更新于：2024-05-01

BLK

BLK proto-oncogene, Src family tyrosine kinase

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

B lymphocyte kinase、B lymphoid tyrosine kinase、BLK

+ [4]

简介

Non-receptor tyrosine kinase involved in B-lymphocyte development, differentiation and signaling (By similarity). B-cell receptor (BCR) signaling requires a tight regulation of several protein tyrosine kinases and phosphatases, and associated coreceptors (By similarity). Binding of antigen to the B-cell antigen receptor (BCR) triggers signaling that ultimately leads to B-cell activation (By similarity). Signaling through BLK plays an important role in transmitting signals through surface immunoglobulins and supports the pro-B to pre-B transition, as well as the signaling for growth arrest and apoptosis downstream of B-cell receptor (By similarity). Specifically binds and phosphorylates CD79A at 'Tyr-188'and 'Tyr-199', as well as CD79B at 'Tyr-196' and 'Tyr-207' (By similarity). Phosphorylates also the immunoglobulin G receptors FCGR2A, FCGR2B and FCGR2C (PubMed:8756631). With FYN and LYN, plays an essential role in pre-B-cell receptor (pre-BCR)-mediated NF-kappa-B activation (By similarity). Contributes also to BTK activation by indirectly stimulating BTK intramolecular autophosphorylation (By similarity). In pancreatic islets, acts as a modulator of beta-cells function through the up-regulation of PDX1 and NKX6-1 and consequent stimulation of insulin secretion in response to glucose (PubMed:19667185). Phosphorylates CGAS, promoting retention of CGAS in the cytosol (PubMed:30356214).

关联

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458

项与 BLK 相关的文献（医药）

2024-02-01·Journal of medicinal chemistry

ZNL0325, a Pyrazolopyrimidine-Based Covalent Probe, Demonstrates an Alternative Binding Mode for Kinases.

Article

作者: Zhengnian Li ; Wenchao Lu ; Tyler S Beyett ; Scott B Ficarro ; Jie Jiang ; Jason Tse ; Audrey Yong-Ju Kim ; Jarrod A Marto ; Jianwei Che ; Pasi A Jänne ; Michael J Eck ; Tinghu Zhang ; Nathanael S Gray

The pyrazolopyrimidine (PP) heterocycle is a versatile and widely deployed core scaffold for the development of kinase inhibitors. Typically, a 4-amino-substituted pyrazolopyrimidine binds in the ATP-binding pocket in a conformation analogous to the 6-aminopurine of ATP. Here, we report the discovery of ZNL0325 which exhibits a flipped binding mode where the C3 position is oriented toward the ribose binding pocket. ZNL0325 and its analogues feature an acrylamide side chain at the C3 position which is capable of forming a covalent bond with multiple kinases that possess a cysteine at the αD-1 position including BTK, EGFR, BLK, and JAK3. These findings suggest that the ability to form a covalent bond can override the preferred noncovalent binding conformation of the heterocyclic core and provides an opportunity to create structurally distinct covalent kinase inhibitors.

2024-01-22·Aging

The integration of multi-omics analysis and machine learning for the identification of prognostic assessment and immunotherapy efficacy through aging-associated genes in lung cancer.

Article

作者: Wei Lu ; Yun Zhou ; Ruixuan Zhao ; Qiushi Liu ; Wei Yang ; Tianyi Zhu

BACKGROUND:

Recent years revealed key molecules in lung cancer research, yet their exact roles in disease onset and progression remain uncertain. Lung cancer's heterogeneity complicates prognosis prediction. This study integrates pivotal molecules to evaluate patient prognosis and immunotherapy efficacy.

METHODS:

The WGCNA algorithm identified module genes linked to immunity. The Lasso-Cox method built a prognostic model for outcome prediction. GO and KEGG analyses explored gene pathways. ssGSEA quantified immune cell types and functions. The riskScore predicts the effectiveness of immunotherapy based on its correlation with DNA repair and immune checkpoint genes. Single-cell sequencing examined key gene expression across cell types.

RESULTS:

Using WGCNA, we identified the MEbrown module related to immunity. Lasso-Cox selected "BLK," "ITGB4," "PRKCH," and "SNAI1" for the prognostic model. MF analysis revealed enriched functions including antigen binding, GTPase regulator activity. In terms of BP, processes like immune signaling and mitotic division were enriched. CC enrichment included immunoglobulin complexes and chromosomal regions. Enriched pathways encompassed Cell cycle, Focal adhesion, Cellular senescence, and p53 signaling. ssGSEA evaluated immune cell abundance. RiskScore correlated with CTLA4 and PD1 through MMR and immune checkpoint analysis. Single-cell analysis indicated gene expression across cell types for BLK, ITGB4, PRKCH, and SNAI1.

CONCLUSION:

In summary, our developed prognostic model utilizing age-related genes effectively predicts lung cancer prognosis and the efficacy of immune therapy.

2024-01-18·Journal of biotechnology

Improvement in organic solvent resistance of keratinase BLk by directed evolution.

Article

作者: Fucheng Zhu ; Zixu Yan ; Jingli Dai ; Guosi Li ; Qilin Xu ; Yunfeng Ma ; Jingbo Ma ; Naidong Chen ; Xinhong Zhang ; Yongjun Zang

Keratinase, a vital enzyme in hair degradation, requires enhanced stability for industrial applications in the harsh reaction environment used for keratin hydrolysis. Previous studies have focused on improving keratinase thermostability. In this study, directed evolution was applied to enhance the organic solvent stability of the keratinase BLk from Bacillus licheniformis. Three mutants were identified, exhibiting significant enhanced stability in various solvents, although no similar improvements were observed in terms of thermostability. The identified mutations were located on the enzyme surface. The half-lives of the D41A, A24E, and A24Q mutants increased by 47-, 63-, and 61-fold, respectively, in the presence of 50% (v/v) acetonitrile compared to that of the wild type (WT). Similarly, in the presence of 50% (v/v) acetone, the half-lives of these mutants increased by 22-, 27-, and 27-fold compared to that of the WT enzyme. Notably, the proteolytic activity of all the selected mutants was similar to that of the WT enzyme. Furthermore, molecular dynamics simulation was used to assess the possible reasons for enhanced solvent stability. These results suggest that heightened intramolecular interactions, such as hydrogen bonding and hydrophobic interactions, contribute to improved solvent tolerance. The mutants obtained in this study hold significant potential for industrial applications.

项与 BLK 相关的新闻（医药）

2024-01-25

·精准药物

半胱氨酸靶向共价蛋白激酶抑制剂的发现

本文总结具有代表性的共价蛋白激酶抑制剂（CKIs）所采用的主要药物化学策略，这些CKIs根据半胱氨酸在激酶的七个主要区域中的位置进行分类：前部区域、富含甘氨酸的环（P-loop）、铰链区域、DFG区域、激活环（A-loop）、催化环（C-loop）和远端环。图1、CKI和常用弹头的发现策略共价激酶抑制动力学共价抑制被认为是一个两步过程，第一步是非共价结合过程，第二步是共价键形成过程（图2）。由于亲电弹头的发展能够经历一个正向共价反应，然后以生物学相关的速率进行反向消除步骤，CKIs可以分为两类，称为“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂。可逆共价抑制剂仍然与激酶保持共价连接，只要它们通过与靶标的其他非共价相互作用来稳定，提供延长的作用时间（停留时间）和高选择性。图2、“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂的动力学相互作用共价激酶抑制剂的发现策略CKIs发现的两种主要策略是经验筛选和基于结构的药物设计，如图3所示。筛选策略包括表型筛选和高通量筛选(HTS)聚焦共价激酶抑制剂或片段。这些方法与发现非共价激酶抑制剂时通常采用的方法相似。当生物学靶点不可用时，表型筛选可能是一种有用的方法，而当缺乏已知的激酶靶点可逆抑制剂时，聚焦共价激酶抑制剂或片段的HTS是合适的。一旦初步确定，蛋白质x射线晶体学和质谱研究最初用于确定共价结合的目标残基。然后采用药物化学方法来优化激酶结合亲和力和激酶组选择性以及主要候选药物的类药物性质。发现共价抑制剂的一种常见可行策略是利用基于结构的设计在可逆抑制剂上添加亲电团，以确定可逆抑制剂的最合适的官能化位置。此外，各种具有靶向半胱氨酸残基能力的不可逆和可逆共价弹头，如α、β-不饱和酰胺及其衍生物等，已被开发出来，为设计靶向共价和可逆共价抑制剂提供了许多选择。同时，计算机辅助的共价对接为快速发现CKIs提供了一种有用的方法。图3、CKI和常用弹头的发现策略具有代表性的共价激酶抑制剂虽然相当多的激酶在ATP位点有可接近的半胱氨酸，但只有一小部分具有共价配体的激酶被鉴定出来。因此，为了设计CKI，了解哪些半胱氨酸是可接近的，并且会与弹头发生反应是很重要的。Winssinger研究小组首次对活性构象、非活性“C-helix out”构象和非活性“DFG-out”构象中激酶的目标半胱氨酸位置进行了系统分析。Gray小组报告了ATP结合位点上可用的半胱氨酸位置，并将它们分为五个主要组：铰链区、守门员区、P-loop、A-loop（包括DFG区）和顶区。Bourne研究小组还通过使用功能位点相互作用指纹(Fs-IFP)和密度泛函数理论(DFT)计算，确定了容易获得的半胱氨酸的前五个。这些半胱氨酸是目前已知的95%的共价激酶抑制剂的靶标，它们位于DFG区周围的前部区域、P-loop、口袋顶部、C-loop和A-loop。我们总结了这些具有代表性的激酶（图4），详细介绍了半胱氨酸在前部区域、P-loop、铰链区、DFG区、A-loop、C-loop和远端环的位置，这些位置已被CKIs成功确认和靶向。图4、共价抑制剂靶向的代表性激酶的关键半胱氨酸残基的位置1）位于前部区域的半胱氨酸前部区域位于ATP结合位点的边缘，因此在这个位置的半胱氨酸可能有足够的开放空间来结合能够形成共价键的各种弹头。在前区含有半胱氨酸的激酶包括EGFR、ERBB2 (HER2)、ERBB4 (HER4)、BTK、JAK3、BLK、MKK7、TEC家族激酶（BMX、TEC、ITK和TXK）、EphB3和脂质激酶PI3Kα。7个获批的CKI均针对该区域的半胱氨酸，afatinib、dacomitinib和neratinib是二代靶向EGFR/HER2的CKIs（图5）；还有代表性的第三代突变型EGFR选择性CKI osimertinib和olmutinib以及临床候选药物nazartinib和avitinib（图6）。图5、获批的第二代EGFR/HER2抑制剂的发现图6、代表性的第三代突变型EGFR选择性共价激酶抑制剂克服EGFRT790M获得耐药性2）位于P-Loop的半胱氨酸P-Loop位于激酶结构域的C端，并以高度的灵活性包裹在ATP结合口袋上。靶向P-Loop中半胱氨酸的FGFR1−4、SRC和FAK的共价抑制剂被不断开发。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个高度保守的功能成员（FGFR1−4）组成，被认为是抗癌药物开发的有前途的分子靶点，靶向半胱氨酸开发了几种共价FGFR1−4抑制剂（图7），其中TAS-120（futibatinib）目前正在进行II期临床试验，用于治疗含有FGFR异常的晚期转移性实体瘤。非受体酪氨酸激酶SRC含有一个P-Loop半胱氨酸（Cys280），其相对位置与FGFR1的Cys488相同，这为设计具有更高效力和选择性的共价SRC抑制剂奠定了基础。研究者以混杂共价抑制剂SM1-71为起点，设计了一系列基于二氨基嘧啶的共价SRC选择性抑制剂（图8）。Focal adhesion kinase（FAK）在该激酶的P-Loop中也含有半胱氨酸残基，该半胱氨酸的相对位置与FGFR1的Cys488不同，它位于更靠近ATP结合位点的位置。研究者基于可逆抑制剂TAE266的首个不可逆FAK抑制剂的结构设计见图9。图7、代表性共价泛FGFR抑制剂图8、以混杂共价抑制剂SM1-71为起点设计共价SRC选择性抑制剂图9、共价FAK抑制剂29b和29是由可逆性抑制剂29a设计的3）位于铰链区的半胱氨酸铰链区位于激酶结构域的中间，位于N端和C端之间，是ATP结合口袋的一部分，已知与许多激酶抑制剂形成关键的氢键。通过靶向铰链区的半胱氨酸设计了FGFR4和FLT3共价抑制剂。除了在P-Loop中发现的保守半胱氨酸(Cys477)外，FGFR4在位于铰链区的激酶结构域中含有第二个半胱氨酸。Cys552在四种FGFR亚型中是独一无二的，并提供共价结合位点，使FGFR4抑制剂的发展具有异构体选择性。Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的激活突变被认为是与急性髓性白血病(AML)预后不良相关的最常见的遗传改变。几种可逆的FLT3抑制剂已经开发出来，并在临床研究中证明了有效性。然而，对这些药物的临床获得性耐药总是出现，导致AML治疗的总体结果不佳。在FLT3的铰链区存在半胱氨酸(Cys695)，位于C末端，为开发具有克服临床耐药潜力的不可逆FLT3抑制剂提供机会。最近，FF-10101被报道为FLT3的不可逆抑制剂，对FLT3WT和FLT3D835Y具有较强的活性。图10、FF-10101的化学结构及其与FLT3的共价结合模式4）位于DFG区域的半胱氨酸大约10%的激酶在DFG基序附近有半胱氨酸残基。已报道的针对该区域半胱氨酸的抑制剂处于发现和表征的早期阶段。细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）位于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的出口，被认为是多种人类癌症中有吸引力的药物靶点。许多可逆的ERK1/2抑制剂已经公开，其中一些已经进入临床评估。ERK1/2在DFG区域的开始处含有半胱氨酸，为设计共价抑制剂提供了可能的靶点。真菌聚酮天然产物hypothemycin及其类似物是首次报道的ERK1/2的非选择性不可逆抑制剂。这些衍生物在大环内酯类顺式烯酮部分和DFG区域的半胱氨酸之间形成共价键。新型共价ERK1/2抑制剂的设计遵循了在可逆ERK1/2抑制剂支架的合适位置加入共价部位以与目标半胱氨酸形成共价键的策略。在此方法的指导下，阿斯利康基于可逆的内部筛选，开发了一系列基于氨基嘧啶的共价ERK1/2抑制剂（图11）。除了在ATP结合域的铰链区域有一个可靶向的半胱氨酸外，FLT3在DFG基序之前还含有一个高度保守的半胱氨酸(Cys828)。研究者报道了一种共价FLT3抑制剂36，该抑制剂靶向Cys828（图12）。转化生长因子-ß-活化激酶1（TAK1）属于MAPK激酶（MAP3K）家族，被认为是治疗癌症和免疫疾病的潜在治疗靶点。化合物37a在激酶抑制剂文库的kinome分析中被表征为有效的可逆TAK1抑制剂，它含有丙烯酰胺弹头。从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现（图13）。图11、从可逆ERK1/2抑制剂35a和35b开始设计CC-90003和35d图12、从虚拟文库中发现一种共价FLT3抑制剂36图13、从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现5）位于A-Loop的半胱氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（蛋白激酶B/PKB）是PI3K/ AKT/mTOR信号通路的关键介质，在细胞增殖、存活、迁移和运动中起关键作用。AKT信号转导的异常激活与多种恶性肿瘤有关许多研究人员都在努力开发小分子AKT抑制剂，包括ATP竞争抑制剂和变构抑制剂。Borussertib是一种一流的共价变构AKT抑制剂（图30）。图14、共价变构AKT抑制剂borussertib及其衍生物6）位于C-Loop的半胱氨酸只有肥大细胞/干细胞生长因子受体（SCFR/c-KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）报道针对激酶结构域C-Loop半胱氨酸的共价抑制剂。采用imatinib (40a)，用反应性α-氯乙酰胺弹头取代甲基哌嗪基团，提供共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40（图15）。图14、从imatinib40a开始的共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40的发现7）位于远端环的半胱氨酸周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的C端延伸包含一个保守性较差的非催化半胱氨酸（这里定义为远端环中的半胱氨酸），这在20个CDKs家族成员中是独一无二的。这种半胱氨酸(Cys312)为开发共价cdk7选择性抑制剂提供了一个潜在的靶点。首次报道的共价CDK7抑制剂THZ1是通过筛选ATP位点导向的激酶抑制剂文库发现的。THZ1含有一个苯基氨基嘧啶支架，它带有一个靶向CDK7的Cys312的丙烯酰胺片段（图33A）。进一步优化THZ1得到选择性共价CDK12/13抑制剂THZ531，THZ531与CDK12-cyclin K的共晶结构显示，THZ531与CDK12 C端延伸的Cys1039共价结合（图33B）。图14、(A)共价CDK7抑制剂42及其与CDK7的结合模式。(B)共价CDK12/13抑制剂43及其与CDK12-cyclin K的结合模式。小结CKIs的智能化设计将是未来发展的一个方向。化学信息学工具和算法可用于在已知的可逆抑制剂上自动添加各种弹头和连接体，从而扩大CKIs的化学空间，实现CKIs的大规模共价虚拟筛选和结构多样化。对激酶生物学和结构生物学的进一步了解以及这些新的药物设计技术将极大地促进新激酶的发现。参考文献：[1]Discovery of Cysteine-targeting Covalent Protein Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2022 Jan 13;65(1):58-83.服务：本公众号免费接受科研团队/单位的研究进展、研发故事等非商业/非盈利目的投稿，及免费发布科研团队的招聘广告等，欢迎后台联系。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床终止临床研究

2023-02-24

·生物谷

STTT：唐景峰/汪振天团队合作揭示胰腺癌发展新机制，并开发潜在治疗短肽

研究团队还在FAM83A基因启动子区找到Wnt/β-catenin通路典型的TBE结合位点（TCF/LEF binding elements）。当Wnt3a刺激后，TCF4、β-catenin在该位点胰腺导管腺癌（PDAC）是一种预后极差的恶性肿瘤，5年生存率<5%。由于胰腺癌缺乏特异性的症状，而且病程早期就容易发生血管侵犯或远处转移，85%的病人初诊时即为晚期，仅有10-15%的病人能够获得手术机会。即使得到早期治疗，并且经过手术切除，仍有许多病人在术后出现局部或远处的复发和转移。加之胰腺癌对现有的治疗手段如放化疗等均不敏感且存在很强的耐药性。因此，明确与胰腺癌发生密切相关的基因表达及其参与的关键分子事件，对研究胰腺癌的发病机制及发现有效的治疗靶点具有重要的临床意义。近日，湖北工业大学细胞调控与分子药物“111”引智基地唐景峰课题组与复旦大学基础医学院汪振天课题组合作，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：B-lymphoid tyrosine kinase mediated FAM83A phosphorylation elevates pancreatic tumorigenesis through interacting with β-catenin 的研究论文。该论文聚焦胰腺癌发展过程中Wnt/β-catenin信号通路的调节机制，筛选并得到了一系列靶向FAM83A-β-catenin相互作用的阻断短肽，并充分验证了这类短肽在针对胰腺癌治疗中的转化前景。胰腺癌的形成主要是由一系列基因突变的积累及多条信号通路异常协同作用导致。从胰腺上皮细胞瘤样病变不典型增生（PanIN-1和PanIN-2）发展到原位癌（PanIN-3），最后形成具有侵袭性的肿瘤，这整个过程除了包含了前期原癌基因Kras的激活突变，中后期抑癌基因CDKN2A（编码INK4A抑制剂）、TP53 的失活突变和SMAD4/DPC4的基因丢失等之外，还伴随着Wnt/β-catenin等多条信号通路的异常激活。Wnt/β-catenin信号通路在调节细胞自我更新、细胞增殖、分化与凋亡、胚胎发育、组织稳态及细胞癌变等方面均发挥着重要的作用。各种致癌因素或者原癌基因导致的经典Wnt/β-catenin通路中的相关靶基因过表达，会致使游离的β-catenin在细胞内大量聚集，并通过核转位现象入核，与转录因子T细胞因子/淋巴增强因子复合物（TCF/LEF）结合，激活Wnt/β-catenin 信号转导通路的下游相关靶基因Cyclin D1、C-myc等的异常转录，调控基因表达，影响细胞的正常分化和发育，最终导致细胞癌变图1：FAM83A与β-catenin直接结合，并抑制降解复合体的组装，从而抑制β-catenin的磷酸化和降解该研究鉴定了一种新的具备核质分布的β-catenin相互作用蛋白FAM83A，并证明了FAM83A是Wnt/β-catenin信号通路的正向调节因子。同时，研究团队阐明了FAM83A调控Wnt通路的两种机制： 1）细胞质中，FAM83A能够作用并抑制β-catenin降解复合体的组装，从而抑制β-catenin与β-TrCP的结合，进而调控β-catenin蛋白的磷酸化和降解。在此基础上进一步发现FAM83A蛋白中DUF1669结构域介导该相互作用，并发现该结构域上的酪氨酸138残基（Y138）能够被SRC非受体激酶家族成员BLK激酶磷酸化。此外，FAM83A酪氨酸138磷酸化能够强化其在细胞质中的功能；图2：BLK磷酸化FAM83A Y138残基，磷酸化的FAM83A抑制β-连环蛋白破坏复合体组装和TCF4对HDAC的招募。此外，研究团队还在FAM83A基因启动子区找到Wnt/β-catenin通路典型的TBE结合位点（TCF/LEF binding elements）。当Wnt3a刺激后，TCF4、β-catenin在该位点的富集明显增多，FAM83A的表达水平明显提高，证明了FAM83A是Wnt/β-catenin信号通路的直接下游靶点，与Wnt/β-catenin信号通路形成一种正向调节回路。图3：靶向FAM83A-β-catenin相互作用的抑制肽在体内外均能显著抑制胰腺癌的生长和转移值得关注的是，研究团队根据FAM83A与β-catenin特异性相互作用结构区间，设计并筛选了一系列能够靶向该互作的关键阻断短肽，同时也在细胞、小鼠和斑马鱼模型中证明了其对胰腺癌生长、迁移和侵袭能力的抑制作用。也表明了针对胰腺癌中Wnt通路调控的短肽类药物在胰腺癌治疗中的转化应用前景。湖北工业大学青年教师周策凡副教授为论文第一作者，硕士生朱霄婷、刘南茜为共同第一作者，唐景峰与汪振天为论文共同通讯作者。该研究得到课题组国家自然科学基金项目(32070726、82273970、32270768、31871176、82173043)、湖北省杰出青年基金项目(2020CFA073)、武汉市科技计划项目(2019020701011475)资助。