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本文研究不仅为开发用于治疗2型糖尿病的一类独特的化合物提供了研究基础，而且还展示了一种可替代的分子胶水新方法，其或能针对难以靶向作用的转录因子实现小分子控制。 碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP，Carbohydrate Response Element Binding Protein）是一种葡萄糖反应性转录因子，其具有两个主要的剪接异构体（splice isoforms）：α和β，在慢性高血糖和糖脂中毒中，ChREBPα所介导的ChREBPβ的表达会激增，从而导致分泌胰岛素的β细胞去分化和死亡。14-3-3蛋白结合ChREBPα会导致细胞质的保留和转录活性的抑制，因此，这种蛋白质-蛋白质之间相互作用的小分子介导稳定机制或许具有一定的治疗价值。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Molecular glues of the regulatory ChREBP/14-3-3 complex protect beta cells from glucolipotoxicity”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究发现的一种新方法或能保护产生胰岛素的β细胞免受糖脂中毒（glucolipotoxicity）所带来的损害，糖脂中毒时一种与机体2型糖尿病进展相关的有害疾病，相关研究结果有望帮助开发靶向作用β细胞功能障碍的新型疗法。 对于患者而言，这一研究有望帮助开发新型疗法来保护胰腺中产生胰岛素的细胞，并潜在减缓甚至阻止糖尿病的进展，从而减少胰岛素治疗的需求并改善机体长期的血糖控制；与当前主要控制血糖水平的疗法不同的是，这一方法能促进临床医生直接靶向作用β细胞的损失，从而改善患者的长期疾病治疗结局。研究者Liora S. Katz博士说道，这是我们在理解β细胞保护和预防糖尿病恶化上迈出的重要一步，而且我们首次证明，利用小分子来微调ChREBP的活性是可能的，这种方式或许具有重要的治疗应用价值。 目前全球有超过5亿糖尿病患者，糖尿病的主要特点表现在因胰岛素抵抗或β细胞功能衰竭所引起的机体血糖水平升高；在2型糖尿病中，机体长期暴露于高血糖和脂肪酸水平（糖脂中毒）下或许就会导致β细胞功能障碍和死亡。ChREBP是一种在调节机体葡萄糖代谢上扮演着关键角色的转录因子，其包括ChREBPα和ChREBPβ两种亚型，这项研究中，研究人员首次识别并开发出了称之为“分子胶水”（molecular glues）的小分子来增强胰腺β细胞中ChREBPα和14-3-3蛋白之间的相互作用。 14-3-3蛋白与ChREBPα之间的蛋白相互作用或能调控β细胞的命运 在这种情况下，分子胶水就能增强14-3-3蛋白和ChREBPα的结合，ChREBPα能被14-3-3蛋白锚定到β细胞的细胞质中；在糖脂中毒的情况下，ChREBPα能进入到细胞核中并开始制造更多的ChREBPβ，从而就会促使患者机体的β细胞失去功能甚至死亡。通过利用分子胶水来增强ChREBPα和14-3-3蛋白的结合，ChREBPα就从不会离开细胞质，也并不会进入到细胞核中，因此其就并不会制造出ChREBPβ了。当在原代人类β细胞中进行测试时，这些分子胶水就能显著降低糖脂中毒的毒性效应，从而就能保留β细胞的功能和特性，这一研究发现代表了科学家们在糖尿病研究领域的一个重大转变，因为诸如ChREBP等转录因子长期以来被认为是一种不可药用的靶点，本文研究还强调了分子胶水在其它疾病中调节类似相互作用的广泛潜力。 研究者Donald K. Scott教授指出，我们的研究揭示了一种保护糖尿病患者机体β细胞功能的全新策略，这一方法也能补充当前的糖尿病疗法并帮助预防患者机体糖尿病的进展。如今研究人员正在联合研究来优化并改进这些化合物，同时评估其临床转化的潜力，未来的研究将会重点优化用于治疗用途的分子胶水，并在临床前糖尿病模型中对其进行测试。 综上，本文研究不仅为开发用于治疗2型糖尿病的一类独特的化合物提供了研究基础，而且还展示了一种可替代的分子胶水新方法，其或能针对难以靶向作用的转录因子实现小分子控制。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Katz, L.S., Visser, E.J., Plitzko, K.F. et al. Molecular glues of the regulatory ChREBP/14-3-3 complex protect beta cells from glucolipotoxicity. Nat Commun 16, 2110 (2025). doi：10.1038/s41467-025-57241-7

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Maladaptive positive feedback production of ChREBPβ underlies glucotoxic β-cell failure”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种能保护和再生胰腺β细胞的特殊治疗性靶点，胰腺β细胞能帮助机体产生并分配胰岛素，这一研究或能帮助预防机体胰岛素耐受从而对全球数百万人带来重大的健康益处。图片来源：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35908073/所有主要的糖尿病形式都是由于不充足的胰腺β细胞量所引起的，当体内的血糖水平上升时，比如对高脂肪饮食产生反应，胰腺β细胞就能通过产生并释放更多胰岛素从而来产生反应，并会使得机体血糖水平得到控制。但长期的高血糖（所谓的高血糖症）会损伤胰腺β细胞产生并分泌胰岛素的能力，进而就会导致一种恶性循环，即不断增加机体葡萄糖的水平且不断降低机体胰腺β细胞的功能，从而导致β细胞死亡，这一现象称之为“葡萄糖毒性现象”（glucose toxicity）。因此，保护和再生胰腺β细胞是糖尿病的一个治疗目标。这篇研究报告中，研究人员发现了一种似乎能参与β细胞的保护和再生的分子机制，其主要涉及碳水化合物反应元素结合蛋白（ChREBP），这种蛋白质的高活性异构体ChREBPβ的产生对于产生较多的胰腺β细胞从而应对因高脂肪饮食或明显葡萄糖暴露所引起的机体胰岛素需求量增加非常必要。然而，长期增加的葡萄糖代谢或许就会导致一种恶性循环，即ChREBPβ被过度生产，从而就会导致胰腺β细胞的葡萄糖毒性以及随后的死亡。研究者发现，通过增加该蛋白的另外一种形式—ChREBPα的表达，或通过激活小鼠和人类胰腺β细胞中的核因子-红细胞因子2（Nrf2，一种能保护细胞免受氧化性损伤的特殊蛋白）或许就能抵消ChREBPβ的影响和研究人员所观察到的β细胞的死亡，从而就能保存β细胞的细胞量。研究者Donald Scott说道，从传统上来讲，ChREBP被认为是具体葡萄糖毒性的介导子，但我们注意到了一种形式，即ChREBPa似乎能保护β细胞。通过利用研究人员所开发的工具就能帮助他们独立地分析这些异构体，结果发现，ChREBPβ在β细胞的逐渐破坏过程中发挥了关键作用。因此，研究者认为其或许就是人类机体高血压和葡萄糖毒性的一个标志。然而研究人员发现，如果去除ChREBPβ或药理学地抵消其功能，或许就能减缓葡萄糖毒性的影响并保护这些细胞，这一激动人心的发现或许就能创造一种机会来帮助开发靶向作用这一分子机制的制剂，从而有效阻断ChREBPβ的产生并保护β细胞的细胞量；这一研究结果不仅能帮助解决多年来困扰糖尿病研究人员的挑战，还能预防2型糖尿病患者因β细胞量的缺失所引发的胰岛素依赖，而这将会明显影响患者的治疗效果和生活质量。基于这些研究发现，研究人员非常感兴趣分析1型糖尿病患者机体中ChREBPβ的过量产生所带来的影响，1型糖尿病和2型糖尿病的不同之处在于患者机体的胰腺并不会产生任何胰岛素，于是研究人员非常感兴趣找出更多可能阻断ChREBPβ产生的分子机制，从而预防葡萄糖毒性和随后的β细胞死亡。此外，研究人员还计划进一步深入研究来阐明是否在本文中所观察到的恶性循环也会发生在ChREBPβ表达的其它组织中，比如肾脏、肝脏和脂肪组织，或者机体脂肪组织，从而就会导致糖尿病并发症发生。本文研究结果是研究人员通过汇集RNA测序、三维成像和生物信息学等研究领域的专业知识而实现的，相关研究发现提供了坚实的基础，从而就能保护现有的β细胞量并帮助开发新型治疗性策略来成功预防成千上万名2型糖尿病患者进展为胰岛素依赖。综上，本文研究结果表明，无论是适应性还是非适应性的，ChREBPβ蛋白都是决定β细胞命运的一个重要因素以及保护糖尿病患者机体中胰腺β细胞的潜在靶点。原始出处：Katz, L.S., Brill, G., Zhang, P. et al. Maladaptive positive feedback production of ChREBPβ underlies glucotoxic β-cell failure. Nat Commun 13, 4423 (2022). doi：10.1038/s41467-022-32162-x

In a potential game changer for patients with type 2 diabetes, a team of researchers has identified a therapeutic target for the preservation and regeneration of beta cells -- cells in the pancreas that produce and distribute insulin. In a potential game changer for patients with type 2 diabetes, a team of researchers at the Diabetes, Obesity, and Metabolism Institute (DOMI) at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai has identified a therapeutic target for the preservation and regeneration of beta cells (β cells) -- cells in the pancreas that produce and distribute insulin. The discovery could prevent insulin resistance and thus have significant benefits for millions of people worldwide. The results of the study were published in Nature Communications in July. All major forms of diabetes are caused by insufficient β-cell mass. When blood glucose levels rise in the body, such as in response to a high-fat diet, β cells respond by producing and releasing more insulin to bring blood glucose levels under control. But prolonged high blood glucose, known as hyperglycemia, can impair the ability of β cells to produce and secrete insulin. This results in a vicious cycle of ever-increasing glucose levels and ever-declining β-cell function, leading to β-cell death -- a phenomenon known as glucose toxicity. Thus, preservation and regeneration of β cells is a therapeutic goal for diabetes. The Mount Sinai research team found a molecular mechanism that appears to be involved in β-cell preservation and regeneration involving carbohydrate response-element binding protein (ChREBP). The researchers showed that production of a hyperactive isoform of this protein, ChREBPβ, is necessary to produce more β cells in response to an increased demand for insulin in the body due to a high-fat diet or significant glucose exposure. However, prolonged, increased glucose metabolism can result in a vicious cycle in which ChREBPβ is overproduced, resulting in glucose toxicity in the β-cells and their subsequent death. The research team found that it was possible to counteract the effects of ChREBPβ and the β-cell death they observed by increasing expression of an alternate form of the protein, ChREBP⍺, or by activating nuclear factor-erythroid factor 2 (Nrf2) -- a protein that protects cells from oxidative damage -- in mice and human β cells, thus preserving β-cell mass. "Traditionally, ChREBP was thought to be a mediator of glucose toxicity, but we noticed one form, ChREBPa, appeared to protect beta cells" said Donald Scott, PhD, a Professor of Medicine (Endocrinology, Diabetes and Bone Disease) at Icahn Mount Sinai, and a member of DOMI and of The Mindich Child Health and Development Institute. "By using tools we developed that enabled us to interrogate these isoforms independently, we found that ChREBPβ plays a key role in the gradual destruction of β cells. Thus, we believe it is a marker of hyperglycemia and glucose toxicity." "Moreover, we found that if you remove ChREBPβ or counteract it pharmacologically, you can mitigate the effects of glucose toxicity and protect those cells. This exciting discovery creates an opportunity to develop therapeutic agents that target this molecular mechanism, effectively block ChREBPβ production, and thus preserve β-cell mass. This would not only address the challenge that has driven diabetes research for years but also prevent patients with type 2 diabetes from becoming insulin dependent due to loss of β-cell mass, which would have a significant impact on outcomes and quality of life." Based on these findings, the research team is interested in exploring the impact of ChREBPβ overproduction in patients with type 1 diabetes, which differs from type 2 diabetes in that the pancreas does not produce any insulin. The team is also interested in screening for more molecular mechanisms that have the potential to block ChREBPβ production and thus prevent glucose toxicity and the subsequent death of β cells. Furthermore, there are plans to investigate whether the vicious cycle that was observed in this study occurs in other tissues in which ChREBPβ is expressed, such as kidney, liver, and adipose, or body, fat, and thus might contribute to diabetic complications. "This study was made possible by bringing together the full breadth of DOMI expertise in areas such as RNA sequencing, three-dimensional imaging, and bioinformatics. Our findings provide a foundation for preserving existing β-cell mass and for developing new therapeutic approaches that have the potential to successfully prevent thousands of type 2 diabetes patients from progressing to insulin dependence," said the study's lead author Liora S. Katz, PhD, Assistant Professor of Medicine at Icahn Mount Sinai.