FUT2

*仅供医学专业人士阅读参考肠道微生物在人类的生命活动中占据的地位不言而喻，有人说，人类自己的基因是第一基因组，那么肠菌的基因就是人类的第二基因组。那么，第一基因组能够影响第二基因组吗？本周，《自然》杂志发表了格罗宁根大学傅静远团队的新研究成果，研究者们对荷兰四个队列9千余人的基因组和肠菌结构变异进行了荟萃分析，发现人类ABO基因与肠菌N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）利用相关基因存在关联，使得部分菌种具有了生存优势。ABO基因与人类多种疾病有关，这提示我们，血型与疾病的关联，肠菌可能是中介。论文题图肠菌基因组的进化、或者说变异是其生物学特性多样性的基础。结构变异（SV）在人类肠菌基因组中很常见，可以增加肠菌基因组可塑性并促进对环境的快速适应，有研究发现，在不同人类个体之间，肠菌SV的差异很大。本次研究针对缺失SV（dSV）和可变SV（vSV）两种SV进行了鉴定。研究数据来自荷兰的四个队列，获取了总计9015人的宏基因组和宿主遗传数据。研究者还选取了一个279人的坦桑尼亚队列作为验证队列。研究流程研究者使用SGV-Finder识别SV，在108种肠菌中共检测到14196个SV，包括10265个dSV和3931个vSV。为保证统计有效性，研究者最终选取了至少在10%样本中检测到的vSV和缺失率在5%-95%之间的dSV，最终纳入了49个菌种中的3552个SV。常见肠菌种的SV数量接下来，研究者将这3552个SV与超过600万个人类单核苷酸多态性（SNP）相关联并进行荟萃分析。分析结果显示，在人类ABO基因位点和Faecalibacterium prausnitzii的5个SV之间出现了显著的相关性，最强关联在rs635634和F.prausnitzii的一个2-kb的dSV（577-579kb）之间。ABO基因编码的糖基转移酶可以修饰细胞表面寡糖，能够决定ABO血型。以前就有研究发现，ABO基因与特定肠菌的丰度有关。577-579kb dSV在A或AB型血个体只能够更常见。研究者分析发现，这种关联还与FUT2有关，它决定A抗原的前体是否分泌。A抗原是一种低聚糖，可被肠菌中的相关酶降解，因此研究者猜测，A抗原释放的糖可以被F.prausnitzii利用。研究者对577-579kb dSV所在的23kb范围内的基因进行了分析，发现有27个基因，包括参与碳水化合物代谢的基因，特别是GalNAc途径相关基因GH109，它编码的糖苷水解酶可切割A抗原产生GalNAc，还有其余9个基因参与GalNAc下游的代谢步骤。机制基础另外，研究者认为这个SV区域很可能是一个可动因子，因为他们在共同居住个体之间发现了该SV的共享和传播。研究者在其他菌种中也发现了GalNAc相关通路的存在，并能够解释ABO基因与这些菌种丰度的关系。有意思的是，ABO基因相关菌中颇为有名的双歧杆菌中并未检测到完整GalNAc相关通路，说明它与血型的关联还有其他的机制。GalNAc相关基因的丰度也能够与人类健康建立联系。GalNAc基因丰度与肠菌的丰富性和多样性有关。在存在A抗原的人中，GalNAc基因丰度与240个环境暴露和健康相关参数中的50个显著相关，在无A抗原者中仅有17个。GalNAc丰富与肠菌多样性和丰富性有关ABO血型与人类的多种复杂疾病有关，例如静脉血栓栓塞、血脂和其他心脏代谢表型、多种传染病的易感性和严重程度等等。考虑到ABO基因与细菌GalNAc代谢基因之间的紧密联系，以及后者与微生物多样性和丰富性之间的关联，可以得出一个新的假设，ABO会通过对肠菌的影响来影响人类健康，而增加利用GalNAc的菌株以提升肠菌多样性也可能对A/AB型血人健康产生有益影响。相关研究可看↓《自然·遗传学》背靠背：科学家再次证实ABO血型能影响肠道微生物《自然》子刊：科学家首次发现，血型会影响肠菌的组成，进而影响人体健康丨科学大发现参考资料：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06893-w本文作者丨代丝雨

活动时间：2023年12月31日上午10~12点（北京时间）活动平台：Zoom会议（最多100位）参加方式：请参见药时代公众号12月30日次头条“新年团拜会！默沙东校友、药明校友、哥大校友相聚云端，共话明天！~”前言炎症性肠病（IBD）是一种慢性和复发性炎症疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，严重影响IBD患者的生活质量。早期有效的治疗对于预防复发和并发症、全面改善IBD患者的健康状况至关重要。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成，包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活，影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-α的分泌和炎症反应。此外，作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-10，并抑制肠道中IL-12和INF-γ的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。此外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。肠上皮细胞（IECs）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。它由单层不同亚型的特异性内皮细胞组成，主要包括柱状上皮、杯状细胞和Paneth细胞。杯状细胞作为肠上皮的分泌细胞，可以在肠粘膜的管腔表面分泌粘液，粘液层提供了第一道防线。Paneth细胞是一种特殊的含有颗粒的细胞，存在于小肠的上皮隐窝中，在先天性肠道防御和保护附近干细胞中起着至关重要的作用。它们可以产生抗菌肽（AMP），如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等，这些抗菌肽可以对抗侵入的管腔病原体。已经证明，AMP在CD患者中存在缺陷。肠上皮的另一个重要组成部分是顶端连接复合体，由紧密连接（TJ）、粘附连接（AJ）和桥粒组成，紧密密封肠上皮细胞，以防止病原体进入，并调节对水、离子和营养素的渗透性。编码TJ的基因突变和TJ功能障碍已被阐明为IBD的关键致病因素。肠道免疫细胞肠道免疫细胞可分为天然免疫细胞和适应性免疫细胞，这两种细胞对IBD的免疫反应都有很大贡献。固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和固有淋巴细胞（ILC），相互作用并产生细胞因子、趋化因子和抗菌素，以触发炎症，导致吞噬、抗原提呈和适应性免疫系统的激活。巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NKT细胞和ILC构成粘膜固有免疫系统的第一道防线。这些固有免疫系统的免疫细胞通过病原体相关分子模式（PAMP），导致多种信号通路的激活，并产生促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽。与天然免疫细胞相比，适应性免疫细胞具有高度的特异性和免疫记忆能力，它们相互补充，消除入侵病原体。适应性免疫反应的关键参与者是T细胞，在肠道相关淋巴组织（GALT）或肠系膜淋巴结中的抗原刺激下，原始T细胞被激活并分化为不同的亚群，在趋化因子受体（如CCR9和CCR10）和整合素等细胞粘附分子作用下迁移到肠道的炎症部位。如今，许多针对这些受体的药物已成功用于临床实践，以阻止T细胞向肠道迁移，以预防IBD患者的炎症。IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。IL抑制剂IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。Brazikumab（MEDI2070）是另一种IL-23p19的人源IgG2单克隆抗体，已在一项针对中重度CD患者的2a期临床试验中进行了评估。结果显示，Brazikumab组在第8周和第24周分别观察到42.3%和23.1%的患者出现持续临床响应和临床缓解，而安慰剂组分别为23.1%和11.5%。报告的最常见AE是头痛和鼻咽炎。目前，一项名为INTREPID的2b/3期研究正在招募中。Guselkumab是一种特异性抑制IL-23p19的人源IgG1单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，低剂量和高剂量的Guselkumab的临床有效率分别为61.4%和60.7%，均显著高于安慰剂（p＜0.001）。Guselkumab和安慰剂的不良事件相似。Mirikizumab这是一种抑制IL-23p19的人源化IgG4单克隆抗体。在两项针对中重度UC患者的3期临床试验（NCT03518086和NCT03524092）中，与安慰剂组相比，mirikizumab组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为24.2% vs 13.3%，p＜0.001和49.9% vs 25.1%，p＞0.001）。IL-36细胞因子是更广泛的IL-1细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度UC患者的三项2/2a期临床试验中进行了评估，然而，尽管spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试spesolimab在造瘘CD患者中的应用。IL-6参与双重信号传导途径：经典信号传导途径，其需要与免疫和肠道细胞上的膜结合IL-6受体（IL-6R）和gp130结合；以及反式信号转导途径，其中可溶性IL-6/IL-6 R复合物激活单独表达gp130的细胞。其中反式信号通路与慢性炎症有关，抗IL-6药物已显示出对炎症性疾病的潜在益处。Olamkicept（sgp130Fc）是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示: 19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（NCT03235752）。TNF抑制剂抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。OPRX-106是一种口服重组靶向TNF的融合蛋白，在2a期开放标签临床试验中进行了测试，该试验涉及25名活动性轻度至中度UC患者。根据Mayo评分，67%和28%的患者出现临床反应和临床缓解。OPRX-106表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件。需要进一步的研究来彻底评估这种药物的疗效和安全性。V565是一种新型抗体，特异性靶向TNFα，经改造可耐受肠道蛋白酶的降解。最近结束的一项2期研究（NCT02976129）中，评估了V565在6周内治疗活动性CD患者的有效性。结果显示，治疗组和安慰剂组的临床反应率没有显著差异，V565组为35.4%，安慰剂组为37.2%。然而，治疗组的内镜检查结果改善率更高（56.3% vs 30.0%）。两个队列中严重急性呼吸系统综合征的发生频率相当，没有死亡报告。整合素抑制剂近年来，整合素受体已成为治疗IBD患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的B和T淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗体Vedolizumab已于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中重度UC或CD的成年患者。Abrilumab是一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，相比于安慰机组的4%，Abrilumab治疗组的患者中，低剂量和高剂量分别获得了13%和12%的临床缓解，达到了试验的主要终点。此外，与安慰剂相比，这些剂量的临床反应和粘膜愈合率显著更高。AJM-300是一种小分子α4-整合素拮抗剂，口服给药。在一项针对活跃性UC患者的2a期临床试验中，结果显示：与安慰剂组相比，接受AJM-300治疗的患者在第9周的临床响应率和缓解率显著较高（分别为62.7% vs 23.5%，25.5% vs 3.9%）。AJM-300给药期间未观察到严重不良事件。AJM-300耐受性良好，在中度活动性UC患者中诱导临床反应方面优于安慰剂。Ontamalimab（PF-00547659）是一种人IgG2抗MAdCAM-1单克隆抗体，可特异性阻碍α4β7整合素与人粘膜地址素粘附分子-1（MAdCAM1）配体的结合，从而减少淋巴细胞向肠道的迁移。在一项针对中重度UC患者的临床试验（TURANDOT）中，结果显示：与安慰剂组相比，治疗组在第12周的缓解率显著较高。此外，ontamalimab表现出良好的耐受性和良好的安全性。SP1R调节剂鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个G蛋白偶联受体发挥作用（S1P1-S1P5）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。Ozanimod是S1P受体的选择性调节剂，特异性靶向S1P1和S1P5受体，这两种受体分别存在于内皮细胞和少突胶质细胞上。在一项3期针对中重度UC患者的临床研究（TRUE NORTH）中，结果显示：相比与安慰剂组，Ozanimod组获得了更多的临床缓解（18.4% vs 6.0%  p=0.001），此外，在诱导治疗的应答者中，37.0%的患者在52周后持续临床缓解，而安慰剂组为18.5%（p＜0.001）。Ozanimod最常见的AE是肝转氨酶水平升高和淋巴细胞减少。Etrasimod是S1P1、S1P4和S1P5受体的选择性口服激动剂。最近，进行了两项针对中重度活动性UC患者的3期临床试验（ELEVATE UC12和ELEVATE UC52）。结果显示：在ELEVATE UC 12试验中，与安慰剂组相比，etrasimod组在12周诱导期结束时的临床缓解率更高（25% vs 15%，p=0.026）。ELEVATE UC52试验中，在第12周和第52周，与安慰剂组相比，etrasimod组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为27% vs 7%，p<0.0001和32% vs 7%，p<0.0001）。在两项临床试验中均观察到该分子具有良好的安全性。CBP-307是一种口服小分子，设计用于靶向S1P1受体。在一项涉及145名中重度UC患者的2期临床研究中，结果显示：与安慰剂组相比，CBP-307获得临床缓解的患者比例更高（28.3% vs 9.6%，p=0.016）。安全性结果表明，CBP-307总体耐受性良好。基于这些发现，CBP-307在UC中的进一步临床开发正在进行中。KRP203是S1P1受体的强效口服激动剂。在一项针对中度UC患者的2期临床研究中， KRP203组14%的患者获得了临床缓解，而安慰剂组为0%。最常见的AE是胃肠道疾病和头痛，治疗组之间的发生率相似。尽管该研究没有达到最低临床相关疗效阈值，但结果表明，KRP203治疗可能比安慰剂更有效，有必要进行进一步研究。Amiselimod是一种口服选择性S1P1受体调节剂，在一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。在纳入研究的180名患者中，与安慰剂组相比，在第12周达到临床反应的主要终点没有显示出显著差异（48.7% vs 54.1%）。JAK抑制剂近年来，有许多研究聚焦于JAK-STAT途径，为改善IBD的治疗提供了新的治疗策略。JAK是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通过STAT途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过T细胞增殖和分化以及B细胞活化导致炎症。Izencitinib是一种泛JAK抑制剂，其在一项涉及239名UC患者的2b期临床试验中进行了测试。与安慰剂相比，临床缓解的主要次要终点均未实现。此外，Izencitinib在所有给药剂量中均表现出良好的耐受性。在CD方面，进行一项针对中重度CD患者的2期研究，Izencitinib耐受性良好；然而，在治疗12周后，没有观察到CDAI或内窥镜严重程度的统计学显著降低。Ivarmacidinib（SHR0302）是一种选择性JAK1抑制剂，在涉及146名中重度活动性UC患者的一项2期临床研究中，与安慰剂相比，8 mg每日一次和4 mg每日两次给药方案在第8周显示出显著更高的临床响应率和临床缓解率，不良事件没有显著差异。这些有希望的结果导致其启动了一项3期研究，以进一步研究对UC的疗效。Peficitinib是一种口服泛JAK抑制剂，在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，与安慰剂相比，每天接受Peficitinib≥75 mg或以上治疗的患者获得了显著的临床反应、缓解和粘膜愈合。此外，接受Peficitinib治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者的AE平均发生率相似（45.5%对34.9%）。Ritlecitinib和Brepocitinib这两种口服JAK抑制剂分别是JAK3和TYK2/JAK1抑制剂。最近，在一项为期32周针对活动期UC患者的2b期临床研究中（VIBRATO）进行了探索。结果显示，两种JAK抑制剂都导致了剂量-效应关系，并且在第8周时，Ritlecitinib 70和200 mg组以及Brepocitinib 30和60 mg组的临床缓解率显著更高。最常见的不良事件是贫血、头痛和咽炎。Deucravacitinib是一种TYK2抑制剂，通过IL-12和IL-23调节炎症信号，最近在一项2期研究（LATTICE-UC）中对中重度活动性UC进行了测试。然而在第12周，治疗组和安慰剂组的临床缓解率和内镜反应率没有统计学差异。第二项2期试验将评估UC患者服用更高剂量的Deucravacitinib。OST-122是一种AK3/TYK2/ARK5的选择性抑制剂，是UC、CD和与CD相关的潜在纤维化病变的治疗选择。目前，一项正在进行的涉及32名中重度UC患者的1b/2a期研究正在进行中。TL1AR抑制剂TNFSF15，也称为TNF样配体1A（TL1A），由抗原呈递细胞分泌，并通过激活T细胞参与导致慢性炎症的促炎作用。TL1A在UC患者结肠粘膜中上调，其水平与疾病严重程度有关。此外，TL1A在CD患者的组织中也高表达，并与促纤维化和严重疾病有关。因此，TL1A抑制可能是炎症性疾病的治疗靶点。PF-06480605是一种抗TL1A的IgG1人源单克隆抗体，在一项针对中重度UC患者的2a期临床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周获得了内窥镜改善，这一比例具有统计学意义。此外，最常见的AE是UC疾病恶化和关节痛。组织病理学分析支持PF-06480605进一步的研究。PRA-023是一种靶向TL1A的人源化单克隆抗体，在最近的一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。结果显示，与安慰剂相比，在第12周，接受PRA023治疗的患者获得临床缓解和内镜改善的比例明显更高（分别为26.5% vs 1.5%，p<0.0001和36.8% vs 6.0%，p>0.0001），未报告严重不良事件。PDE抑制剂环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）是催化cAMP和/或cGMP水解的一大类酶。尤其是PDE4在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和T细胞中表达，被认为是炎症反应中的重要参与者。PDE4间接增强NF-κB的激活，促进促炎介质如TNF-a、IL-23、IL-17和IFN-γ的产生，并降低抗炎细胞因子如IL-10的表达。因此，PD4抑制剂可能通过在多个水平上发挥作用成为IBD的治疗靶点。Apremilast是一种口服小分子PDE4抑制剂，通过抑制TNF-a和基质金属蛋白酶3（MMP-3）在细胞内发挥作用。在一项针对活动性UC患者的2期临床试验中，与安慰剂相比，接受Apremilast治疗的患者中，有更高比例的患者在临床特征和炎症标志物方面有所改善。具体而言，30 mg组31.6%的患者和40 mg组21.8%的患者实现了临床缓解，而安慰剂组为12.1%。最常见的不良事件是头痛和恶心。TLR9激动剂Toll样受体（TLRs）激活固有免疫保护宿主免受外部微生物入侵。TLR9是TLR家族的一员，被细菌或病毒来源的CpG-DNA激活。TLR9在结肠炎发病机制中的作用已在小鼠实验模型中进行了研究。有趣的是，与野生型对照相比，TLR9缺陷小鼠具有更严重的结肠炎表型。TLR9激动剂治疗后，结肠炎的严重程度显著降低。因此，TLR9激动剂可能在IBD治疗中发挥关键作用。Cobitolimod（DIMS0150）是一种合成的ODN，含有未甲基化的CpG基序，并激活特定细胞中的TLR9，包括肠道T和B淋巴细胞以及抗原呈递细胞（APC）。最近，其在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究（CONDUCT）中进行了测试。结果显示，在第6周，与安慰剂组相比，接受cobitolimod获得临床缓解的患者比例显著更高（21% vs 7%）。Cobitolimod有望成为UC患者的一种新的独特治疗方法，目前正在进行大规模的3期临床试验（NCT04985968）。miRNA调节剂miRNA已被证明在不同的生物过程中作为基因表达的调节剂发挥着至关重要的作用，如免疫系统的发育以及先天和适应性免疫反应的调节。一些研究表明，miRNA可以调节肠上皮紧密连接通透性、肠IL-12/IL-23p40表达、Th-17细胞分化和炎症细胞运输，可能参与UC的发病机制。Obefazimod （ABX464）是一种喹啉，选择性上调免疫细胞中的miR-124，并逆转炎症过程中触发的几种炎症细胞因子的表达。这种小分子已在针对中重度UC患者的2a期和2b期临床研究中进行了测试。结果显示，在第8周，与安慰剂组相比，ABX464组表现出更高的临床缓解率（70% vs 33%）和临床反应率（35% vs 11%）。ABX464治疗12个月后，75%的可评估内镜患者获得临床缓解，33.3%的患者保持持续缓解，66.7%的患者在延长期获得临床缓解。ABX464组78%的患者报告了AE，其中腹痛和头痛最为常见。IP-10抑制剂INF-γ诱导蛋白-10（IP-10），也称为CXCL10，是一种趋化因子，通过与趋化因子受体3（CXCR3）的相互作用在促炎途径的激活中发挥重要作用。BMS-936557是一种靶向IP-10的全人源单克隆抗体，在最近的一项针对中重度UC患者的2期临床研究中进行了评估。结果显示，BMS-936557总体安全且耐受性良好，但未达到主要和次要终点。后续分析表明，较高的BMS-936557浓度与增强的临床反应有关，需要进一步的剂量反应研究来评估抗体的疗效。展望在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈。然而，挑战依然存在，因为并非所有研究都达到了其主要终点。对于大多数药物来说，设计良好、大规模、受控的3期临床试验仍然是必要的。参考文献1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249.图片来源：123rf活动时间：2024年1月1日晚上8~10点（北京时间）活动平台：腾讯会议（最多100位）参加方式：请参见药时代公众号12月30日次头条“新年团拜会！默沙东校友、药明校友、哥大校友相聚云端，共话明天！~”活动时间：策划中活动平台：策划中参加方式：敬请关注药时代公众号、视频号点击这里，走进药时代，共创新未来！

来自中国科学院等机构的科学家们通过研究发现，某些卵巢癌细胞能通过改变自身的硬度来抵御SEC2 和ST-4的效应，同时还能阻止细胞膜中名为穿孔素（perforin）的特殊蛋白的破坏。 超级抗原是一种能通过激活大量细胞毒性T细胞（一种能消灭肿瘤细胞的白细胞）从而刺激机体产生强烈免疫反应的特殊分子，超级抗原的一个典型例子就是由一类细菌所产生的葡萄球菌肠毒素C2（SEC2，staphylococcal enterotoxin C2）。目前研究人员已经构建出了SEC2的突变体ST-4，其能更加有效地激活细胞毒性T细胞，然而，并非所有的肿瘤细胞都会同样地对细胞毒性T细胞的攻击易感。 近日，一篇发表在国际杂志International Journal of Molecular Sciences上题为“Staphylococcal Enterotoxin C2 Mutant-Induced Antitumor Immune Response Is Controlled by CDC42/MLC2-Mediated Tumor Cell Stiffness”的研究报告中，来自中国科学院等机构的科学家们通过研究发现，某些卵巢癌细胞能通过改变自身的硬度来抵御SEC2 和ST-4的效应，同时还能阻止细胞膜中名为穿孔素（perforin）的特殊蛋白的破坏。 超级抗原变异或能诱发机体抵御卵巢癌的免疫反应。 图片来源：International Journal of Molecular Sciences (2023). DOI:10.3390/ijms241411796 文章中，研究人员利用转录组学分析和原子力显微镜来研究SEC2 和ST-4是如何影响名为SKOV3和ES-2两种卵巢癌细胞的；他们发现，相比ES-2细胞而言，SKOV3细胞对于SEC2 和ST-4更加易感，ES-2细胞能通过调节涉及两种蛋白（CDC42和MLC2）的信号通路来摆脱SEC2/ST-4所诱导的细胞凋亡。因此，ES-2细胞就能避免穿孔素所产生的损伤，穿孔素是由细胞毒性T细胞所释放的一种特殊蛋白，其能通过在癌细胞膜上形成损伤样孔状结构来摧毁癌细胞。 此外，通过操控ES-2细胞的硬度，研究人员发现，这些癌细胞对于SEC2和ST-4更加易感，这就表明，细胞的硬度是决定超级抗原介导的免疫疗法治疗效果的重要因素。本文研究揭示了科学家们如何利用超级抗原来抵御卵巢癌以及肿瘤细胞是如何产生对超级抗原的耐受性的，同时研究人员还发现了潜在的生物标志物和靶点来改善超级抗原药物的治疗疗效。 综上，本文研究结果表明，细胞的硬度或是卵巢癌对葡萄球菌肠毒素耐受的关键因素，相关研究有望帮助科学家们开发基于葡萄球菌肠毒素的新型肿瘤免疫疗法。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Xuanhe Fu，Mingkai Xu，Zhixiong Yu, et al. Staphylococcal Enterotoxin C2 Mutant-Induced Antitumor Immune Response Is Controlled by CDC42/MLC2-Mediated Tumor Cell Stiffness, International Journal of Molecular Sciences (2023). DOI:10.3390/ijms241411796