更新于：2024-05-01

HES1

hes family bHLH transcription factor 1

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

bHLHb39、Class B basic helix-loop-helix protein 39、FLJ20408

+ [10]

简介

Transcriptional repressor of genes that require a bHLH protein for their transcription. May act as a negative regulator of myogenesis by inhibiting the functions of MYOD1 and ASH1. Binds DNA on N-box motifs: 5'-CACNAG-3' with high affinity and on E-box motifs: 5'-CANNTG-3' with low affinity (By similarity). May play a role in a functional FA core complex response to DNA cross-link damage, being required for the stability and nuclear localization of FA core complex proteins, as well as for FANCD2 monoubiquitination in response to DNA damage.

关联

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2,883

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2024-02-18·Animal models and experimental medicine

Neural stem cell-derived exosomes regulate cell proliferation, migration, and cell death of brain microvascular endothelial cells via the miR-9/Hes1 axis under hypoxia.

Article

作者: Xiaojun Deng ; Xiaoyi Hu ; Shang Wang ; Hui Zhao ; Yaqin Wei ; Jiaqi Fu ; Wenhui Wu ; Jinming Liu ; Caicai Zhang ; Lili Wang ; Ping Yuan

BACKGROUND:

Our previous study found that mouse embryonic neural stem cell (NSC)-derived exosomes (EXOs) regulated NSC differentiation via the miR-9/Hes1 axis. However, the effects of EXOs on brain microvascular endothelial cell (BMEC) dysfunction via the miR-9/Hes1 axis remain unknown. Therefore, the current study aimed to determine the effects of EXOs on BMEC proliferation, migration, and death via the miR-9/Hes1 axis.

METHODS:

Immunofluorescence, quantitative real-time polymerase chain reaction, cell counting kit-8 assay, wound healing assay, calcein-acetoxymethyl/propidium iodide staining, and hematoxylin and eosin staining were used to determine the role and mechanism of EXOs on BMECs.

RESULTS:

EXOs promoted BMEC proliferation and migration and reduced cell death under hypoxic conditions. The overexpression of miR-9 promoted BMEC proliferation and migration and reduced cell death under hypoxic conditions. Moreover, miR-9 downregulation inhibited BMEC proliferation and migration and also promoted cell death. Hes1 silencing ameliorated the effect of amtagomiR-9 on BMEC proliferation and migration and cell death. Hyperemic structures were observed in the regions of the hippocampus and cortex in hypoxia-induced mice. Meanwhile, EXO treatment improved cerebrovascular alterations.

CONCLUSION:

NSC-derived EXOs can promote BMEC proliferation and migration and reduce cell death via the miR-9/Hes1 axis under hypoxic conditions. Therefore, EXO therapeutic strategies could be considered for hypoxia-induced vascular injury.

2024-02-16·International immunopharmacology

miR-1293 suppresses osteosarcoma progression by modulating drug sensitivity in response to cisplatin treatment.

Article

作者: Tingxuan Wang ; Jincheng Huang ; Gang Chen ; Jiahui Fu ; Tian Li ; Xuenong Zou ; Hualin Yi

Chemotherapy is considered the primary treatment for osteosarcoma. however, its effectiveness is limited due to drug resistance and toxicity. Thus, identifying novel therapeutic targets to enhance the efficacy of chemotherapy is urgently needed. Here, we identified a novel cisplatin-sensitivity enhancing mechanism via up-regulation of the tumour suppressor gene, miR-1293. Meanwhile, higher levels of miR-1293 observed in prechemotherapy patients were associated with a more favorable prognosis. The mechanism underlying cisplatin upregulated miR-1293 expression involves hypomethylation of the miR-1293 promoter, which blocks the binding of the transcription repressor TFAP2A to the promoter. Furthermore, miR-1293 inhibits osteosarcoma progression by targeting TIMP1 to inactivate the Notch1/Hes1 and TGFBR1/Smad2/3 pathways, thereby promoting tumour cell death. The findings presented herein unveil a novel mechanism for enhancing cisplatin sensitivity and proposed a potential therapeutic strategy for osteosarcoma through pre-chemotherapy supplementation of miR-1293.

2024-02-12·Journal of biomolecular structure & dynamics

Discovery of anticancer compound possessing potential to bind γ-secretase catalytic subunit and inhibit notch promoter activity.

Article

作者: Atul Kumar Singh ; Kumari Sunita Prajapati ; Shashank Kumar

Gamma secretase (GS) is an important therapeutic target in anticancer drug discovery. Increased GS activity activates notch signaling pathway which is associated with cancer stemness and drug resistance in cancer cells. A total of 69,075 natural and their derivative compounds were screened to identify the lead compound on the basis of in silico GS catalytic domain binding potential and in vitro selective anticancer efficacy. STOCK1N-23234 showed higher dock score (-11.82) compared to DAPT (-9.2) in molecular docking experiment and formed hydrogen bond with the key amino acid (Asp385) involve in catalysis process. Molecular dynamics (MD) simulation parameters (RMSD, RMSF, Rg, SASA and hydrogen bond formation) revealed that the STOTCK1N-23234 formed structurally and energetically stable complex with the GS catalytic domain with lower binding energy (-22.79 kcal/mol) compared to DAPT (-16.22 kcal/mol). STOCK1N-23234 showed better toxicity (up to 60%) against colon and breast cancer cells (HCT-116 and MDA-MB-453) at 1-70 µM concentration. Interestingly, STOCK1N-23234 did not showed cytotoxicity against human normal breast cells (MCF-10A). STOCK1N-23234 treatment significantly decreased sphere formation, notch promoter activity, and transcription of notch target genes (Hes-1 and Hey-1) in HCT-116 cells derived colonosphere. Confocal microscopy revealed that STOTCK1N-23234 treatment at test concentration induced apoptosis related morphological changes, reduced mitochondria membrane potential and increased reactive oxygen species production in HCT-116 cells compared to non-treated cells. In conclusion, STOCK1N-23234 is a novel lead natural anticancer compound which requires in depth validation in cancer preclinical models.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

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2024-03-13

·生物探索

J Hepatol | 西安交通大学王一东/袁祖贻/吴岳发现内皮细胞POFUT1通过抑制纤维蛋白原合成来控制损伤性肝纤维化

引言肝窦内皮细胞(LSECs)中的NOTCH信号调节肝纤维化，这是慢性肝脏疾病的病理特征。POFUT1是NOTCH信号的重要调节因子。2024年3月6日，西安交通大学王一东、袁祖贻及吴岳共同通讯在Journal of Hepatology（IF 26）在线发表题为“Endothelial POFUT1 controls injury-induced liver fibrosis by repressing fibrinogen synthesis”的研究论文，该研究表明内皮细胞POFUT1通过抑制纤维蛋白原合成来控制损伤性肝纤维化。POFUT1缺失促进损伤诱导的LSECs毛细血管化和HSC活化，导致肝纤维化加重。RNA-seq分析显示，POFUT1缺乏可上调LSECs中纤维蛋白原的表达。与此一致的是，肝硬化患者的LSECs中纤维蛋白原升高。与对照LSECs上清液相比，用Pofut1缺失小鼠LSECs上清液处理的HSCs表现出激活加剧，这种效应通过敲低纤维蛋白原或通过药理抑制纤维蛋白原受体信号传导而减弱，表明LSECs来源的纤维蛋白原诱导了HSCs的激活。在机制上，POFUT1缺失通过增强NOTCH/HES1/STAT3信号通路来增强纤维蛋白原的表达。总之，内皮细胞POFUT1通过抑制纤维蛋白原的表达来预防损伤性肝纤维化，而纤维蛋白原是激活造血干细胞的促纤维化旁分泌信号。针对POFUT1/NOTCH/HES1/STAT3/纤维蛋白原轴的治疗为预防和治疗纤维化性肝病提供了一种有希望的策略。肝纤维化是一种细胞病理过程，以细胞外基质蛋白(主要包括胶原蛋白)的过度积累为特征，在大多数慢性肝病中均有发生。不受控制的肝纤维化可发展为肝硬化，导致门脉高压和肝衰竭，通常需要肝移植。肝星状细胞是肝脏中产生胶原的肌成纤维细胞的主要细胞来源。在对损伤的反应中，局部的、静止的HSC在一个被称为HSC激活的过程中变得增殖和纤维化，这被认为是肝纤维化的主要驱动因素。静止的HSC被来自肝脏内邻近细胞的旁分泌信号激活，包括免疫细胞、肝细胞、胆道上皮细胞和肝窦内皮细胞(LSECs)。识别这些HSC激活信号可能为治疗纤维化肝疾病提供新的靶点。LSECs是高度特化的内皮细胞，排列在肝的窦状毛细血管上，是最丰富的非实质肝细胞群。与其他器官的一般毛细血管不同，LSECs的膜上有小孔，缺乏有组织的基底膜。这些特征促进了膜的通透性，使肝细胞与动脉和门静脉血流之间的物质直接交换成为可能。LSECs在维持肝脏稳态中发挥多种功能，包括调节血管张力、抗原呈递、抗原清除，调节肝内凝固，以及维持HSC处于静止状态。此外，LSECs产生促再生血管分泌信号，包括WNT2、WNT9和HGF，以支持肝细胞增殖促进肝脏再生。在急性或慢性损伤的反应中，LSECs经历了一种被称为毛细血管化的表型开关，并对邻近细胞产生负面影响，包括肝细胞增殖的衰减和HSC的激活，导致肝纤维化。模式图（Credit: Journal of Hepatology）蛋白O-岩藻糖基转移酶1((POFUT1)是一种酶，负责通过与表皮生长因子-样(EGF-like)重复序列中的丝氨酸或苏氨酸残基的O连锁将焦点添加到蛋白。O键的焦点可以被其他糖进一步修饰，这些修饰对蛋白质功能是必不可少的。大约100种人类蛋白质含有EGF-like重复序列，其一致序列为O-聚焦。其中，NOTCH 受体(NOTCH1-4)比数据库中的其他蛋白含有更多的EGF-Like重复序列。研究表明，在黑胃果蝇和小鼠中，由于在血管发生、心脏发生、躯体发生和神经发生方面存在严重缺陷，POFUT1的缺失会导致胚胎死亡，这些表型与NOTCH基因敲除时所见的表型相似。Pofut1和Notch1突变体之间的这种表型相似性表明Notch1可能是Pofut1的靶点。事实上，NOTCH受体的O-聚焦化对于NOTCH配体的正确结合以及下游NOTCH信号的启动至关重要。该研究使用内皮特异性缺失POFUT1的小鼠系研究了POFUT1在损伤性肝纤维化中的功能。研究结果显示，POFUT1的缺失加重了四氯化碳(CCl4)或胆管结扎(BDL) 手术引起的肝纤维化。在机制上，POFUT1缺失导致NOTCH信号升高，随后STAT3通路激活，进而诱导LSECs中的纤维蛋白原表达。与小鼠研究的观察结果一致，发现肝硬化患者LSECs中纤维蛋白原水平上调。此外，LSECs来源的纤维蛋白原促进HSC活化，从而导致肝纤维化加重。总之，该研究结果确定纤维蛋白原是LSECs产生的一种新的促纤维化旁分泌信号，可以靶向治疗纤维化性肝病。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.jhep.2024.02.032责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2023-09-23

·生物探索

胰腺癌化疗耐药的潜在新机制

胰腺癌细胞中广泛激活的Notch信号通路在癌变、化疗耐药和复发中起重要作用。靶向这一途径是一种很有前景的胰腺癌治疗策略。然而，很少有成功的方法被报道，目前使用的这一途径的分子抑制剂表现出有限的临床益处。2023年9月15日，上海交通大学沈柏用、邓侠兴、符达及施昱晟共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“A microprotein N1DARP encoded by LINC00261 promotes Notch1 intracellular domain (N1ICD) degradation via disrupting USP10-N1ICD interaction to inhibit chemoresistance in Notch1- hyperactivated pancreatic cancer”的研究论文，该研究鉴定了一个以前未被鉴定的微蛋白，Notch1降解相关调控多肽(N1DARP)，由LINC00261编码。N1DARP敲除加速了胰腺癌类器官和LSL-Kras、LSL-Trp53和Pdx1-Cre (KPC)小鼠的肿瘤进展，增强了干细胞特性。在机制上，N1DARP通过竞争性地破坏N1ICD与泛素特异性肽酶10 (USP10)之间的相互作用来抑制规范和非规范Notch1途径，从而促进K11和k48相关的N1ICD多泛素化。为了评估N1DARP的治疗潜力，该研究设计了一种穿透细胞的钉接肽，SAH-mAH2-5，具有与N1DARP相似的螺旋结构，具有显著的物理化学稳定性。SAH-mAH2-5与蛋白酶体介导的N1ICD降解相互作用并促进其降解。在Notch1激活的胰腺癌模型中，SAH-mAH2-5注射剂具有显著的治疗效果，但脱靶和全身不良反应有限。胰腺癌是最恶性的消化道肿瘤之一，与其他主要恶性肿瘤相比预后最差，5年生存率< 10%。只有20%的胰腺癌患者有资格接受手术治疗，而其他患者则必须接受化疗。胰腺导管腺癌（PDAC）以其对标准化疗的难治性耐药性而闻名，这可以归因于其固有的瘤内异质性和高度桥粒增生的肿瘤微环境。最近的证据支持使用在胰腺癌中持续激活的高度保守的信号通路，如Notch，Hedgehog和Wnt信号通路，以确定新的生物标志物和治疗靶点。Notch通路在多种人类癌症中都很活跃，包括乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌。在细胞系和基因突变小鼠模型中，Notch信号与胰腺肿瘤的发生、进展和耐药性呈正相关。在临床前模型中，通过旨在影响HES1转录功能的小分子(JI051和JI130)和靶向Notch通路的天然药物，如姜黄素、染料木素、槲皮素和萝卜硫素，药物抑制Notch信号传导，减缓肿瘤的增殖和侵袭，诱导肿瘤内凋亡，并增强化疗作用。值得注意的是，阻断Notch切割的γ-分泌酶抑制剂，包括PF-03084014、MK-0752和RO4929097，已在临床研究中用于治疗转移性胰腺癌。遗憾的是，没有观察到明显的缓解，可能是由于Notch1和其他家族成员的双重或泛notch抑制，导致其他信号通路的代偿激活。这表明，特异性靶向单个Notch家族成员或其他配体，如抗体或阻断蛋白质相互作用的蛋白质亚基，是一种很有希望的破坏Notch信号传导的方法。最近，一项针对转移性胰腺癌的II期研究显示，tarextumab(一种抑制Notch2/3受体的全人源IgG2抗体)联合吉西他滨(GEM)和紫杉醇治疗，在患者中显示出显著的缓解和耐受性，这表明针对特定Notch家族成员的治疗具有良好的前景。机理模式图（图源自Cell Discovery ）Notch是一个短寿命蛋白家族，主要通过泛素-蛋白酶体系统进行快速降解，其各种成分可积极或消极地调节Notch1的稳定性。这表明促进泛素介导的Notch家族成员降解可能是靶向Notch激活癌症的一种有希望的策略。USP10是一种序列高度保守的去泛素化酶，是参与肿瘤发生的p53负调控因子。USP10通过去泛素化多种蛋白使癌细胞产生化学耐药。N1ICD在USP10介导的生物过程中起着至关重要的作用，如细胞发育、血管生成和心功能障碍。因此，靶向USP10-N1ICD相互作用可能是Notch1过度激活癌症的潜在抗肿瘤策略。长链非编码RNA(lncRNAs)可作为信号、诱饵、向导和支架。最近的证据表明，在多种生物过程中发挥关键作用的功能肽是由lncRNAs中的短开放阅读框(ORFs)编码的。然而，在胰腺癌中很少有lncRNAs编码肽及其在肿瘤发生和肿瘤进展中的作用的报道。该研究通过RNA测序和核糖体分析鉴定了一种以前未被鉴定的多肽，N1DARP，由LINC00261编码，作为一种新的肿瘤抑制和化疗增敏剂，用于胰腺癌治疗，它通过干扰USP10-N1ICD相互作用而起作用。该研究还评估了利用N1DARP衍生的修饰钉状肽SAH-mAH2-5靶向N1DARP的治疗潜力，该修饰钉状肽干扰了USP10-N1ICD相互作用并抑制Notch1激活的胰腺癌的肿瘤生长，从而为如何靶向N1DARP - n1icd相互作用以开发精确和个性化的胰腺癌治疗提供了见解。综上所述，这些发现证实了N1DARP通过调节USP10-Notch1致癌信号作为肿瘤抑制因子和化学增敏剂，并提出了一种针对N1DARP-N1ICD相互作用的治疗Notch1激活胰腺癌的有希望的治疗策略。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~

临床结果临床研究

2023-04-24

·生物谷

中国医科大学第一医院泌尿外科朱育焱团队揭示了miR-138-2是一个新的致癌NOTCH1途径的表观遗传调节因子

肾细胞癌(RCC)是近年来发病率和死亡率呈上升趋势的恶性肿瘤之一。例如，到2023年，全球肾癌发病率将超过72,000。肾透明细胞癌的发病率占肾细胞癌的75-80%。肾细胞癌(RCC)是近年来发病率和死亡率呈上升趋势的恶性肿瘤之一。例如，到2023年，全球肾癌发病率将超过72,000。肾透明细胞癌的发病率占肾细胞癌的75-80%。尽管靶向治疗如靶向VEGFR/PDGFR酪氨酸激酶和mTOR通路，以及免疫治疗(pembrolizumab、ipilumab、nivolumab)显著改善了转移性肾细胞癌的预后，但30%的转移性肾细胞癌患者对分子靶向药物表现出原始耐药。图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s13046-023-02625-0 近日，来自中国医科大学第一医院泌尿外科朱育焱团队在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“HES1-mediated down-regulation of miR-138 sustains NOTCH1 activation and promotes proliferation and invasion in renal cell carcinoma”的文章，该研究表明miR-138-2是一个新的致癌NOTCH1途径的表观遗传调节因子，由HES1、miR-138-2和NOTCH1组成的潜在反馈调控环参与了肾癌的恶性发展。从临床的角度来看，这种反馈调节回路可能是治疗肾癌患者的一个有前途的治疗靶点。虽然NOTCH1通路的异常激活导致肾细胞癌(RCC)的恶性进展，但在致癌前NOTCH1/HES1轴潜在作用背后的确切分子机制仍不清楚。在本研究中，研究者研究了肿瘤抑制因子miR-138-2在NOTCH1-HES1介导的促进肾细胞癌中的调节作用。本研究采用生物信息学、异种移植小鼠模型、芯片分析、荧光素酶报告分析、功能实验、实时定量聚合酶链式反应和Western印迹分析等方法，探讨miR-138-2在NOTCH1-HES1介导的促进肾细胞癌中的作用机制，并进一步探索miR-138-2的联合治疗策略。 MiR-138表达下调与NOTCH1/HES1调节轴异常增强呈正相关。在机制上，HES1直接与miR-138-2启动子区结合，从而减弱miR-138-5p和miR-138-2-3p的转录。进一步的分析表明，miR-138-5p和miR-138-2-3p通过直接靶向APH1A、MAML1和NOTCH1而协同损伤致癌的NOTCH1通路。 miR-138-2模型调控正常细胞的Noch信号通路(左)和肿瘤细胞的HES1-miR-138-2-NOTCH1正反馈环(右) 图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s13046-023-02625-0 综上所述，本研究首次发现HES1介导miR-138-2的下调增强了致癌的NOTCH1信号通路。监测HES1/miR-138-2/NOTCH1调节轴的状态有助于准确预测疾病复发的风险，miR-138-2有望成为开发新的治疗策略的候选基因。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Shuangjie Liu et al. HES1-mediated down-regulation of miR-138 sustains NOTCH1 activation and promotes proliferation and invasion in renal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 28;42(1):72. doi: 10.1186/s13046-023-02625-0.