更新于：2024-05-01

CTL4

胆碱转运蛋白样蛋白4

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

C6orf29、Choline transporter-like protein 4、chromosome 6 open reading frame 29

+ [11]

简介

Choline transporter that plays a role in the choline-acetylcholine system and is required to the efferent innervation of hair cells in the olivocochlear bundle for the maintenance of physiological function of outer hair cells and the protection of hair cells from acoustic injury (By similarity) (PubMed:23651124, PubMed:28013291). Also described as a thiamine pyrophosphate transporter in colon, may mediate the absorption of microbiota-generated thiamine pyrophosphate and contribute to host thiamine (vitamin B1) homeostasis (PubMed:24379411, PubMed:26741288). Has also thiamine pyrophosphate transporter activity.

关联

项与 CTL4 相关的药物

AGS-5-ME

靶点

CTL4 x Tubulin

作用机制

CTL4抑制剂 [+2]

在研机构-

原研机构

Agensys, Inc.

在研适应症-

非在研适应症

去势抵抗性前列腺癌 [+3]

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 CTL4 相关的临床试验

NCT01228760 / Completed临床1期

A Phase 1, Open-label, Multi-center, Dose Escalation Study of the Safety and Pharmacokinetics of ASG-5ME Monotherapy in Subjects With Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)

The purpose of this dose escalation study is to determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) and the recommended Phase 2 dose of ASG-5ME in subjects with castration-resistant prostate cancer (CRPC).

开始日期2010-10-01

申办/合作机构

Astellas Pharma, Inc.

[+1]

NCT01166490 / Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Dose Escalation Study of ASG-5ME in Patients With Pancreatic or Gastric Adenocarcinoma

This is a phase 1, open-label, dose-escalation clinical trial to evaluate the safety and tolerability of ASG-5ME and identify the maximum tolerated dose in patients with pathologically confirmed metastatic pancreatic adenocarcinoma, and to evaluate safety and tolerability in patients with relapsed or refractory gastric adenocarcinoma.

开始日期2010-07-01

申办/合作机构

Seagen Inc.

[+1]

100 项与 CTL4 相关的临床结果

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100 项与 CTL4 相关的转化医学

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0 项与 CTL4 相关的专利（医药）

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项与 CTL4 相关的文献（医药）

2024-01-24·European journal of medical research

A promising natural killer cell-based model and a nomogram for the prognostic prediction of clear-cell renal cell carcinoma.

Article

作者: Qinfan Yao ; Xiuyuan Zhang ; Yucheng Wang ; Cuili Wang ; Jianghua Chen ; Dajin Chen

BACKGROUND:

Clear-cell renal cell carcinoma (ccRCC) is one of prevalent kidney malignancies with an unfavorable prognosis. There is a need for a robust model to predict ccRCC patient survival and guide treatment decisions.

METHODS:

RNA-seq data and clinical information of ccRCC were obtained from the TCGA and ICGC databases. Expression profiles of genes related to natural killer (NK) cells were collected from the Immunology Database and Analysis Portal database. Key NK cell-related genes were identified using consensus clustering algorithms to classify patients into distinct clusters. A NK cell-related risk model was then developed using Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) Cox regression to predict ccRCC patient prognosis. The relationship between the NK cell-related risk score and overall survival, clinical features, tumor immune characteristics, as well as response to commonly used immunotherapies and chemotherapy, was explored. Finally, the NK cell-related risk score was validated using decision tree and nomogram analyses.

RESULTS:

ccRCC patients were stratified into 3 molecular clusters based on expression of NK cell-related genes. Significant differences were observed among the clusters in terms of prognosis, clinical characteristics, immune infiltration, and therapeutic response. Furthermore, six NK cell-related genes (DPYSL3, SLPI, SLC44A4, ZNF521, LIMCH1, and AHR) were identified to construct a prognostic model for ccRCC prediction. The high-risk group exhibited poor survival outcomes, lower immune cell infiltration, and decreased sensitivity to conventional chemotherapies and immunotherapies. Importantly, the quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) confirmed significantly high DPYSL3 expression and low SLC44A4 expression in ACHN cells. Finally, the decision tree and nomogram consistently show the dramatic prediction performance of the risk score on the survival outcome of the ccRCC patients.

CONCLUSIONS:

The six-gene model based on NK cell-related gene expression was validated and found to accurately mirror immune microenvironment and predict clinical outcomes, contributing to enhanced risk stratification and therapy response for ccRCC patients.

2023-12-08·Science advances

DECTIN-1: A modifier protein in CTLA-4 haploinsufficiency.

Article

作者: Cynthia Turnbull ; Josiah Bones ; Maurice Stanley ; Arti Medhavy ; Hao Wang ; Ayla May D Lorenzo ; Jean Cappello ; Somasundhari Shanmuganandam ; Abhimanu Pandey ; Sandali Seneviratne ; Grant J Brown ; Xiangpeng Meng ; David Fulcher ; Gaetan Burgio ; Si Ming Man ; Carmen de Lucas Collantes ; Mercedes Gasior ; Eduardo López Granados ; Pilar Martin ; Simon H Jiang ; Matthew C Cook ; Julia I Ellyard ; Vicki Athanasopoulos ; Ben Corry ; Pablo F Canete ; Carola G Vinuesa

Autosomal dominant loss-of-function (LoF) variants in cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA4) cause immune dysregulation with autoimmunity, immunodeficiency and lymphoproliferation (IDAIL). Incomplete penetrance and variable expressivity are characteristic of IDAIL caused by CTLA-4 haploinsufficiency (CTLA-4h), pointing to a role for genetic modifiers. Here, we describe an IDAIL proband carrying a maternally inherited pathogenic CTLA4 variant and a paternally inherited rare LoF missense variant in CLEC7A, which encodes for the β-glucan pattern recognition receptor DECTIN-1. The CLEC7A variant led to a loss of DECTIN-1 dimerization and surface expression. Notably, DECTIN-1 stimulation promoted human and mouse regulatory T cell (T_reg) differentiation from naïve αβ and γδ T cells, even in the absence of transforming growth factor-β. Consistent with DECTIN-1's T_reg-boosting ability, partial DECTIN-1 deficiency exacerbated the T_reg defect conferred by CTL4-4h. DECTIN-1/CLEC7A emerges as a modifier gene in CTLA-4h, increasing expressivity of CTLA4 variants and acting in functional epistasis with CTLA-4 to maintain immune homeostasis and tolerance.

2023-11-25·Journal of gastrointestinal cancer

Prognostic Signature Constructed of Seven Ferroptosis-Related lncRNAs Predicts the Prognosis of HBV-Related HCC.

Article

作者: Wenwen Wang ; Lifen Wang ; Chunxia Song ; Tong Mu ; Jinhua Hu ; Hua Feng

BACKGROUND:

Ferroptosis and lncRNAs both play crucial roles in cancers. But the roles of ferroptosis-related lncRNAs (FRLncs) in HBV-related HCC (HBV-HCC) remain ambiguous.

METHODS:

The gene expression profile and clinical data were originated from the Cancer Genome Atlas (TCGA) database. The risk signature was constructed by FRLncs based on the Cox regression analysis. The survival curve, Cox regression analysis, and time-dependent receiver operating characteristic (ROC) curve were adopted to verify the independence and reliability of the signature. A nomogram was established. Immune-infiltrating cells, immune functions, and checkpoints were analyzed.

RESULTS:

A risk signature composed of 7 FRLncs (LINC00942, AC131009.1, POLH-AS1, AC090772.3, MKLN1-AS, AC009403.1, AL031985.3) was constructed and divided HBV-HCC patients into high- and low-risk groups. Patients in the high-risk group showed a poor prognosis. The area under curves (AUC) of the signature for 1-, 3-, and 5-year was satisfactory. A nomogram composed of gender, stage, age, grade, and risk signature was established. The risk signature and nomogram displayed appreciable independence and reliability in HBV-HCC patients. The T-cell CD8 + , monocyte, and macrophage M1 were expressed differently significantly in HCC patients, while macrophage M2 showed an obvious difference in the HBV-HCC patients between the different risk groups. PDCD1 and CTL4 were expressed higher in the high-risk group of HCC patients.

CONCLUSION:

A 7-lncRNA signature was identified as a potential prognostic predictor for HBV-HCC patients. Immune therapy may be a promising strategy for HCC patients, especially HBV-HCC patients.

项与 CTL4 相关的新闻（医药）

2024-02-04

·生物制品圈

ADC到XDC，抗体偶联药物5大要素，挖掘创新根本源泉

从ADC到XDC，偶联药物未来趋势，将聚焦于新的靶抗原、具有新作用机制的有效载荷、新的抗体和载体形式等方面。靶点适应症选择+最优结构组合，是目前研发重点。抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是将肿瘤靶向抗体(Tumor Targeted Antibody)和小分子细胞毒性药物(Cytotoxic Drug)利用特定的偶联技术通过连接物(Linker)偶联的一类药物。已有不少文章从各个维度介绍过抗体偶联药物，本篇将再次概述抗体偶联药物的五大基本要素（抗原靶点、抗体、连接子、有效载荷及偶联方式）。作用机制：ADC药物，其抗体高特异性靶向识别肿瘤抗原，静脉注射给药后，药物通过血液循环，分布到肿瘤组织并与肿瘤表面抗原结合。ADC与抗原的复合物通过内吞，将其携带的有效载荷内化到肿瘤细胞中，被转运到溶酶体以高效活性形式被释放，通过DNA损伤或抑制微管合成进而诱导癌细胞凋亡。一、靶点ADC制备起点是靶点选择，药物安全性和有效性主要依赖于靶抗原的选择，及与其相互作用。考虑因素：1，靶抗原是否在肿瘤中高表达，而在正常细胞中无或低表达；2，目标抗原是否在肿瘤细胞的细胞膜表面分布，因而才可以被特异性抗体所识别；3，抗原是否不易脱落，以防止抗体与循环内的抗原结合；4，目标抗原是否具有内化特性。已有超过五十来种抗原，被作为ADC所识别的靶抗原，对于靶抗原位点的选择，科学家们探索不同设计策略。肿瘤细胞/肿瘤微环境的重要靶抗原1、癌症细胞中过度表达的靶抗原（分布癌细胞）：GPNMB,CD70,CD56,Trop-2,FRα,Tissue factor，ENPP3，p-cadherin，mesothelin，STEAP1，CEACAM5，Mucin 1,Nectin 4,SLC44A4,PSMA，LIV1,5T4,SC-16,Guanylyl cyclase C；2、驱动致癌基因（分布肿瘤相关成纤维细胞）HER2,EGFR3、肿瘤血管系统中靶抗原（分布蛋白多糖）EDB,ETB,PSMA VEGFR2，ROBO4，Tissue factor4、基质内靶抗原（分布胶原蛋白）Tenascin C、Collagen IV, Periostin5、血液系统恶性肿瘤中靶抗原（分布血细胞）CD22,CD30,CD33，CD79b,CD19,CD138，CD74，CD37，CD19，CD98临床阶段ADC药物靶点分布目前ADC靶点， HER2 赛道愈发激烈，全球已有 3 款 HER2 ADC 获批上市，全球进入临床阶段的HER2，占比超过20%。TROP-2、EGFR、Claudin18.2等靶点也有多家企业在研中，而中国企业迈入了全球研发前列。此外，全球临床前ADC药物已超过400款，临床前的靶点布局较为分散。TROP2 ，全球有1 款 ADC （戈沙妥珠单抗）获批，国产在研管线众多。Nectin-4 ，全球有 1 款ADC（维恩妥尤单抗）获批上市。CLDN18.2 ADC，全球有十多款进入临床阶段，多数均处于早期临床。2023年ESMO大会呈现的ADC靶点多样化。除了传统靶点外，PTK7、FolRα等新靶点也开始崭露头角。二、抗体（Antibody）抗体是ADC设计重要组成部分，应能够特异性的识别肿瘤细胞的靶抗原，并与靶抗原存在较高亲和力。抗体还应具有免疫原性弱、半衰期长、促进有效内化，血液循环稳定性好的特点。抗体根据其重链恒定区序列可分为IgG、 IgA、IgD、IgE和IgM共五类。目前已批准的ADC基本采用免疫球蛋白G（IgG）抗体，亚型包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。其中IgG1由于其分子量适中、半衰期长、亲和力高、制备简便，发挥较强的Fc效应子功能等特点，在偶联研发中应用最多的亚型。IgG1在血清中含量最高，可通过与Fc受体的高结合亲和力，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等强效应功能。ADC的抗体部分可以采用双特异性抗体或单域抗体等多种形式。双抗可针对同一靶抗原的两个不同表位，也可针对两个不同的靶抗原。ADC也可采用单域抗体偶联杀伤性放射性元素或毒性分子等，以开发新型偶联药物。三、连接子（Linker）连接子是ADC重要组成部分，将抗体与有效载荷连接起来。连接子在血液中的稳定性非常重要，当ADC进入肿瘤细胞或被运输到溶酶体，连接子应迅速分解以释放有效载荷。连接子会影响药物-抗体比值（DAR）、有效载荷释放时间、治疗指数和药代动力学/药效学等。连接子可分为可切割和不可切割两种类型。常见连接子包括：缬氨酸-瓜氨酸（VC）连接子、N-琥珀酰亚胺4-（2-吡啶基二硫基）丁酸酯（SPDB）连接子、腙连接子、4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺（SMCC）连接子、马来酰亚胺己酰基（MC）连接子、N-琥珀酰亚胺基-4-（2-吡啶基二硫）戊酸酯（SPP）连接子、硫醚连接子、四肽连接子和碳酸酯连接子等。1、可切割连接子可切割的连接子通过多种机制进行裂解，包括腙键的酸不稳定裂解、二硫键的还原裂解和多肽键的酶解等。可切割连接子并非一定会产生旁观者效应，主要取决于释放载荷的膜穿透性和电荷特性。2、不可切割连接子不可切割连接子的ADC，只有在进入肿瘤细胞的溶酶体被蛋白酶降解后，才会释放有效载荷。不可切割连接子被内吞入溶酶体后，连接子不会被降解，连接的抗体则会被降解为氨基酸，形成氨基酸-连接子-小分子细胞毒复合物。该类型由于“连接子-氨基酸残基”带有电荷，限制了其透膜及扩散，因而通常不会产生旁观者效应。连接子优化，主要是为了增加在血浆中的稳定性以及适配旁观者效应；以及适配不同作用机制的毒素。可裂解连接体成为目前ADC应用的主流趋势，然而由于高毒性载荷对循环稳定性的严格要求，“酶敏感多肽技术”逐渐取代“酸敏感连接子技术”。四、有效载荷ADC有效载荷是其最重要的效应组分，常用的分子包括：微管生成抑制剂、DNA损伤因子和DNA转录抑制剂等。微管生成抑制剂，通过与微管结合阻止微管的聚合，从而阻滞细胞周期，产生细胞毒性，发挥抗肿瘤作用。如：au⁃ ristatin、美登素（Maytansine）及其类似物。DNA损伤因子，通过与DNA的小沟结合并促进DNA链烷基化、断裂或交联。如：Calicheamicin、Duocarmycins、 Anthracyclines、Pyrrolobenzodiazepine dimers。DNA转录抑制剂，如：Quinoline Alkaloid （SN-38）和Amatoxin等。其它新型：凋亡诱导剂，RNA剪接抑制剂，烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂等。随着技术发展的不断进步，有效载荷类型的探索越来越多。现有毒素进行改构提高疗效难度较大，主要通过毒素的多样化，实现ADC治疗方案及治疗窗口的拓展。基于拓扑异构酶2抑制剂的蒽环类毒素，以及基于RNApolⅡ抑制剂的阿马毒素（α-Amanitin）具有较好的临床前数据。五、偶联方式（Conjugation）偶联方式包括非定点偶联和定点偶联。非定点偶联法，主要有赖氨酸及半胱氨酸偶联。定点偶联，通过基因工程位点进行特异性偶联，实现更均一的ADC，能在特定位点实现细胞毒素的连接。1、非定点偶联偶联选择性差，产品均一性差。最早利用亲电基团，如马来酰亚胺或者N-羟基琥珀酰亚胺（N-Hydroxy Succinimide，NHS）和暴露赖氨酸的氨基反应。呈现随机性，抗体上携带的药物分子数量不相同，产品异质性大，影响PD/PK等参数。还原二硫键的半胱氨酸非定点偶联，是目前使用较多的偶联方式，Enhertu、Trodelvy、Adcetris均使用此方法。单克隆抗体IgG1含有12个链内二硫键和4个链间二硫键。链内二硫键处于抗体两层反向平行的β折叠结构之间，导致较低的反应性。链间二硫键易被还原剂作用，可还原出8个巯基，进一步与连接着反应基团的毒素分子偶联，形成0、2、4、6、8几种主要的药物偶联形式。2、定点偶联定点偶联是未来 ADC 的研发趋势，定点偶联技术可获得均一性更好的ADC药物，提高ADC药物稳定性，降低脱靶毒性。定点偶联技术主要包括：特异性位点偶联技术、非天然氨基酸偶联技术、聚糖偶联技术以及短肽标签偶联技术等。特异性位点偶联技术，如基因泰克的Thiomab技术，通过基因工程技术在抗体特定位置插入半胱氨酸残基，将半胱氨酸上的巯基与小分子毒物偶联，形成DAR值稳定的高均一性的ADC药物。相比于传统随机偶联得到的ADC药物，该技术ADC药物在血浆中具有低聚集性、高稳定性，以及较强的体内外抗肿瘤活性。基于非天然氨基酸（non-natural Amino Acid, nnAA）的技术，为ADC的制备提供了位点特异性的解决方案。人工合成相比天然氨基酸，特异性和稳定性更好的nnAA，通过正交tRNA合成酶、正交tRNA、独特的密码子系统在蛋白质特定位点引入nnAA。聚糖偶联（GlycoConnect）技术，利用大多数IgG单克隆抗体Fc段中含有天门冬酰胺297残基的糖基化修饰，这是一个很适合的特异性药物偶联位点。抗体通过糖苷内切酶切除N端聚糖，剩下糖胺（GlcNAc），添加N-叠氮乙酰半乳糖胺（N-Azidoacetylga-lactosamine，GalNAz）。短肽标签偶联技术，通过将细胞毒素，偶联到含有4到6个氨基酸残基的特定短肽标签上。在抗体中引入独特的短肽标签，在体内或体外进行酶修饰。允许肽标签中的特定氨基酸功能化，并与药物连接剂耦合。将谷氨酰胺标签（Leu-Leu-Gln-Gly， LLQG）引入到抗体分子中，使标签中的谷氨酰胺被mTG识别，转移含胺药物。在抗体的N端或C端，插入被甲酰基甘氨酸生成酶（Formylglycine-Generating Enzyme，FGE）识别的短肽标签LCx⁃ PxR。抗体与FGE共表达后，短肽标签中的半胱氨酸被细胞内酶氧化为含醛甲酰基甘氨酸，可与氨基功能化试剂偶联。引入的位于抗体不同区域的短肽标签，可能会产生免疫原性。从ADC到XDCADC药物技术，通过对原有药物设计，拓展至XDC万物偶联。目前多肽-药物偶联物，以及抗体-放射性核素偶联物关注度较高，其它多种新型偶联药物也在加速研发中。ADC药物通过拆解优化五大核心要素，筛选高表达的靶抗原，特异性平衡的抗体，代谢稳定的连接子，高抗肿瘤活性的有效载荷，以及DAR值均一的偶联技术，以此打造技术壁垒。随着多种新型偶联药物的快速推进，靶向药物也将迈入新时代。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物

2023-08-08

·药渡Daily

GSK Jemperli率先突围子宫内膜癌一线治疗，盘点30亿级赛道的入局者和新机会者

近日，GSK宣布美国食品和药品管理局（FDA）正式批准其程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂Jemperli（多塔利单抗）联合卡铂和紫杉醇化疗，作为单一疗法用于治疗错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。Jemperli是子宫内膜癌领域几十年来首款一线疗法，也是首款获批一线治疗子宫内膜癌的免疫疗法。此前，Jemperli已被欧盟委员会（EC）和美国FDA批准用于用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、dMMR复发或晚期子宫内膜癌患者。JemperliJemperli是一款人源化抗PD-1单克隆抗体，与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，释放了PD-1途径介导的抗肿瘤免疫反应的抑制，使得T细胞能够通过恢复T细胞中的细胞毒性活性来识别和攻击癌细胞。而癌细胞可以增加其表面上PD-L1的表达，其与T细胞上的PD-1结合，从而降低了免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。此次Jemperli的获批是基于一项三期RUBY试验，试验结果表明，Jemperli在化疗的基础上使dMMR/MSI-H 肿瘤患者的疾病进展或死亡风险降低72%。但在错配修复功能良好（pMMR）或微卫星稳定（MSS）肿瘤患者中，Jemperli的无进展生存期也提高了24%。 0130亿美元子宫内膜癌免疫疗法市场子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是全球女性第六大常见癌症，也是全球第二常见的妇科癌症。2020年，全球估计有超过41.7万的新发病例。近年来，子宫内膜癌的发生率呈上升并有年轻化趋势，且大约有15-20%的子宫内膜癌患者在确诊时已属于晚期。目前，晚期子宫内膜癌的治疗以手术为主，辅以放疗、化疗或激素等系统治疗，一线方案主要为紫杉醇联合卡铂的化疗，总体上FIGO（Federation International of Gynecology and Obstetrics）I期或II期患者的5年生存率可超90%，预后较好；但子宫内膜癌术后的复发或转移仍是影响患者生存率的重要因素，仍有20%-30%的晚期（FIGO III或IV期）患者，其5年生存率不足30%，占子宫内膜癌死亡患者的一半以上。如何进一步改善晚期子宫内膜癌患者的预后仍然是目前的临床难点。在2020年，子宫内膜癌市场总额达16亿美元。其中81%的销售份额由三种药物构成：包括帕博利珠单抗（5.7亿美元）、血管生成抑制剂贝伐单抗和仑伐替尼（各3.5亿美元）。在新型靶向疗法和药物适应症拓展的情况下，预计2029年子宫内膜癌市场将大幅增加至51亿美元。预计到2029年，PD1/PDL1抑制剂将成为销售领先的药物类别，在当年获得超过60%的主要市场销售额（32亿美元）。02Jemperli抢跑K药，率先进军一线近年研究发现，子宫内膜癌中PD-(L)1的表达比例较高，其中的子宫内膜样癌PD-(L)1的表达比例高达40%~80%，透明细胞癌约为23%~69%，浆液性癌约为10%~68%，同时子宫内膜癌中MSI-H/dMMR的发生率为37%~40%，因此子宫内膜癌属于在免疫检查点抑制剂（ICI）中获益较高的妇科恶性肿瘤。目前全球只有两款免疫检查点抑制剂获批晚期EC适应症——GSK的Jemperli和默沙东的K药。有趣的是，K药和Jemperli还分别是全球第一个和第二个获批dMMR泛癌种的药物。默沙东的K药最早凭借的是联合卫材的明星靶向药仑伐替尼快速切入子宫内膜癌市场。截止目前，K药已获FDA批准两项针对晚期EC的适应症，分别用于非MSI-H或 dMMR和MSI-H或 dMMR EC患者二线治疗，二线治疗整体覆盖人群较Jemperli更为广泛。K药获批的两项EC适应症：2019年9月，美国FDA批准K药联合仑伐替尼治疗之前接受系统治疗后有疾病进展且不适合进行手术治疗或放疗的晚期非微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌患者。2022年3月，美国FDA批准K药单药治疗具有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷特征的晚期子宫内膜癌患者。晚期EC二三线免疫治疗的争夺战已趋白热化，多家MNC已将目光投向了更为广阔的一线治疗领域，其中领跑者依然是最早入局的GSK、默沙东和卫材，而如今GSK的Jemperli已经拔得头筹，率先进军晚期EC一线市场。默沙东当然不甘示弱，誓要在一线治疗领域分得一杯羹。早在今年2月默沙东就宣布了K药与化疗的组合疗法的III期试验（NRG-GY018）中达到主要终点，组合疗法能够有效改善III、IV期或复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期（PFS），无论患者携带错配修复缺陷（dMMR）或错配修复正常（pMMR）的肿瘤。预计该一线组合疗法最终的获批也只是时间问题。此外，默沙东正在评估帕博利珠单抗在一线晚期子宫内膜癌中单药治疗，与仑伐替尼联合治疗以及辅助治疗的疗效，其全方位布局EC前线治疗的野心昭然可见。03国内EC免疫治疗格局有K药、Jemperli探索在前，国内药企选择从单抗、双抗和免靶联合入手奔赴子宫内膜癌的蓝海市场。目前来看，以治疗MSI-H/dMMR实体瘤“泛癌种”适应症作为跳板顺势进军EC市场是个不错的选择。截止目前为止，国内共有4款针对MSI-H/dMMR实体瘤的PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，单药在MSI-H/dMMR子宫癌内膜展现出优秀的临床治疗潜力。以替雷利珠单抗为例，其RATIONALE-209研究纳入了80例局部晚期不可切除或者转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者，其中17例为妇瘤患者（15例子宫内膜癌，1例宫颈癌，1例卵巢癌）。研究结果显示，在可评估的所有妇科肿瘤患者中，客观缓解率（ORR）为53.3%，完全缓解（CR）率为20%，疾病控制率（DCR）为60.0%。其中，子宫内膜癌患者ORR为46.2%，CR率为23.1%，DCR为53.8%。国内获批MSI-H/dMMR实体瘤适应症的免疫抑制剂单抗方面，国内还有再鼎和正大天晴入局子宫内膜癌领域。瑞弗利单抗（Retifanlimab）是再鼎医药2019年大手笔从Incyte lience-in的一款静脉注射PD-1 抑制剂，初步研究数据显示瑞弗利单抗对复发性MSI-H或dMMR EC患者具有良好活性。其Ι期POD1UM-101试验结果令人兴奋：64%的患者（n=14/22）在使用瑞弗利单抗获得确认的PR后，肿瘤体积缩小了70%以上。还有正大天晴PD-L1 抑制剂TQB2450 ，其治疗二线以上复发或转移性EC目前已被CDE纳入突破性疗法。免疫联合靶向方面， K药＋仑伐替尼（“可乐”组合）在EC领域交出的漂亮答卷，使国内药企对免靶组合在子宫内膜的开发上热情持续高涨。其中多个国产药组合值得关注，如：信迪利单抗与安罗替尼的组合、恒瑞的卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的组合和正大天晴的TQB2450（PD-L1）与安罗替尼的组合等，这些组合疗法目前大都处于Ⅱ临床阶段。免靶组合疗法在子宫内膜上的探索双抗方面，全球尚没有一款针对EC的双抗类药物获批上市。目前，PD-(L)1与VEGF双抗已成为国内药企竞相布局的热点，这是一种同时具备靶向药与免疫药功能的“双抗”，在子宫内膜癌领域有很好的应用前景。作为国内双抗领域的领头羊，康方生物在双抗领域谋篇已久，此前其针对宫颈癌的全球首个PD-1/CTL4双抗卡度尼利单抗已于去年获批上市，市场反响热烈。AK112是康方研发的一款重磅PD-1/VEGF双抗，目前正在招募复发耐药子宫内膜癌患者。此外，华海药业HB0025也是一款PD-1/VEGF双抗，其治疗晚期子宫内膜癌II期临床目前也在患者招募阶段。结语总体而言，子宫内膜癌已经进入分子分型的“精准治疗”时代。免疫治疗大有可为，无论是“单打独斗”，还是“组合拳”都已被证明疗效确切。期待未来有更多治疗模式、治疗组合的研究报道，能进一步改善复发/转移性子宫内膜癌患者的生存预后。参考来源免疫时间《子宫内膜癌一线治疗格局生变，默沙东、GSK、卫材激烈角逐！》厚朴方舟《“女性健康杀手”子宫内膜癌迎来新治疗选择，免疫疗法显著延长生存期》子宫肿瘤NCCN指南（2022.V1）GSK's Jemperli loses initial edge on Merck's Keytruda；fiercepharmaThe endometrial carcinoma market；nature reviews drug discovery各公司官网END👇关注药渡数据媒体矩阵

免疫疗法临床3期临床2期

2023-03-22

·生物谷

中国医科大学研究者总结了免疫检查点B7-H3（CD276）研究和药物开发的新前沿

支持免疫系统杀死癌症细胞是一种很有前景的癌症治疗策略。免疫检查点（如PD-1、PD-L1、CTL4）调节免疫系统，对自我耐受、防止自身免疫和抵抗入侵的癌症细胞至关重要。支持免疫系统杀死癌症细胞是一种很有前景的癌症治疗策略。免疫检查点（如PD-1、PD-L1、CTL4）调节免疫系统，对自我耐受、防止自身免疫和抵抗入侵的癌症细胞至关重要。该检查点系统的阻断因素改变了癌症治疗的范式，并在患者生存方面取得了显著成功。 B7-H3（也称为CD276）是免疫检查点蛋白B7家族的成员，在癌症细胞和活化的肿瘤浸润免疫细胞中高度表达，并帮助癌症细胞逃避细胞毒T细胞和自然杀伤细胞的监视。新的证据表明，B7-H3参与肿瘤的增殖、转移和治疗抵抗，导致患者预后不良，因此B7-H4已成为抗癌治疗的一个有希望的治疗靶点。图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-023-01751-9 近日，来自中国医科大学的研究者们在Mol Cancer.杂志上发表了题为“New frontiers in immune checkpoint B7-H3 (CD276) research and drug development”的文章，该综述简要讨论了B7-H3在癌症发展中的生物学和功能，更多地强调最新发现及其潜在机制，以反映B7-H3研究的新进展。此外，研究者讨论了B-H3抑制剂在癌症药物开发中的新改进。 B7-H3是B7蛋白家族的成员，是癌症进展的关键因素。这种免疫检查点分子在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞中选择性表达。除了其免疫检查点功能外，B7-H3还与肿瘤细胞增殖、转移和治疗耐药性有关。此外，正常组织和肿瘤组织之间蛋白质表达水平的巨大差异表明，以药物靶向B7-H3将导致癌症特异性毒性，最大限度地减少对健康细胞的伤害。这些证据使B7-H3成为癌症治疗的一个有希望的靶点。最近，B7-H3研究和药物开发取得了重要进展，这些新发现，包括其参与细胞代谢重编程、癌症干细胞富集、衰老和肥胖，扩大了人们对该分子的认识和理解，这对指导未来靶向B7-H3.的战略很重要。针对B7-H3的癌症免疫治疗方法。图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-023-01751-9 综上所述，由于对详细的作用机制和未知的受体/功能结合伴侣缺乏了解，B7-H3的研究和药物开发受到了阻碍。探索B7-H3的受体和结合伙伴、其在细胞中的定位、转录后和翻译后修饰对其在癌症发病机制中功能的影响、其在其他疾病中的参与以及其在正常生理学中的功能，需要进一步研究，以扩大人们对B7-H3.的了解并开发有效的治疗方法。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Ayechew Adera Getu et al. New frontiers in immune checkpoint B7-H3 (CD276) research and drug development. Mol Cancer. 2023 Mar 2;22(1):43. doi: 10.1186/s12943-023-01751-9.