更新于：2024-11-01

SATB2

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

DNA-binding protein SATB2、FLJ21474、KIAA1034

+ [3]

简介

Binds to DNA, at nuclear matrix- or scaffold-associated regions. Thought to recognize the sugar-phosphate structure of double-stranded DNA. Transcription factor controlling nuclear gene expression, by binding to matrix attachment regions (MARs) of DNA and inducing a local chromatin-loop remodeling. Acts as a docking site for several chromatin remodeling enzymes and also by recruiting corepressors (HDACs) or coactivators (HATs) directly to promoters and enhancers. Required for the initiation of the upper-layer neurons (UL1) specific genetic program and for the inactivation of deep-layer neurons (DL) and UL2 specific genes, probably by modulating BCL11B expression. Repressor of Ctip2 and regulatory determinant of corticocortical connections in the developing cerebral cortex. May play an important role in palate formation. Acts as a molecular node in a transcriptional network regulating skeletal development and osteoblast differentiation.

关联

100 项与 SATB2 相关的临床结果

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100 项与 SATB2 相关的转化医学

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761

项与 SATB2 相关的文献（医药）

2024-11-01·Journal of Comparative Pathology

Special AT-rich sequence-binding protein 2 immunohistochemistry in the diagnosis of osteosarcoma in dogs

Article

作者: Snook, Eric ; Shank, Alba Maria M. ; Tabb, Brian ; Siegrist, Bradley ; McCoy, Joseph ; Cavender, Kimberly ; Sorensen, Nicolas ; Shank, Alba Maria M

Malignant osteoblasts can have markedly pleomorphic phenotypes and variable amounts of tumour-associated matrix, complicating the ability of pathologists to accurately differentiate osteosarcoma (OSA) from other types of neoplasms using only histopathology. Current immunohistochemical markers for animals have limited sensitivity and specificity in identifying OSA or produce inconsistent results. Immunohistochemistry (IHC) for special AT-rich sequence-binding protein 2 (SATB2) has been used in human medicine to aid in identification of normal and neoplastic osteoblasts, and the objective of this study was to determine whether this marker could also be useful for the diagnosis of canine OSA. Initially, SATB2 IHC was performed on eight samples from cases of well-differentiated canine OSA and on other tumour types for which OSA is a differential diagnosis, as well as on normal tissues, to assess sensitivity and cross-reactivity. Following confirmation that SATB2 is immunoreactive for normal and neoplastic canine osteoblasts and negative in other non-osseous mesenchymal cell types and organs, SATB2 IHC was tested on 123 cases of poorly differentiated malignant neoplasms as part of a panel with other immunohistochemical markers, as appropriate, based on histomorphology and differential diagnoses. The conclusion is that SATB2 IHC is a sensitive and specific marker for identifying canine OSA when used in a panel with other immunohistochemical markers and in conjunction with supportive clinical history.

2024-11-01·Journal of Medical Genetics

Pathogenic SATB2 missense variants affecting p.Gly392 have variable functional implications and result in diverse clinical phenotypes

Article

作者: Bosanko, Katherine A ; Hashimoto, Hirokazu ; Zarate, Yuri A ; Chad, Lauren ; Yamamoto, Shinya ; Abe-Hatano, Chihiro ; Fisher, Simon E ; Kurosaka, Hiroshi ; Nakagawa, Eiji ; den Hoed, Joery ; Rondeau, Stephane ; Venselaar, Hanka ; Khan, Mubeen ; Semmekrot, Fleur ; Quercia, Nada

SATB2 -associated syndrome (SAS) is caused by pathogenic variants in SATB2 , which encodes an evolutionarily conserved transcription factor. Despite the broad range of phenotypic manifestations and variable severity related to this syndrome, haploinsufficiency has been assumed to be the primary molecular explanation. In this study, we describe eight individuals with SATB2 variants that affect p.Gly392 (four women, age range 2–16 years; p.Gly392Arg, p.Gly392Glu and p.Gly392Val). Of these, individuals with p.Gly392Arg substitutions were found to have more severe neurodevelopmental phenotypes based on an established rubric scoring system when compared with individuals with p.Gly392Glu, p.Gly392Val and other previously reported causative SATB2 missense variants. Consistent with the observations at the phenotypic level, using human cell-based and model organism functional data, we documented that while all three described p.Gly392 variants affect the same residue and seem to all have a partial loss-of-function effect, some effects on SATB2 protein function appear to be variant-specific. Our results indicate that genotype–phenotype correlations in SAS are more complex than originally thought, and variant-specific genotype–phenotype correlations are needed.

2024-11-01·International Journal of Gynecological Pathology

Stromal p16 and SATB2 Expression Does Not Distinguish Atypical Polypoid Adenomyoma (APA) From its Benign Mimics

Article

作者: Medeiros, Fabiola ; Maluf, Horacio ; Bui, Chau Minh ; Balzer, Bonnie ; Azimpouran, Mahzad

Atypical polypoid adenomyoma (APA) is a polypoid biphasic lesion of low malignant potential that arises in the lower uterine segment and uterine corpus. The diagnosis of APA is often challenging on biopsy and curettage specimens, and both benign and malignant processes need to be considered in the differential. Stromal expression of p16 and SATB2 have recently been shown to distinguish APA from myoinvasive endometrioid carcinoma. The authors hypothesized that p16 and SATB2 immunohistochemistry could also aid in the distinction of APA from benign adenomyomatous polyp and endometrioid adenomyoma. The study comprised 10 APAs, 7 adenomyomatous polyps, 11 endometrioid adenomyomas, and 10 myoinvasive endometrioid carcinomas. The majority of APAs showed moderate to strong, diffuse p16 and stromal expression. However, most adenomyomatous polyps and endometrioid adenomyomas also exhibited moderate to strong, focal to diffuse p16 stromal expression. SATB2 showed weak to moderate, focal to diffuse expression in the majority of APAs, adenomyomatous polyps and endometrioid adenomyomas. In contrast, p16 and SATB2 were negative to weak and focal in 90% of myoinvasive endometrioid carcinomas. Our findings demonstrate that p16 and SATB2 may be helpful in the differential diagnosis of myoinvasive endometrioid carcinoma and APA while not useful in separating APA from adenomyomatous polyp and endometrioid adenomyoma.

项与 SATB2 相关的新闻（医药）

2024-01-22

·今日头条

国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展

01月22日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：肝癌，结直肠癌，高脂饮食，约氏乳杆菌，肿瘤微环境，免疫治疗，纳米医学，恒瑞医药，Deciphera，复宏汉霖，科济药业，TEMPUS。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。中山一院：高脂饮食促肝癌的新机制 Gut——[24.5] ① 中山大学附属第一医院郭剑平、匡铭团队发现高脂饮食通过AKT的棕榈酰化修饰激活以促进肝脏肿瘤发生；② 通过筛选代谢产物库发现棕榈酸（PA）通过促进AKT棕榈酰修饰以激活AKT；③ 高脂饮食促进AKT激酶活性，从而促进非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和肝癌；④ 棕榈酰转移酶ZDHHC17/24通过棕榈酰基结合将AKT锚定在细胞膜上，阻止AKT组装成非活性聚合物，从而发挥致癌作用；⑤ 抗肥胖药奥利司他或特异的穿透肽可以通过限制PA合成或抑制AKT修饰来对抗肝肿瘤的发生；⑥ 本研究阐明了PA-ZDHHC17/24介导的AKT棕榈酰化的新调控机制，并强调通过限制PA合成、直接靶向AKT棕榈酰化等策略来对抗肿瘤的治疗策略。【原文信息】 High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT 2024-01-08 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330826 国内团队：近6万人数据揭示，哪些饮食因素与中国男性肝癌风险相关？ European Journal of Epidemiology——[13.6] ① 上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所的项永兵团队，在近6万名中国男性的队列中，发现摄入视黄醇与较高的肝癌风险相关，而摄入洋葱及锰与肝癌风险呈负相关；② 对59,844名上海男性进行712,373人-年的随访，发现431例肝癌；③ 摄入视黄醇与较高的肝癌风险相关，摄入量每增加1个标准差的HR为1.09；④ 摄入洋葱（摄入量每增加1个标准差的HR为0.67）和锰（摄入量每增加1个标准差的HR为0.85）与肝癌风险呈负相关；⑤ 这些结果为饮食与肝癌的关联提供了可靠的证据。【原文信息】 A diet-wide association study for liver cancer risk: findings from a prospective cohort study in Chinese men 2024-01-10 , doi: 10.1007/s10654-023-01071-8 中国药科大：慢性压力可减少约氏乳杆菌，加剧大肠癌 Cancer Research——[11.2] ① 中国药科大杨勇团队发现慢性压力应激（CRS）在不同结直肠癌（CRC）小鼠（DSS/AOM诱导、转基因、异种肿瘤移植）中都加剧疾病发展；② 结肠转录组发现CRS诱导CRC小鼠通过激活β-catenin途径上调干性相关基因表达；③ CRS诱导CRC小鼠菌群紊乱，抗生素处理可消除CRS的疾病加剧效果，而接受了CRS诱导小鼠菌群的FMT受体鼠则表现出肿瘤进程加剧；④ 乳酸菌属中的约氏乳杆菌丰度显著下降，补充约氏乳杆菌可消除CRS诱导的β-catenin上调和阻止肿瘤发展；⑤ 代谢组发现约氏乳杆菌发酵产物原儿茶酸（PCA）在CRS处理后显著降低，PCA可抑制肿瘤细胞干性，补充PCA可逆转CRS诱导的CRC小鼠β-catenin上调和阻止肿瘤发展。【原文信息】 Chronic stress dampens Lactobacillus johnsonii-mediated tumor suppression to enhance colorectal cancer progression 2024-01-08 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3705 国内团队Nature子刊：大肠癌中，巨噬细胞受体SIRPα调控肿瘤免疫逃逸的新机制 Nature Cancer——[22.7] ① 南方科技大学靳文菲和洪旎、中山大学陈俊和何伟玲与团队，发现巨噬细胞受体Sirp不依赖CD47调控肿瘤免疫逃逸的新机制；② 与正常组织相比，结直肠癌（CRC）中肿瘤相关巨噬细胞和粒细胞骨髓源性抑制细胞增加最显著，且具有最高的免疫抑制特征；③ 肿瘤浸润骨髓细胞中ITIM 受体如 SIRPA 表达显著增加；④ SIRPA 表达水平与患者生存和癌症复发负相关；⑤ 相比野生型小鼠，Sirpa敲除小鼠可重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤活性；⑥ Sirpa缺陷巨噬细胞具有强吞噬作用和抗原呈递以增强T细胞活化和增殖，并通过Syk/Btk依赖性Ccl8分泌促进T细胞招募；⑦ 因此，Sirpα缺陷不依赖于CD47的表达增强先天性和适应性免疫激活，阻断Sirpα或可提高癌症免疫治疗效果。【原文信息】 Sirpα on tumor-associated myeloid cells restrains antitumor immunity in colorectal cancer independent of its interaction with CD47 2024-01-10 , doi: 10.1038/s43018-023-00691-z 国内团队：激活mTORC1抑制结直肠癌，LAMTOR1泛素化是关键 Advanced Science——[15.1] ① 同济大学医学院王平和西北农林科技大学邓露与团队发现，TRAF4介导的LAMTOR1泛素化激活mTORC1，抑制了炎症诱导的结肠癌的发展；② E3连接酶TRAF4直接与LAMTOR1相互作用，并在K151位点催化了LAMTOR1的K63连锁多泛素化；③ LAMTOR1受到TRAF4介导的泛素化促进其与Rag GTPases的结合，增强mTORC1激活；④ K151R敲入或TRAF4敲除阻断了氨基酸诱导的mTORC1激活，加速了炎症诱导的结肠癌发展；⑤ LAMTOR1泛素化和TRAF4或能作为mTORC1失调疾病的治疗靶点。【原文信息】 TRAF4-Mediated LAMTOR1 Ubiquitination Promotes mTORC1 Activation and Inhibits the Inflammation-Induced Colorectal Cancer Progression 2024-01-16 , doi: 10.1002/advs.202301164 国内团队：胆固醇代谢如何塑造大肠癌免疫环境？ EMBO Molecular Medicine——[11.1] ① 肿瘤免疫疗法在微卫星稳定的结直肠癌（MSS CRC）效果有限，研究耐药肿瘤的微环境可有助于发展新的疗法，中国科学院大学许琛琦和朱正江、上海交通大学医学院王志刚与团队发表研究，揭示了肿瘤微环境的一种代谢信号决定了MSS CRC独特的免疫图景；② MSS CRC肿瘤细胞通过分泌远端胆固醇前体，直接激活RORγt，促使T细胞极化为具有促肿瘤功能的Th17细胞；③ 大型人类癌症队列揭示出MSS CRC的胆固醇生物合成具有异常模式，导致远端胆固醇前体异常积累；④ MSS CRC模型中，通过药理学或遗传学干预抑制胆固醇生物合成酶Cyp51，降低肿瘤内远端胆固醇前体的水平，并通过Th17调节机制抑制肿瘤进展；⑤ 研究揭示了MSS CRC的独特免疫环境形成机制，为开发针对难治MSS CRC的干预策略提供新思路。【原文信息】 Shaping immune landscape of colorectal cancer by cholesterol metabolites 2024-01-02 , doi: 10.1038/s44321-023-00015-9 广州医科大学：用于大肠癌的新型自递送PROTAC纳米系统 Advanced Science——[15.1] ① 广州医科大学李仕颖团队利用DSPE-PEG2000辅助doxorubicin（DOX）和dBET57进行自组装，成功开发了一种自递送纳米PROTACs系统（DdLD NPs）；② DdLD NPs可提高DOX和dBET57的稳定性、细胞内递送和肿瘤靶向积累；③ DdLD NPs破坏结直肠癌细胞，引发免疫原性细胞死亡，同时抑制肿瘤的糖酵解和乳酸产生，并通过BRD4降解下调PD-L1表达；④ DdLD NPs可全身激活抗肿瘤免疫、抑制原发性和转移性结直肠癌的进展，而不引起任何全身副作用；⑤ 这种自递送纳米PROTAC为化疗肿瘤免疫治疗提供了新的见解。【原文信息】 Chemotherapy-Enabled Colorectal Cancer Immunotherapy of Self-Delivery Nano-PROTACs by Inhibiting Tumor Glycolysis and Avoiding Adaptive Immune Resistance 2024-01-18 , doi: 10.1002/advs.202309204 中科院上海药物所：低剂量化疗可增强免疫检查点阻断的治疗效果 Advanced Science——[15.1] ① 中国科学院上海药物研究所的黄敏、耿美玉和Jun Xu与团队，发现低剂量化疗优先塑造回肠微生物组，可增强抗PD1引起的肠外免疫反应，而不会引起肠道毒性；② 低剂量化疗仅在高增殖的回肠上皮细胞中引起DNA损伤，导致胞质dsDNA的积累和AIM2炎症小体的激活；③ AIM2依赖的IL-18分泌触发了回肠隐窝中近端Th1细胞和潘氏细胞之间的相互作用，损伤局部抗微生物的宿主防御，导致回肠微生物改变；④ 小鼠肠上皮特异性敲除AIM2可显著减弱CPT-11引起的IL-18分泌、潘氏细胞功能障碍和回肠微生物组改变；⑤ 小鼠AIM2缺失或使用抗生素可减弱化疗增强的抗PD1治疗的抗肿瘤反应；⑥ 这些发现为低剂量化疗作为癌症免疫治疗的潜在辅助策略提供了机制解释和支持。【原文信息】 Low-Dose Chemotherapy Preferentially Shapes the Ileal Microbiome and Augments the Response to Immune Checkpoint Blockade by Activating AIM2 Inflammasome in Ileal Epithelial Cells 2024-01-08 , doi: 10.1002/advs.202304781 厦门大学：抑制Pirin蛋白或可减少结直肠肿瘤形成 Advanced Science——[15.1] ① 结直肠癌（CRC）对免疫治疗的耐药性与FAS（Apo-1或CD95）依赖性细胞凋亡阻碍有关，厦门大学李勤喜、李博安及团队的这项研究发现，PIR-NIK-NFκB2-FAS存活通路在支持CRC中起关键作用。② 结肠癌中pirin（PIR）蛋白上调会促进肿瘤发生，成熟的NFκB2而非NFκB1复合物在CRC中通过直接结合其启动子区域并激活其转录来调控FAS表达；③ PIR是NFκB2介导的FAS转录活性的强抑制因子，且PIR与FAS相互作用并将其保留在细胞质中，阻止其膜易位；④ 敲除或抑制PIR可显著增加小鼠FAS表达、FAS依赖性细胞凋亡并减轻CRC形成。【原文信息】 Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival 2023-12-26 , doi: 10.1002/advs.202301476 中山大学Cell子刊：NEIL1通过COL17A1转录调控，驱动大肠癌 Cell Reports——[8.8] ① DNA修复途径的缺陷推动了结直肠癌（CRC）进展，中山大学肿瘤防治中心Feng-Wei Wang、谢丹及团队在Cell Reports发表最新研究表明，联合靶向Nei样DNA糖基化酶1（NEIL1）和NF-κB或可用于CRC治疗；② NEIL1在结直肠癌组织中高表达，并与较差的临床预后相关；③ 将NEIL1敲除能够显著抑制结肠炎相关癌症小鼠模型中肿瘤的发生，并增强CD8+T细胞的浸润；④ NEIL1通过与c-Myc/SATB2/RNAPII形成转录调控复合物，增强COL17A1转录，促进CRC细胞产生免疫抑制细胞因子；⑤ NEIL1的短肽能够抑制肠道肿瘤发生，NEIL1抑制剂和NF-κB的联合使用对肿瘤生长具有协同抑制作用；⑥ NEIL1是Trunc-APC下游响应氧化应激的功能蛋白。【原文信息】 NEIL1 drives the initiation of colorectal cancer through transcriptional regulation of COL17A1 2024-01-03 , doi: 10.1016/j.celrep.2023.113654 恒瑞公布全球首个食管癌围术期免疫3期临床结果 ① 1月19日，恒瑞医药在2024年ASCO GI年会上，公布了“卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除局部晚期食管鳞癌”3期临床研究结果；② 该研究是全球首个食管癌围术期免疫3期研究，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗的pCR率显著优于新辅助化疗，达到主要终点，且未增加手术风险，安全性可控；③ 这一结果预示着卡瑞利珠单抗联合化疗，有望成为可切除局部晚期食管鳞癌患者的潜在标准治疗方案。【原文信息】恒瑞创新！全球首个食管癌围术期免疫Ⅲ期研究结果亮相2024 ASCO GI 2024-01-19 , 恒瑞医药 Deciphera公布QINLOCK二线治疗GIST 3期试验长期随访结果 ① 1月18日，Deciphera Pharmaceuticals公司在2024年ASCO GI年会上，发布了QINLOCK二线治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）3期临床INTRIGUE研究的长期随访结果；② 研究显示，在所有意向性治疗人群中，QINLOCK组中位总生存时间（OS）为35.5个月，舒尼替尼组为31.5个月，二者总体生存率相似；③ 安全性方面，QINLOCK安全性优于舒尼替尼，不良事件发生率更低，与最初结果一致。【原文信息】 Deciphera Pharmaceuticals Presents Long-Term Follow-Up Results from INTRIGUE Phase 3 Clinical Study in Second-Line GIST Patients at the 2024 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium 2024-01-18 , Deciphera Pharmaceuticals 复宏汉霖发布H药汉斯状和HLX22临床研究新成果 ① 1月17日，复宏汉霖在2024年ASCO GI年会上发布2款创新产品临床研究成果；② 在HLX10-015-CRC301研究中，H药汉斯状联合贝伐珠单抗和化疗用于一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者，联合用药方案显著改善未经治疗的mCRC患者生存期；③ 在HLX22-GC-201研究中，抗HER2单抗HLX22联合汉曲优和化疗用于一线治疗HER2阳性、局部晚期或转移性胃/胃食管交界部（G/GEJ）癌患者；④ 结果表明，HLX22可提高HER2阳性G/GEJ癌患者一线治疗的生存期和抗肿瘤反应。【原文信息】 SCO GI 2024 | 复宏汉霖2款创新产品临床研究成果首次发布 2024-01-17 , 复宏汉霖科济药业公布CT041治疗胃肠道癌症积极成果 ① 1月19日，科济药业在2024年ASCO GI年会上，公布了CT041治疗胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）1b期临床试验剂量爬坡阶段的结果；② 1b期研究采用了改良的3+3剂量递增/递减设计，共有5个剂量水平，CT041总体安全性令人鼓舞，剂量3（600×106个细胞）被确定为2期临床推荐剂量；③ CT041是首个自体Claudin18.2 CAR-T细胞疗法，在既往经多重治疗的Claudin18.2阳性晚期GC/GEJ和PC患者中显示出有前景的初步疗效，与之前的报告一致。【原文信息】科济药业CT041研究成果亮相2024 ASCO GI 2024-01-19 , 科济药业 Tempus推出结直肠癌液体活检方案xM ① 1月18日，Tempus公司在2024年ASCO GI年会上推出了新的微小残留病灶液体活检方案xM，用于检测早期结直肠癌患者的复发风险；② xM通过检测血液中的循环肿瘤DNA来预测早期结直肠癌患者的预后，特异性达到94%，灵敏度达到53%；③ 目前，xM仅可用于实验室研究使用，Tempus公司计划继续进行临床验证研究，以进一步提高xM的检测性能。【原文信息】 Tempus Introduces xM to Assess Minimal Residual Disease (MRD) in Patients with Colorectal Cancer (CRC) for Research Use Only 2024-01-18 , TEMPUS 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，aluba，Johnson，RZN，章台柳，九卿臣，Jadon，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓 0118 | 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 0117 | 肠炎或促脂肪肝？国内团队揭示肠肝轴机制 0116 | Science子刊揭秘：肠道免疫细胞的全身"旅行"图谱 0115 | 胃肠癌风险有多高？国内团队Lancet子刊重磅发布全球性研究 0114 | 限时进食改善肥胖和代谢，效果如何？29分综述一览最全证据 0113 | 多文聚焦：新方法新技术，助菌群研究更上一层楼 0112 | 高分Cell子刊：郑啸/郝海平和吴浩等在肠脑轴和营养研究中各有新斩获

免疫疗法抗体药物偶联物

2022-12-26

·生物谷

《自然》子刊：突破性进展！复旦团队首次将星形胶质细胞重编程成脊髓类器官，并修复脊髓损伤

邵志成团队开发了可将人星形胶质细胞转化为神经类器官的方法，证明了移植后的脊髓类器官可拥有脊髓细胞特性，并能够与宿主神经元相整合，有助于脊髓损伤的恢复。让脊髓损伤的瘫痪患者重新站起来，一直是医学界最想要解决的难题之一。目前，解决这一问题较为成熟的方法是移植各种具有神经修复功能的细胞到脊髓损伤处，如少突胶质细胞前体细胞[1]、神经干细胞[2]和人多能干细胞（hPSC）[3]等。虽然这些方法对于改善脊髓损伤小鼠的运动功能具有一定的效果，但是或多或少都存在一定缺陷，如原始细胞获取困难、需要进行移植手术以及移植后的排斥反应等[4]。近年来，科学家提出了一种新治疗策略来解决以上的问题，那就是直接在体内重编程神经胶质细胞，使其成为具有治疗脊髓损伤的能力[5]。已有研究表明，通过基因编辑联合小分子化合物，人类和小鼠的星形胶质细胞可以在体外、体内有效地转化为不同种类、不同功能的神经元，但这些神经元无法增殖并形成类似神经系统结构的神经类器官，因而治疗潜力有限[6, 7]。近日，来自复旦大学的邵志成团队在《自然·生物医学工程》杂志发表重磅研究成果，他们开发了将星形胶质细胞诱导成为神经类器官的方法（称为Op53-CSBRY），即在人星形胶质细胞中过表达OCT4（O）、抑制p53，以及添加小分子化合物CHIR99021（C）、SB431542（SB）、RepSox（R）和Y27632（Y）[8]。更为重要的是，通过Op53-CSBRY方法生成的类器官，在添加bFGF、SAG和BMP激活脊髓发育相关信号通路后，可形成具有脊髓背侧和腹侧神经元功能的脊髓类器官。在将脊髓类器官移植给脊髓损伤的小鼠后，类器官可存活并分化为脊髓神经元，并与宿主神经元形成突触，改善小鼠的运动功能。该研究使得人星形胶质细胞在体内直接重编程为神经类器官，以修复神经系统损伤的设想往前迈出了一大步。论文首页截图为了使神经胶质细胞形成神经类器官，研究人员首先在人星形胶质细胞中过表达OCT4（维持细胞多潜能性，为诱导产生多能干细胞的必要因子[9]）的同时敲低p53（可促进细胞增殖[10]）[以下称为Op53]，但他们发现仅有少数星形胶质细胞可以重编程为MAP2+（神经元标志物）细胞。为了提高星形胶质细胞转化效率，研究人员通过对15种参与神经分化或体细胞重编程的小分子化合物进行筛选后，发现当用CHIR99021、SB431542、RepSox和Y27632处理Op53星形胶质细胞时，其重编程为MAP2+神经元的效率显著增加（>8%），而同时添加这4种化合物（CSBRY）可进一步提高转化效率。这表明人星形胶质细胞可以在体外通过Op53-CSBRY方法重编程为神经元。 CSBRY可提高Op53细胞转化为神经元效率但能转化为神经元还不够，还得能形成具有神经结构或功能的神经类器官，这样才有可能用来治疗脊髓损伤。因此，研究团队对经Op53-CSBRY处理的人星形胶质细胞进行观察，发现在悬浮培养条件下的第14天，细胞形成了许多球形结构。进一步将细胞接种到基质胶后，球状结构可进一步生长，在培养到第15周时直径可达到4-5毫米。经Op53-CSBRY处理的人星形胶质细胞可生长为球形结构同时，经过一系列的染色，研究人员发现培养出的球形结构具备脑类器官结构，如深部脑皮层标志物CTIP2+和TBR1+的细胞分布在PAX6+细胞构成的脑室带样结构的外侧，而表层神经元标志物SATB2+和BRN2+的细胞位于中间层，并与Reelin+细胞分离，这类似于大脑皮层的I层边缘区。这些发现表明，Op53-CSBRY可诱导人星形胶质细胞转化为脑类器官。 Op53-CSBRY可诱导人星形胶质细胞转化为脑类器官先前有研究表明，FGF、SHH和BMP4相关通路对于脊髓组织的发育具有调控作用[11]。研究人员猜想，既然Op53-CSBRY可诱导人星形胶质细胞转化为脑类器官，那么再调控这些通路能否使其转化为脊髓类器官呢？为了搞清楚这个问题，研究人员在Op53-CSBRY诱导的星形胶质细胞中添加了bFGF、SAG（SHH通路激动剂）和BMP4，并发现长成的类器官果然显示出了类似脊髓的结构。脊髓腹侧祖细胞标志物Nkx6.1、Olig2以及脊髓背侧祖细胞标志物Olig3在形成的类器官中高度表达。同时，Nkx6.1+细胞形成脑室带样结构，背侧Olig3+细胞与腹侧Nkx6.1+细胞明显分离，且Olig2+腹侧运动神经前体细胞与Nkx6.1+细胞共定位。更为重要的是，研究人员还观察到生成的类器官中有不同亚型的脊髓神经元，如ChAT+或HB9+脊髓特异性运动神经元、GAD67+抑制性中间神经元和VGLUT1+兴奋性神经元。这些结果表明，该方法可诱导星形胶质细胞形成脊髓类器官（hADSC类器官）。在Op53-CSBRY诱导的星形胶质细胞中添加了bFGF、SAG和BMP4可诱导星形胶质细胞形成脊髓类器官为了进一步研究hADSC类器官的特征，研究人员对其进行了单细胞RNA测序和电生理分析，结果均再次表明hADSC类器官包括了脊髓中的主要神经元亚型，并具有完整的神经元功能。接下来便是测试研究所得到的hADSC类器官是否能够对脊髓损伤起到治疗效果。研究人员将GFP标记的hADSC类器官移植到了7周龄免疫缺陷小鼠的脊髓中，这些小鼠在T10（第10胸髓）处被完全切除。实验结果显示，hADSC类器官可在小鼠体内正常生长，形成脊髓腹侧和背侧祖细胞以及脊髓的主要神经元亚型，并在移植6周后与宿主小鼠的脊髓相融合，即hADSC类器官中的神经元与小鼠脊髓中的神经元形成突触结构。这些结果表明移植的hADSC类器官可存活并分化成脊髓神经元，建立与宿主神经元的突触连接，从而重新连接完全受损的脊髓组织。移植的hADSC类器官可重新连接完全受损的脊髓组织最后，小鼠的运动功能测试表明，在hADSC类器官移植6周后，虽然小鼠自发运动功能没有明显改善，但在强烈刺激后小鼠可表现出后肢运动反应，表明类器官移植有可能增强脊髓损伤后的运动功能。总的来说，邵志成团队开发了可将人星形胶质细胞转化为神经类器官的方法，证明了移植后的脊髓类器官可拥有脊髓细胞特性，并能够与宿主神经元相整合，有助于脊髓损伤的恢复。这一研究成果为今后直接在体内重编程内源性胶质细胞修复神经损伤，打下了坚实的基础。参考文献 1.Andersen J, Revah O, Miura Y, Thom N, Amin ND, Kelley KW, Singh M, Chen X, Thete MV, Walczak EM et al: Generation of Functional Human 3D Cortico-Motor Assembloids. Cell 2020, 183(7):1913-1929 e1926. 2.Lu P, Ceto S, Wang Y, Graham L, Wu D, Kumamaru H, Staufenberg E, Tuszynski MH: Prolonged human neural stem cell maturation supports recovery in injured rodent CNS. J Clin Invest 2017, 127(9):3287-3299. 3.Nori S, Okada Y, Yasuda A, Tsuji O, Takahashi Y, Kobayashi Y, Fujiyoshi K, Koike M, Uchiyama Y, Ikeda E et al: Grafted human-induced pluripotent stem-cell-derived neurospheres promote motor functional recovery after spinal cord injury in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108(40):16825-16830. 4.Di Lullo E, Kriegstein AR: The use of brain organoids to investigate neural development and disease. Nat Rev Neurosci 2017, 18(10):573-584. 5.Li H, Chen G: In Vivo Reprogramming for CNS Repair: Regenerating Neurons from Endogenous Glial Cells. Neuron 2016, 91(4):728-738. 6.Niu W, Zang T, Zou Y, Fang S, Smith DK, Bachoo R, Zhang CL: In vivo reprogramming of astrocytes to neuroblasts in the adult brain. Nat Cell Biol 2013, 15(10):1164-1175. 7.Rivetti di Val Cervo P, Romanov RA, Spigolon G, Masini D, Martin-Montanez E, Toledo EM, La Manno G, Feyder M, Pifl C, Ng YH et al: Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model. Nat Biotechnol 2017, 35(5):444-452. 8.Xu J, Fang S, Deng S, Li H, Lin X, Huang Y, Chung S, Shu Y, Shao Z: Generation of neural organoids for spinal-cord regeneration via the direct reprogramming of human astrocytes. Nat Biomed Eng 2022. 9.Huangfu D, Osafune K, Maehr R, Guo W, Eijkelenboom A, Chen S, Muhlestein W, Melton DA: Induction of pluripotent stem cells from primary human fibroblasts with only Oct4 and Sox2. Nat Biotechnol 2008, 26(11):1269-1275. 10.Hafner A, Bulyk ML, Jambhekar A, Lahav G: The multiple mechanisms that regulate p53 activity and cell fate. Nat Rev Mol Cell Biol 2019, 20(4):199-210. 11.Kumamaru H, Kadoya K, Adler AF, Takashima Y, Graham L, Coppola G, Tuszynski MH: Generation and post-injury integration of human spinal cord neural stem cells. Nat Methods 2018, 15(9):723-731.

2022-11-23

·生物制品圈

STTT|香港大学及香港中文大学合作首次证实新型冠状病毒奥密克戎变异株BA.2在人脑类器官中复制能力增强并导致严重细胞凋亡

香港大学李嘉诚医学院微生物学系及香港中文大学生物医学学院共同完成的最新研究成果“Enhanced replication of SARS-CoV-2 Omicron BA.2 in human forebrain and midbrain organoids” 在中国顶级科学期刊《信号转导与靶向治疗》（IF 38.104）上发表。该研究首次证实新型冠状病毒奥密克戎变异株BA.2在人前脑和中脑类器官中复制能力显著增强并可引发更严重的细胞凋亡。香港大学李嘉诚医学院微生物系侯宇昕博士为该成果的第一作者。香港中文大学生物医学学院李畅博士和香港大学李嘉诚医学院微生物系Chaemin Yoon为该成果共同第一作者。香港大学李嘉诚医学院微生物系朱轩教授及香港中文大学生物医学学院张凯鸿教授为该文章的通讯作者。图1: 新型冠状病毒奥密克戎变异株BA.2在人脑类器官中复制能力增强2020年10月，港大朱轩团队及黄建东团队首次证实野生型SARS-CoV-2毒株（WT）可感染人脑类器官并进行病毒复制。该研究在中国顶级期刊【Cell Research】（IF 46.297）发表。然而，SARS-CoV-2变异毒株的神经侵袭性仍未被探索。为此，港大朱轩团队和港中文张凯鸿团队合作在人脑类器官中比较了SARS-CoV-2 WT和其他变异毒株，包括德尔塔（Delta）、奥密克戎（Omicron）变异株BA.1和BA.2的感染特性。研究数据表明，在SARS-CoV-2感染的人脑类器官中，与WT、Delta、和Omicron BA.1相比，Omicron BA.2可抑制宿主I型干扰素拮抗作用，复制能力显著增强。此外，Omicron BA.2感染可造成神经蛋白表达异常以及引发更高水平的细胞凋亡。总之，该研究首次表明Omicron BA.2变异株可能会在人类大脑中引发神经性疾病。为了探索SARS-CoV-2感染对大脑神经的影响，张凯鸿教授和李畅博士通过体外分化人类胚胎干细胞，发育培养了人前脑和中脑类器官，以模拟人类大脑（图2）。前脑类器官可模仿人类大脑皮层发育。在分化第 9 天后表达神经干细胞（NSC/NPC）标志蛋白（SOX2 和 NESTIN）以及前脑特质蛋白 PAX6，随后在分化 30 天后可表达成熟皮质神经元标志蛋白 CTIP2 和 SATB2。中脑类器官可模拟中脑神经发生。在分化的第9到19天之间，中脑类器官可表达中脑多巴胺能（mDA）祖细胞标志蛋白（FOXA2和 LMX1A），随后在分化30天之后可表达成熟的mDA神经元标志蛋白（TH和DAT）。图2: 人类胚胎干细胞发育的人前脑和中脑类器官随后，朱轩教授、侯宇昕博士及Chaemin Yoon对分化30天后的成熟人脑类器官进行病毒感染实验（图3）。实验结果表明，Omicron BA.2可抑制宿主I型干扰素拮抗作用，益于自身复制。在感染SARS-CoV-2第四天，相较于WT、Delta和Omicron BA.1， Omicron BA.2复制最强。图3: Omicron BA.2抑制宿主I型干扰素拮抗作用，复制能力显著增强更重要的是，朱轩教授及侯宇昕博士深入研究了SARS-CoV-2感染对人脑的潜在影响（图4）。研究表明，SARS-CoV-2可以感染MAP2成熟神经元和Nestin神经细胞，但不感染SOX2神经干/祖细胞, 以及病毒感染会引发神经相关蛋白表达水平异常。另外, Omicron BA.2感染可引发高水平的细胞凋亡。图4: SARS-CoV-2感染人脑类器官特性研究进一步表明，Omicron BA.2感染可导致神经轴突变性。基与Omicron BA.2 复制特性明显区别于WT和其他变异株，朱轩教授和侯宇昕博士进一步比较了目前全球最流行的Omicron变异株复制特性（图5）。令人惊讶的是，Omicron BA.5的复制能力更强于Omicron BA.2。图5:Omicron株感染人脑类器官特性SARS-CoV-2感染对人类健康的影响一直是病毒学家的主要探索方向。该研究首次证实目前全球流行的SARS-CoV-2变异株Omicron在人脑类器官中的感染特性与WT和其他变异株大不相同。Omicron变异株复制能力增强，造成神经蛋白表达异常，导致神经轴突变性，以及引发高水平细胞凋亡。 PI课题组简介：朱轩博士，现任香港大学新发传染病国家重点实验室及香港大学李嘉诚医学院微生物学系助理教授，发表论文>135篇，h因子46，总引用>24000次。其中以第一/共一/通讯作者身份在Nature、Lancet、Cell Host & Microbe、Nature Microbiology、Lancet Microbe、Cell Research、Nature Methods等期刊发表论文>50篇。2021被Clarivate Analytics’Essential Science Indicators评为世界被引用数排名前 1% 的学者之一以及2021年香港大学31位“高被引科学家”之一。国家自然科学基金优秀青年科学基金（港澳）获得者。朱轩团队长期致力于高致病性冠状病毒研究，主要专注病毒宿主相互作用及病毒发病机制等相关方向。拟招聘具有生化、免疫、动物、微生物或病毒学等相关研究背景研究助理、硕士、博士及博士后。有意申请者请将个人简历PDF以邮件方式发送至hinchu@hku.hk。朱轩博士香港大学李嘉诚医学院微生物学系链接：http://www.microbiology.hku.hk/02_HKU_Staff_Dr_Hin_Chu.html张凯鸿博士，受训于美国国立卫生研究院，现任香港中文大学医学院生物医学学院助理教授。张教授也是中国科学院香港创新研究院再生医学与健康创新中心的课题主持人之一。张凯鸿团队主要研究干细胞分化、干细胞衰老、人类类器官模型建立及疾病模拟等。张教授曾5次获香港研资局优配研究金、香港创新科技署创新及科技基金、国家自然科学基金等。对干细胞和再生医学有兴趣者请将个人简历以邮件方式发送至cheunghh@cuhk.edu.hk。张博士香港中文大学生物医学学院链接：https://www2.sbs.cuhk.edu.hk/en-gb/people/academic-staff/prof-cheung-hoi-hung-albert识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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