MAGI3

【导读】 透明细胞肾细胞癌（ccRCC）表现出显著的异质性，约25%的局限性病例存在复发风险，这突显了缺乏可靠的预测生物标志物用于个性化治疗的挑战。 2月16日，首都医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“MAGI3 enhances sensitivity to sunitinib in renal cell carcinoma by suppressing the MAS/ERK axis and serves as a prognostic marker”的研究论文，本研究中，通过临床数据集的全面生物信息学分析，研究人员发现 MAGI3 与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的进展有关。MAGI3 水平低是 ccRCC 的高危因素，表明其具有作为预后标志物的潜力。通过与 MAS 受体的相互作用，MAGI3 被确定为细胞增殖的调节剂以及 ccRCC 中舒尼替尼耐药性的决定因素，其作用机制是通过 Ang-(1-7)/MAS/ERK 轴实现的。ccRCC 患者中 MAGI3 表达的缺失激活了 ERK 信号通路，这既促进了癌症的进展，也导致了舒尼替尼耐药性。 因此，本研究不仅突显了 MAGI3 在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）进展和舒尼替尼耐药性中的关键作用，还进一步证实了 MAGI3 作为预测标志物的潜在价值。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-025-07427-0#Sec13 肾细胞癌（RCC）是一种致命性极高的泌尿系统恶性肿瘤，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的亚型，近年来其发病率持续上升。早期或局限性肾细胞癌与转移性肾细胞癌（mRCC）的生存率存在显著差异，局限性肾细胞癌的总体生存率良好，而转移性肾细胞癌在 5 年内的生存率则在 5%至 12%之间。对于早期或局限性 ccRCC，手术肾切除术是一种非常有效的治疗方法。传统的治疗策略通常不包括额外的辅助治疗，尤其是对于低风险或早期病例，如 I 期患者。值得注意的是，约 25%的局限性 ccRCC 患者在接受局部治疗后会出现复发。然而，缺乏可靠的生物标志物使得准确识别高危局限性 ccRCC 患者以进行分层和个性化管理成为一项挑战。 转移性肾细胞癌（mRCC）是一种危及生命的疾病，其总体生存率（OS）较低。尽管诊断技术有所进步，但仍有约 20% 至 30% 的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者在确诊时已出现局部或远处转移。目前的治疗方法效果有限，这主要是由于 mRCC 对化疗或放疗具有内在耐药性。细胞因子治疗仅对一小部分患者有益，5 年生存率却仅为 9%。 近来，已研发出几种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）用于治疗晚期肾细胞癌（aRCC）或转移性肾细胞癌（mRCC）。值得注意的是，舒尼替尼已被证实是一种有效的首选疗法，显著延长了 aRCC 或 mRCC 患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尽管其疗效显著，但舒尼替尼也存在局限性，客观缓解率约为 30%，且相当数量的患者最终因产生耐药性而复发。 MAGI3 通过体内 MAS/ERK 轴调节细胞增殖 01 在将过表达 MAGI3 的 786-O 细胞注射入 BLAB/c 裸鼠体内并用 Ang-(1-7) 进行治疗的荷瘤实验中，MAGI3 的过表达显著抑制了异种移植瘤的生长。这些肿瘤的重量和体积均有所减少，Ki67 和磷酸化 ERK 的表达也降低，这突显了 MAGI3 的调节作用。 为了在体内确认 MAGI3 对肾细胞中 ERK 激活的影响，研究人员构建了 MAGI3 基因敲除（KO）小鼠。免疫组化结果一致显示，MAGI3 缺陷小鼠的肾脏中磷酸化 ERK 显著积累。重要的是，蛋白质印迹分析表明，在用 A779 处理的小鼠中，MAGI3 敲低并未诱导 ERK 通路的激活。 体内小鼠实验以及临床数据分析明确表明，在缺乏 MAGI3 的情况下，MAS 介导的 ERK 通路激活及其促增殖效应在肾透明细胞癌（ccRCC）的早期阶段就显著增加。 总之，这些发现共同证实了 MAGI3 在体外和体内环境中通过调节 MAS/ERK 轴抑制肾细胞增殖的关键作用。 MAGI3 在体内抑制 MAS 诱导的透明细胞肾细胞癌肿瘤增殖 MAGI3 调节肾透明细胞癌细胞对舒尼替尼的敏感性 02 在一项针对接受舒尼替尼治疗的肾透明细胞癌（ccRCC）患者的临床研究中，采用免疫组化（IHC）染色法发现，MAGI3 水平较高且磷酸化 ERK 水平较低的患者对治疗反应良好，而反应不佳的患者则表现出相反的情况。MAGI3 蛋白水平与磷酸化 ERK 水平之间存在显著的负相关。MAGI3 中高表达（H/M，H 评分≥4）的患者对舒尼替尼的反应率明显高于低表达（H 评分≤3）的患者，这表明 MAGI3 表达与舒尼替尼反应在临床环境中存在关联。 这一观察结果得到了 TCGA 数据集的验证。对舒尼替尼治疗有反应的患者 MAGI3 水平高于无反应者。MAGI3 mRNA 水平高-中（H/M，>200 RPKM）的患者对舒尼替尼治疗的反应率显著高于低（L，<200 RPKM）水平的患者（72.7% 对 24.3%）。Kaplan-Meier 分析表明，L 组患者的总生存期（OS）明显差于 H/M 组，风险比（HR）为 3.126（95% 置信区间：1.388 - 7.04）。此外，低 MAGI3 组在与细胞增殖、MAS 受体激活和 ERK1/2 激活相关的基因特征方面表现出显著富集。 综合来看，这些发现有力地表明，在肾透明细胞癌患者中 MAGI3 表达的下调会启动 MAS/ERK 信号通路的激活，从而导致对舒尼替尼产生耐药性。 【参考资料】 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-025-07427-0#Sec13 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

结直肠癌是第三种最常见的癌症，也是与癌症相关的死亡的第四大常见原因，2018年估计有180万新病例和88万人归因于死亡。 结直肠癌是第三种最常见的癌症，也是与癌症相关的死亡的第四大常见原因，2018年估计有180万新病例和88万人归因于死亡。结直肠癌的预后与确诊时的分期有关，I期约90%，II期约70%，III期约58%，IV期不到15%。 复发和化疗耐药是结直肠癌(CRC)的主要死亡原因。因此，阐明结直肠癌的潜在机制并找出预测因素，为改善结直肠癌的预后量身定做辅助化疗具有重要意义。 图片来源: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-022-01622-9 近日，来自首都医科大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“E3 ubiquitin ligase MAGI3 degrades c-Myc and acts as a predictor for chemotherapy response in colorectal cancer”的文章，该研究揭示了MAGI3是一种新的E3泛素连接酶，通过降解c-Myc来调节结直肠癌的发生发展，可能成为结直肠癌患者辅助化疗的潜在预测指标。 在本研究中，研究者通过筛选差异表达基因(DEG)、构建随机森林分类和对DEGS的重要性进行排序，研究者确定膜相关鸟氨酸激酶、WW和PDZ结构域3(MAGI3)是影响结直肠癌复发的重要基因。 免疫组织化学和免疫印迹法进一步检测MAGI3在结直肠癌组织和细胞系中的表达。采用细胞计数试剂盒8、平板集落形成法、流式细胞仪、皮下注射法和偶氮甲烷加葡聚糖硫酸钠诱导小鼠结直肠癌实验，探讨MAGI3对结直肠癌细胞增殖、生长、细胞周期、细胞凋亡、异种移植瘤形成和化疗耐药性的影响。 通过基因集浓缩分析、实时定量聚合酶链式反应、免疫印迹、免疫共沉淀、泛素化、GST融合蛋白下拉和免疫组织化学染色等方法，进一步探讨其可能的分子机制。 本研究结果表明，MAGI3表达异常与结直肠癌复发和预后不良有关。MAGI3是Skp1-cullin E3连接酶的一个新的底物结合亚基，可以识别c-Myc，并参与c-Myc的泛素化和降解。MAGI3在结直肠癌细胞中的表达通过抑制c-Myc的激活，在体内外抑制细胞生长，促进细胞凋亡，增加对氟嘧啶类化疗药物的敏感性。 在临床上，MAGI3高表达的II/III期大肠癌患者无复发生存率显著提高(约80%，5年)，且不需要进一步的辅助化疗。含MAGI3的患者在以氟嘧啶为基础的化疗中有很好的缓解率或无复发生存率，建议接受以氟嘧啶为基础的辅助化疗。 E3泛素连接酶MAGI3降解c-Myc预测结直肠癌化疗疗效 图片来源: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-022-01622-9 综上所述，本研究确定MAGI3是结直肠癌中的一种新的肿瘤抑制因子，并证明了它通过靶向c-Myc来抑制增殖。本研究首次提供了令人信服的证据，证明MAGI3是一种新的E3泛素连接酶，通过降解c-Myc来调节结直肠癌的发生。MAGI3基因缺失与预后不良相关，是结直肠癌患者氟嘧啶类化疗的潜在预测生物标志物。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Haibo Wang et al. E3 ubiquitin ligase MAGI3 degrades c-Myc and acts as a predictor for chemotherapy response in colorectal cancer. Mol Cancer. 2022 Jul 22;21(1):151. doi: 10.1186/s12943-022-01622-9.