UBR4

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 肝细胞癌（HCC）是肝癌最常见的亚型，约占所有肝癌病例的75%。 3月27日，贵州医科大学左石、陈腾祥共同通讯在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“NAP1L1 regulates BIRC2 ubiquitination modification via E3 ubiquitin ligase UBR4 and hence determines hepatocellular carcinoma progression”的研究论文， 研究结果为开发靶向NAP1L1治疗肝细胞癌的药物提供了新的理论依据。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-024-01927-2 研究背景 01 原发性肝癌是全球第七大常见肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，其发病率逐年增加。 肝细胞癌（HCC）是肝癌最常见的亚型，约占所有肝癌病例的75%。肝细胞癌（HCC）的进展与肿瘤细胞的凋亡逃逸密切相关，这促进了癌细胞的长期存活和异常增殖，是多药耐药发展的重要机制。激活或恢复肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的有效策略。肿瘤细胞的凋亡逃逸涉及多条信号通路和表观遗传修饰，包括关键蛋白的翻译后调控。泛素化在泛素-蛋白酶体系统中是重要的翻译后修饰，负责调控与凋亡相关蛋白的降解和周转。 NAP1L1是核小体组装蛋白1样蛋白家族的成员，具有高度保守的中心结构域、一个晶体结构域和两个N端结构域。它主要分布在细胞质中，其次分布在细胞核中。几项研究表明，NAP1L1是潜在的促肿瘤因子，参与了恶性肿瘤（如肝细胞癌、结直肠癌和乳腺癌）的发展进程。 阐明NAP1L1对肝细胞癌细胞不同恶性特征的影响可能有助于理解NAP1L1的生理功能。 BIRC2通过与肿瘤坏死因子受体相关因子结合来抑制细胞凋亡，并已被确定为肿瘤细胞异常增殖、多药耐药和免疫逃逸的关键驱动因素。BIRC2介导的细胞凋亡逃避在HCC的发生中起关键作用。泛素化的失调与BIRC2的异常降解和癌细胞的凋亡逃逸有关。 研究BIRC2稳定在HCC进展中的作用对于了解HCC细胞凋亡逃逸机制非常重要。 研究发现 02 之前已经证实，NAP1L1的异常高表达通过募集HDGF来调节c-Jun的功能，增强了CCND1的表达，并促进了HCC细胞的增殖。在这项研究中，研究人员发现NAP1L1不影响HCC细胞的迁移和侵袭能力，而是通过E3泛素连接酶UBR4影响BIRC2蛋白的稳定性，调节细胞凋亡的发生并决定HCC的进展。 总之，这项研究揭示了一种新的机制，NAP1L1通过UBR4影响BIRC2的泛素化，并调节细胞凋亡以确定HCC的进展。该机制代表了靶向NAP1L1治疗以NAP1L1或BIRC2高表达为特征的HCC的有前景的策略。 研究结论 03 综上所述， 研究结果为开发靶向NAP1L1治疗肝细胞癌的药物提供了新的理论依据。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-024-01927-2 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

人脑堪称世界上最为精密且复杂的计算机，而患上神经退行性疾病，意味着这台计算机的控制和反应元件发生了故障。科学上来讲，神经退行性疾病（NDDs）是指由神经元结构或功能逐渐丧失引起的一类疾病的总称，包括阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病等等。NDDs的发病机制非常复杂。一直以来，科学界公认的观点是，大脑中病理性蛋白聚集是阿尔茨海默症等NDDs的主要病理特征——这些蛋白质聚集物可能会杀死脑细胞，进而损害神经系统的正常功能。2023年2月，Cell上刊登了一篇题为Hallmarks of neurodegenerative diseases的研究，更是系统地总结了NDDs的八大标志，分别是：①病理性蛋白聚集、②突触和神经元网络功能障碍、③异常的蛋白质稳态、④细胞骨架系统异常、⑤能量稳态改变、⑥DNA和RNA缺陷、⑦炎症和⑧神经元细胞死亡。NDDs的八大标志但最近，Nature上刊登的重磅研究却提出了新观点！来自美国加州大学伯克利分校的研究团队惊讶地发现：大脑中蛋白斑块的沉积并非杀死脑细胞的直接原因；相反，长时间的应激反应才是导致脑细胞死亡的罪魁祸首。具体来说，在多种NDD的发病过程中，研究者找到了关键一环——综合应激反应的沉默因子（SIFI）。非疾病情况下，这种蛋白复合物能够有效地清理脑部蛋白斑块聚集，并关闭蛋白斑块聚集引发的应激反应。但疾病发病过程中，病理性聚集的蛋白斑块阻碍了SIFI发挥其应有的作用，导致脑细胞经历了持续的应激反应并最终死亡，进而诱发NDDs的发生。基于上述发现，研究者在早发性痴呆症小鼠模型中再次证实，如果药物能够“关闭”应激反应，那么甚至无需清除脑内的蛋白质聚集物，就能够挽救“濒临退行”的脑细胞并使其存活下来。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-06985-7首先需要了解一个概念“应激反应”。人体内的所有细胞都生活在动态环境中，自然会接触到毒物、温度波动或营养限制等一系列的不利环境。要想在这些不利环境中存活下来，这时候就需要启动被称为“应激反应”的保守信号通路了。应激反应通路能够调节细胞分裂、mRNA翻译和新陈代谢等基础过程，给细胞提供时间和资源来修复损伤。也就是说，应激反应通路能检测和缓解体内的不利条件，以保护细胞和组织的稳态。但凡事物极必反。当细胞处于衰老或疾病的过程时，则会面临持续的应激，而长时间激活应激反应通路可能会诱导不必要的细胞死亡，损害组织完整性，反过来破坏机体的健康。那么，如果能够在恰当的时间和位置“关闭”应激反应，岂不是能最大化健康效应并防止疾病的发生？基于此，研究者定位到了“综合应激反应的沉默因子（SIFI）”——超大分子蛋白复合物E3连接酶。UBR4是E3连接酶的一种。研究者发现，UBR4的突变会导致共济失调和早发性痴呆症的发生，而UBR4保障特定通路的质量控制功能则能够确保细胞的稳态。当线粒体功能受损导致应激反应发生时，UBR4便显得尤为重要。UBR4的大多数基因交互因子控制着线粒体蛋白质的导入或电子传递链的生物生成和功能，而后者是将核编码的新生多肽转运到线粒体所必需的。其中，基因交互因子的突变，比如TIMM8A、PMPCB、NDUFAF3、NDUFA11、NDUFC2或NDUFS6，则会导致Mohr–Tranebjærg综合征、儿童共济失调和Leigh综合征等神经退行性疾病。当然，UBR4只是SIFI复合物的一部分。UBR4、KCMF1和钙调素共同构成了E3连接酶复合物，又被称为SIFI，能够维持线粒体诱导应激反应下的细胞存活。E3连接酶能够保护处于应激反应下的细胞SIFI复合物的核心底物为DELE1和HRI。cDELE1是线粒体诱导应激的传感器，而HRI是参与整合应激反应（ISR）的激酶，两者均是SIFI的重要组成部分。具体来说，当细胞感知到线粒体输入的“压力/应激”时，DELE1的延迟易位会导致其在蛋白酶OMA1的作用下发生裂解，并释放出DELE1片段（cDELE1）进入细胞质中。当cDELE1进入细胞质后，它会进一步激活HRI，从而磷酸化eIF2α和抑制翻译起始因子eIF2，即开启应激反应，关闭大多数新蛋白质合成，为细胞进行运输和降解等过程争取了时间。SIFI两大核心底物DELE1和HRI事实上，SIFI复合物同时具有“清理和关闭”两大作用。第一个情况下，当脑细胞中出现蛋白斑块的异常聚集时，SIFI会开启脑内的应激反应，来将病理性斑块清楚出去。而在第二个情况下，当蛋白斑块被从脑内清理干净后，SIFI会关闭脑细胞的应激反应，防止其过度激活。一切正常时，SIFI就依照上述过程进行运转，经历自己的每日“routine”。但在神经退行性疾病中，SIFI的某些部分发生了突变，导致其无法正常工作。在这种疾病情况下，大量聚集的蛋白斑块就会干扰SIFI调控的脑细胞应激反应沉默机制，SIFI没办法发挥“清理和关闭”的作用，导致脑细胞处于持续的应激反应中，最终发展为死亡并损害了大脑功能。举例来说，SIFI复合物中UBR4的突变会导致共济失调和早期痴呆症，而EIF2B亚基的突变恐诱发脑白质病。SIFI能够沉默线粒体应激反应既然“持续的应激反应”才是罪魁祸首，就要从“根本”出发，将更多的关注投入到对该过程的抑制上，或能有效地治疗神经退行性疾病。研究者发现了一款小分子化合物ISRIB，它能使HRI下游的ISR失活。该药物能跳过“清除聚集蛋白斑块”的过程，直接通过药理来沉默应激反应，从而挽救下“脆弱”的神经细胞。目前，ISRIB的衍生物已经进入临床试验阶段，为神经退行性疾病的治疗带去新曙光！综上，这项新研究给出了个“颠覆性”的观点，长期的应激反应而非病理性蛋白斑块是“杀死”脑细胞的直接原因，并找到了其中关键一环——E3连接酶SIFI。因此，想要拯救神经退行性疾病患者，或许可以从沉默应激反应的角度来努努力了！参考资料：[1] Wilson DM 3rd, Cookson MR, Van Den Bosch L, Zetterberg H, Holtzman DM, Dewachter I. Hallmarks of neurodegenerative diseases. Cell. 2023 Feb 16;186(4):693-714. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.032. PMID: 36803602.[2]Haakonsen DL, Heider M, Ingersoll AJ, Vodehnal K, Witus SR, Uenaka T, Wernig M, Rapé M. Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature. 2024 Feb;626(8000):874-880. doi: 10.1038/s41586-023-06985-7. Epub 2024 Jan 31. PMID: 38297121; PMCID: PMC10881396.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 震撼！211毕业小伙辞去医院工作卖烧饼，生意爆火！自述医院太安稳，自己爱折腾！网友：你这名校白读了，多年苦心教育就为了这？● 事态又严重！韩国近万名医生罢工后，有患者被7家医院拒绝而死亡！韩政府将吊销执照、强迫服兵役！彻底决裂信号明显，最终可如何收场？● 接种217针新冠疫苗，身体会发生什么？柳叶刀：全球接种最多的“狂人”，免疫系统竟一切正常！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

▎药明康德内容团队编辑  阿尔茨海默病、帕金森病都是老年人群中常见的神经退行性疾病，这类疾病的特征是特定脑区的神经细胞会功能衰退并逐渐死亡。多年来，科学研究早已发现，神经细胞死亡之前都经历了蛋白质的异常聚积。科学家们也因此推测，是缠结的蛋白团块杀死了神经细胞，并寄希望于通过清除致病蛋白团块来保护神经细胞，从而预防或治疗神经退行性疾病。▲受阿尔茨海默病影响的神经元内堆积了异常的蛋白聚集体，这种蛋白聚集体是不是直接杀死神经元的“凶手”？（图片来源：参考资料[2]；Credit：National Institute on Aging, National Institutes of Health）然而，这类治疗策略并未如预想得那么顺利。这是不是意味着，杀死神经细胞的另有元凶？在一项新近发表于《自然》的研究论文中，加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的研究人员提出，直接杀死神经元的并非细胞内堆积的蛋白聚集体，而是细胞持续承受的应激压力。而根据这种理论，帮助细胞关闭应激反应的药物有望为一系列神经退行性疾病提供治疗选择。研究人员在论文中指出，应激反应可以帮助细胞应对临时性的不利条件，比如接触毒素、营养限制或温度波动等。但如果应激信号持续存在——比如衰老或疾病，说明细胞始终处于不利条件，就会触发细胞死亡。在这篇论文中，研究人员就发现，在一些神经退行性疾病中，异常的蛋白聚集体会触发细胞的应激反应，但关闭细胞应激反应的机制却受到了干扰，持续的应激信号导致了细胞死亡。具体来说，细胞里有一种被称为综合应激反应沉默因子（简称为SIFI复合物）的大型分子机器，属于泛素E3连接酶。按照研究人员的描述，SIFI有两大功能：细胞内错误的位置出现了聚集的新生蛋白，SIFI能将其降解；清除完成后，SIFI关闭由聚集蛋白触发的细胞应激反应。为了实现这两个功能，SIFI复合物的核心底物有两种蛋白质，一种通过识别特定基序来监测细胞质里是否有没能正确进入线粒体的蛋白质，一旦识别，它会激活另一种激酶，使绝大多数新蛋白的合成过程关闭。这个过程属于细胞应激反应的一部分。随后，当细胞修正了蛋白定位错误的问题后，激酶被SIFI降解，应激反应关闭。▲SIFI识别并清除错误定位的蛋白质并关闭蛋白聚集触发的应激反应（图片来源：参考资料[1]）SIFI功能正常的时候，能在正确的时间关闭应激反应；但SIFI出现故障——比如SIFI的关键组成分子发生突变时，细胞内就会聚集蛋白斑块，出现持续的应激反应。这种应激反应信号会杀死细胞。而在此次研究中，论文作者在共济失调、早发型痴呆这两种神经退行性疾病的模型中发现，SIFI的关键组分UBR4发生了突变，从而导致细胞的应激反应无法终止。尽管如此，人们还是可以使用药物迫使应激反应关闭。在早发性痴呆特异基因的细胞中，研究人员尝试用抑制剂恢复了SIFI的应激关闭功能，发现足以挽救神经元的功能并维持其存活。论文通讯作者Michael Rapé博士指出，许多神经退行性疾病都会发生异常蛋白质聚集在特定的神经细胞内，这可能会阻止细胞关闭应激反应。他们在十几种神经退行性疾病中发现了长期应激反应的现象。他们推测，使用药物关闭这种应激反应，或许可以挽救神经细胞，带来治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新方法。参考资料：[1] Diane L. Haakonsen et al., (2024) Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature (2024). Doi: 10.1038/s41586-023-06985-7[2] Are stressed-out brain cells the root cause of neurodegenerative disease? Retrieved Mar. 4, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1034221本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~