向嵌合体用于癌症治疗2025年4月11日【药物相互作用】ACS Bio Med Chem Au | 药物相互作用中熵和疏水效应的问题归因2025年4月10日【靶点】ACS Med. Chem. Lett. | 药物靶点的遗传变异：我们准备好进入精准药物化学时代了吗？2025年4月10日【药物发现】J. Chem. Inf. Model. | 比较MMPDB和REINVENT4生成的分子与药物发现设计团队的想法2025年4月9日【蛋白质-配体】J. Chem. Theory Comput. | 基于量子力学的最小挖掘算法计算蛋白质-配体结合自由能2025年4月9日【QSAR】J. Chem. Inf. Model. | PoseidonQ：一个免费的机器学习平台，用于开发、分析和验证用于药物发现的高效和便携式QSAR模型具体信息，请滑动下方文字1.【靶向嵌合体】去泛素酶靶向嵌合体（DUBTACs）是一类新兴的治疗方法，它可以通过劫持去泛素酶（DUB）来稳定肿瘤抑制因子，从而提供了从传统方法到靶向肿瘤抑制因子的战略支点。然而，迄今为止，只有OTUB1和USP7被用于DUBTAC的开发。在这里，我们首次展示了USP28可以用于开发dubtac。利用USP28非共价配体，我们制作了USP28-招募dubtac，有效地稳定了ΔF508-CFTR突变蛋白，其效果与先前报道的OTUB1-和usp7 -招募CFTR dubtac相当。此外，我们开发了usp28募集cGAS dubtac，有效稳定了cGAS，提高了cGAS- sting信号通路，并引发了抗增殖作用。我们还开发了一流的靶向癌症代谢途径的PPARγ dubtac。我们的先导PPARγ DUBTACs有效稳定PPARγ并抑制癌细胞增殖，从而提供了一种新的潜在的抗癌治疗方法。因此，本研究进一步推进了靶向蛋白稳定领域的研究。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/jacs.5c01889DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/jacs.5c018892.【药物相互作用】ΔG药物与生物聚合物的亲和性及其非共价相互作用在药物发现中起着至关重要的作用。可以设计超分子复合物来鉴定和定量特定的相互作用，包括它们对介质的依赖；它们还保证了ΔΔG增量的可加性。这样的分析有助于澄清分子间缔合中的疏水效应，这种效应在小烷基中几乎无法测量，但在弯曲表面中，配体取代缺乏氢键的水分子会导致相当大的焓增益。很难预测熵贡献TΔS到ΔG在5%到90%以上之间变化，特别是在药物关联中，从文献数据中可以明显看出。正如几种药物复合物所说明的那样，许多所谓的疏水效应实际上涉及范德华作用或色散相互作用。超分子卟啉复合物的测量使我们能够得出许多基团的分散结合贡献，这与极化率有关。因此，杂原子或π系总是导致van der Waals贡献的增强，而对于疏水效应则相反。超分子复合物的结合贡献在未来也可以帮助人工智能方法在药物发现中，通过扩展含有具有期望结合贡献基团的潜在配体的混合数据库。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsbiomedchemau.4c00148DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsbiomedchemau.4c001483.【靶点】自然遗传变异深刻地影响药物靶标相互作用，导致体外生物学数据的变化。总体发生或“罕见遗传变异”在人群群体中是普遍和丰富的。将人群水平的遗传信息更早地纳入药物发现管道，将使药物化学家能够为精准医学运动做出贡献，设计出与人群更相关的药物。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsmedchemlett.5c00153DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsmedchemlett.5c001534.【药物发现】这项研究比较了由Sanders三机构治疗发现研究所的药物发现项目团队设计的分子与由两种计算工具（MMPDB和REINVENT4）生成的分子。研究了七个不同化学型的不同测试案例，以探索这些计算工具在药物发现早期阶段补充人类专业知识的潜力。通过比较MMPDB和REINVENT4生成的分子结构和性质与项目设计团队设计的分子结构和性质，我们旨在评估这些工具的价值。结果表明，MMPDB和REINVENT4覆盖的化学空间比药物发现项目组的想法覆盖的区域大。然而，这两种方法覆盖的化学空间有很大的不同，两种方法都不能完全覆盖药物发现项目组确定的化学空间。因此，计算方法相互补充，并与药物发现项目组的想法相辅相成。生成分子设计工具的有效应用有可能通过扩大药物发现过程中探索的化学空间和实现最佳探索来加速新治疗候选药物的识别。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.5c00250DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.5c002505.【蛋白质-配体】提出了一种结合挖掘极小值（基于统计力学端点的方法）和量子力学势计算蛋白质-配体结合自由能的新方法——蛋白质-配体QM-VM2 （PLQM-VM2）。PLQM-VM2是根据一个高度灵活的工作流来描述的，该工作流是从蛋白质数据库（PDB）文件和包含二维（2D）或三维（3D）配体系列坐标的化学结构数据文件（SD文件）发起的。该工作流程利用先前开发的第二代最小挖掘方法MM- vm2的分子力学（MM）实现，提供蛋白质、自由配体和蛋白质配体构象的集合，并通过量子化学软件包GAMESS在QM理论的选定水平上进行后处理，以纠正基于MM的构象几何形状和电子能量。修正后的能量用于计算构型积分，通过对构象系综的求和得到修正后的化学势，最终得到修正后的束缚自由能。在这项工作中，PLQM-VM2应用于三个基准蛋白配体系列：HIV-1蛋白酶/38配体，c-Met/24配体和TNKS2/27配体。QM修正在理论的半经验三阶密度泛函紧密结合水平上进行，并辅以色散和阻尼修正（DFTB3-D3(BJ)H）。用类导体极化连续体模型（PCM）解释了体溶剂化效应。DFTB3-D3(BJ)H/PCM单点能量和几何优化QM校正结合两种不同的模型进行，解决了与蛋白质大小的分子系统相关的大规模计算缩放问题。一种是蛋白质切割模型，在结合位点内和周围的一组蛋白质原子被切割出来，悬垂的键被氢覆盖，只有直接在蛋白质结合位点上的原子才能随着配体原子移动。另一种模型是片段分子轨道（Fragment Molecular Orbital， FMO）方法，它包括整个蛋白质系统，但同样只允许结合位点和配体原子移动。与MM-VM2相比，QM校正的所有四种方法在等级顺序和与实验确定的结合亲和力的参数线性相关性方面都有显著改善。总体而言，具有几何优化的FMO表现最好，但更便宜的切割单点能量方法仍然提供了良好的精度。此外，一个明确的结果是，与使用MM-VM2计算的结果相比，PLQM-VM2计算的三种不同测试系统的结合自由能在能量尺度上具有直接可比性。这为未来开发基于plqm - vm2的多蛋白筛选能力来检查配体系列的脱靶活性提供了基础。PLQM-VM2在单个计算节点（32个CPU内核）上计算蛋白质-配体复合物化学势的基准时间范围从单点能量方法的约30-45分钟到几何优化的切出方法的约5小时，以及几何优化的全蛋白质FMO方法的约35小时。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jctc.4c01707DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jctc.4c017076.【QSAR】强大的机器学习算法的出现以及大量药理学数据的可用性为QSAR提供了新的燃料，为获得高度预测模型提供了前所未有的选择，以协助新的生物活性化合物的基本原理设计，筛选和优先考虑大型分子文库，以及将新药重新用于新的临床用途。本文介绍了PoseidonQ （Personal Optimization Software for Efficient Implementation and Derivation of Online QSAR的首字母缩写），这是一个用户友好的软件解决方案，旨在简化用于药物设计和发现的QSAR模型的推导。PoseidonQ结合了22种机器学习算法，17种类型的分子指纹和208个RDKit分子描述符，并能够快速推导回归和分类模型，以及计算和易于解释的适用性域。重要的是，该平台自动链接到ChEMBL数据库的最新版本，从而提供了对大量精心整理的生物活性数据的简化访问。重要的是，用户还可以根据可定制的过滤设置收集高质量的实验数据。值得注意的是，PoseidonQ通过与Streamlit Cloud和GitHub的无缝集成，促进了训练有素的QSAR模型作为基于web的应用程序的部署，使用户能够毫不费力地共享、改进和集成模型。有趣的是，将QSAR模型转换为基于web的应用程序使它们可以免费访问，可移植，并且可以无限制地筛选大量新数据。通过将数据准备、模型生成和部署统一到一个直观的工作流程中，PoseidonQ为广泛的研究人员提供了先进的药物设计和发现的QSAR建模，无论他们的技能水平如何。PoseidonQ在复杂的机器学习技术和实际药物发现应用之间架起了桥梁，提高了现代药物发现项目中QSAR方法的效率、协作和采用。PoseidonQ适用于Windows和Linux （ubuntu 22.04发行版）操作系统，可以从https://github.com/Muzatheking12/PoseidonQ免费下载。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c02372DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c02372上下滚动查看更多药企动态2025年4月11日【睿健医药】睿健医药完成近亿元B+轮融资2025年4月11日【士泽生物】中美双报双批！士泽生物帕金森病细胞治疗新药获国家药监局批准注册临床试验2025年4月10日【百奥泰】百奥泰FRα ADC启动III期临床2025年4月10日【信念医药】仅需一次给药！国内首款 AAV 基因治疗新药获批上市，治疗血友病2025年4月9日【武田】武田创新疗法在中国申报上市，开创治疗cTTP的新篇章2025年4月9日【先声药业】先声药业 FGFR2b ADC 国内首次获批临床各动态具体信息，请滑动下方文字1.【睿健医药】4月11日，聚焦iPSC化学诱导平台的睿健医药宣布完成近亿元B+轮融资。本轮融资由丰川资本领投，荷塘创投跟投，易凯资本担任独家财务顾问。叠加公司去年10月完成的超亿元B轮融资，睿健医药已在不到半年时间内累计融资超2亿元人民币，创下中国iPSC领域融资额新高。链接网址请戳我2.【士泽生物】2025年4月11日世界帕金森病日，士泽生物医药（苏州）有限公司（江苏省双创领军团队及姑苏重大创新团队；Roche Accelerator Member）宣布开发的异体通用“现货型”iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞注射液（“XS411注射液”）的新药注册临床试验申请，已正式获我国国家药品监督管理局（NMPA）一次性无发补完全批准，用于治疗全球第二大神经退行性疾病帕金森病。链接网址请戳我3.【百奥泰】4月10日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，百奥泰启动了BAT8006的首个III期临床。该药物是继普方生物的PRO1184（rinatabart sesutecan）后，第二款进入III期阶段的国产FRα ADC，也是百奥泰第二个启动III期临床的ADC药物。链接网址请戳我4.【信念医药】4 月 10 日，NMPA 官网显示，信念医药的 1 类新药波哌达可基注射液（商品名：信玖凝，研发代号：BBM-H901）获批上市，用于治疗血友病 B（先天性凝血因子Ⅸ缺乏症）成年患者。这是国内首个获批上市的 AAV 基因治疗药物，也是首个针对罕见病的基因治疗药物，曾先后被 NMPA 纳入突破性疗法和优先审评通道。链接网址请戳我5.【武田】4月9日，CDE官网公示，武田（Takeda）申报的注射用阿帕达酶α（Adzynma）上市申请已获得受理。这款创新的酶替代疗法用于治疗先天性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP），已于2023年11月获得美国FDA批准，并成为首款获得FDA批准的cTTP治疗酶替代疗法，适用于成人和儿童患者。链接网址请戳我6.【先声药业】4 月 9 日，CDE 官网显示，先声药业注射用 SIM0686 获批临床，用于治疗 FGFR2b 阳性的局部晚期/转移性实体瘤。SIM0686 是先声药业自主开发的一款靶向 FGFR2b（成纤维细胞生长因子受体 2b）的 ADC 产品。临床前研究数据显示，SIM0686 具有显著的抗肿瘤疗效，有望作为单药或与 SoC 联合为 FGFR2b 过表达实体瘤患者提供新的治疗选择。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年4月17-18日 商图举办IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会2025年4月25-30日 美国癌症协会举办2025美国癌症协会年会（AACR）2025年5月22-23日 举办I-RNA 2025第五届小核酸药物产业深度聚焦峰会2025年6月12-13日 智药邦举办2025人工智能与生物医药生态大会2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会主办方：商图会议时间：2025年4月17-18日会议地点：北京会议主旨：深度解析免疫细胞治疗、干细胞与外泌体治疗、基因编辑及基因治疗、mRNA疫苗及药物、人用与兽用疫苗、免疫治疗抗体及联合治疗等领域的技术挑战与热点，促进国内产学研医的深入交流与合作。链接网址请戳我2025美国癌症协会年会（AACR）主办方：美国癌症协会会议时间：2025年4月25-30日会议地点：芝加哥会议主旨：美国癌症协会年会是世界上历史最悠久、最大的科学会议，它关注于高质量癌症研究高及创新的各个方面。其科学的广度和卓越的声誉吸引了该领域首屈一指的研究人员，该协会的设计和服务促进了癌症领域科学家在知识和观点上的交流，他们致力于癌症研究、为下一届癌症研究人员提供培训的机会、提高公众对癌症的了解。链接网址请戳我I-RNA 2025第五届小核酸药物产业深度聚焦峰会会议时间：2025年5月22-23日会议地点：南京会议主旨：聚焦小核酸药物的治疗潜力与技术创新，深入探讨研发难题、递送技术突破及临床转化路径，全面解读市场趋势与未来机遇，推动小核酸药物领域持续突破，共同助力行业高质量发展！链接网址请戳我2025人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2025年6月12-13日会议地点：上海会议主旨：大会将广泛邀请国内外顶尖学术界和企业界知名专家学者，共同探讨AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考。大会旨在为各方提供一个高水平的信息沟通平台，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

3月11日，上海同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“p53 inhibits OTUD5 transcription to promote GPX4 degradation and induce ferroptosis in gastric cancer”，本研究中，研究人员报告称，OTUD5与GPX4相互作用，去泛素化并稳定 GPX4。OTUD5 的缺失会破坏 GPX4 的稳定性，促进脂质过氧化，并使胃癌细胞对铁死亡更敏感。此外，p53 激活剂 nutlin-3a 抑制 OTUD5 的转录，导致 GPX4 降解以及胃癌细胞铁死亡。在体内，OTUD5 沉默和 nutlin-3a 诱导的 GPX4 降解增强了胃癌细胞对铁死亡的敏感性。随后，在临床胃癌样本中证实了 p53/OTUD5/GPX4 轴的存在。这些发现共同阐明了一种机制，即 p53 失活会上调 OTUD5 的转录，从而去泛素化并稳定 GPX4，导致铁死亡受到抑制并促进胃癌进展。这一发现突显了靶向OTUD5 以促进 p53失活胃癌细胞铁死亡的潜在治疗价值。 3月11日，上海同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“p53 inhibits OTUD5 transcription to promote GPX4 degradation and induce ferroptosis in gastric cancer”，本研究中，研究人员报告称，OTUD5与GPX4相互作用，去泛素化并稳定 GPX4。OTUD5 的缺失会破坏 GPX4 的稳定性，促进脂质过氧化，并使胃癌细胞对铁死亡更敏感。此外，p53 激活剂 nutlin-3a 抑制 OTUD5 的转录，导致 GPX4 降解以及胃癌细胞铁死亡。在体内，OTUD5 沉默和 nutlin-3a 诱导的 GPX4 降解增强了胃癌细胞对铁死亡的敏感性。随后，在临床胃癌样本中证实了 p53/OTUD5/GPX4 轴的存在。 这些发现共同阐明了一种机制，即 p53 失活会上调 OTUD5 的转录，从而去泛素化并稳定 GPX4，导致铁死亡受到抑制并促进胃癌进展。这一发现突显了靶向OTUD5 以促进 p53失活胃癌细胞铁死亡的潜在治疗价值。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70271 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70271 01 01 研究背景 研究背景 近来，铁死亡这一新兴概念作为一种潜在的癌症治疗途径引起了关注，铁死亡是一种依赖铁离子的细胞死亡形式。铁死亡主要特征在于其对铁离子的依赖以及脂质过氧化物（LPOs）的生成，这与细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬等其他程序性细胞死亡途径不同。由于肿瘤细胞对铁代谢的高度敏感性，铁死亡近年来备受关注。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是一种硒依赖性蛋白，在哺乳动物中以三种形式存在，其中只有细胞质亚型 cGPX4 与铁死亡和胚胎发育有关。通过消耗谷胱甘肽，细胞质 GPX4 可以减少多不饱和脂质过氧化物的形成，从而保护细胞免受铁死亡。用依拉司汀或 RSL3 抑制 GPX4 会导致广泛的脂质过氧化，从而促进铁死亡。然而，直接靶向 GPX4 的药物治疗会导致显著的药物毒性，阻碍了药物的研发。因此，靶向GPX4的调控，已成为诱导癌细胞发生铁死亡的一种新策略。 近来，铁死亡这一新兴概念作为一种潜在的癌症治疗途径引起了关注，铁死亡是一种依赖铁离子的细胞死亡形式。铁死亡主要特征在于其对铁离子的依赖以及脂质过氧化物（LPOs）的生成，这与细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬等其他程序性细胞死亡途径不同。由于肿瘤细胞对铁代谢的高度敏感性，铁死亡近年来备受关注。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是一种硒依赖性蛋白，在哺乳动物中以三种形式存在，其中只有细胞质亚型 cGPX4 与铁死亡和胚胎发育有关。通过消耗谷胱甘肽，细胞质 GPX4 可以减少多不饱和脂质过氧化物的形成，从而保护细胞免受铁死亡。用依拉司汀或 RSL3 抑制 GPX4 会导致广泛的脂质过氧化，从而促进铁死亡。然而，直接靶向 GPX4 的药物治疗会导致显著的药物毒性，阻碍了药物的研发。 因此，靶向GPX4的调控，已成为诱导癌细胞发生铁死亡的一种新策略。 02 02 OTUD5 抑制铁死亡并促进体内肿瘤生长 OTUD5 抑制铁死亡并促进体内肿瘤生长 研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术在 AGS 和小鼠前胃癌（MFC）细胞中删除了 OTUD5，发现 OTUD5 的缺失显著抑制了这两种细胞中 GPX4 的表达。研究人员用 nutlin-3a 处理对照组和 OTUD5 基因敲除细胞，观察到 OTUD5 基因敲除与 nutlin-3a 处理相结合，导致 OTUD5 和 GPX4 蛋白水平降低，从而引发癌细胞铁死亡，进而抑制细胞增殖。 研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术在 AGS 和小鼠前胃癌（MFC）细胞中删除了 OTUD5，发现 OTUD5 的缺失显著抑制了这两种细胞中 GPX4 的表达。研究人员用 nutlin-3a 处理对照组和 OTUD5 基因敲除细胞，观察到 OTUD5 基因敲除与 nutlin-3a 处理相结合，导致 OTUD5 和 GPX4 蛋白水平降低，从而引发癌细胞铁死亡，进而抑制细胞增殖。 OTUD5在体内抑制铁死亡并促进肿瘤生长 OTUD5在体内抑制铁死亡并促进肿瘤生长 接下来，研究人员利用小鼠异种移植模型研究了 OTUD5 对胃肿瘤生长的调控作用。结果表明，OTUD5 基因敲除显著抑制了体内肿瘤的生长。值得注意的是，OTUD5 基因敲除对肿瘤生长的抑制作用与 nutlin-3a 治疗相当，两者联合使用则抑制效果最为显著。同样地，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 治疗均显著提高了小鼠肿瘤中的脂质过氧化物和活性氧水平。 接下来，研究人员利用小鼠异种移植模型研究了 OTUD5 对胃肿瘤生长的调控作用。结果表明，OTUD5 基因敲除显著抑制了体内肿瘤的生长。值得注意的是，OTUD5 基因敲除对肿瘤生长的抑制作用与 nutlin-3a 治疗相当，两者联合使用则抑制效果最为显著。同样地，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 治疗均显著提高了小鼠肿瘤中的脂质过氧化物和活性氧水平。 此外，研究人员检测了收集的不同组别 MFC 肿瘤组织中 OTUD5 和 GPX4 蛋白的水平。结果表明，与对照组相比，nutlin3a 处理组和 OTUD5 基因敲除组中 OTUD5 和 GPX4 的表达水平显著降低。另外，对肿瘤组织进行 Ki67 染色分析显示，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 处理对肿瘤增殖的抑制作用相似，而联合治疗效果最为显著。这表明在胃癌中，p53 通过抑制 OTUD5 来影响铁死亡。 此外，研究人员检测了收集的不同组别 MFC 肿瘤组织中 OTUD5 和 GPX4 蛋白的水平。结果表明，与对照组相比，nutlin3a 处理组和 OTUD5 基因敲除组中 OTUD5 和 GPX4 的表达水平显著降低。另外，对肿瘤组织进行 Ki67 染色分析显示，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 处理对肿瘤增殖的抑制作用相似，而联合治疗效果最为显著。 这表明在胃癌中，p53 通过抑制 OTUD5 来影响铁死亡。 03 03 结论 结论 抑制OTUD5具有诱导胃癌铁死亡的潜力，有望成为胃癌药物开发的新靶点。目前，靶向去泛素化酶（DUB）的特异性抑制剂已成为药物开发中具有前景的治疗药物。OTUD5抑制剂可能抑制GPX4的表达，从而阻止胃癌的发生和进展。（转化医学网360zhyx.com） 抑制OTUD5具有诱导胃癌铁死亡的潜力，有望成为胃癌药物开发的新靶点。 目前，靶向去泛素化酶（DUB）的特异性抑制剂已成为药物开发中具有前景的治疗药物。OTUD5抑制剂可能抑制GPX4的表达，从而阻止胃癌的发生和进展。（转化医学网360zhyx.com） 参考资料： 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70271 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70271 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 微信号：zhuanhuayixue