更新于：2024-09-19

OTUD4

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

DUBA6、HIN-1、HIV-1-induced protein HIN-1

+ [5]

简介

Deubiquitinase which hydrolyzes the isopeptide bond between the ubiquitin C-terminus and the lysine epsilon-amino group of the target protein (PubMed:23827681, PubMed:25944111, PubMed:29395066). May negatively regulate inflammatory and pathogen recognition signaling in innate immune response. Upon phosphorylation at Ser-202 and Ser-204 residues, via IL-1 receptor and Toll-like receptor signaling pathway, specifically deubiquitinates 'Lys-63'-polyubiquitinated MYD88 adapter protein triggering down-regulation of NF-kappa-B-dependent transcription of inflammatory mediators (PubMed:29395066). Independently of the catalytic activity, acts as a scaffold for alternative deubiquitinases to assemble specific deubiquitinase-substrate complexes. Associates with USP7 and USP9X deubiquitinases to stabilize alkylation repair enzyme ALKBH3, thereby promoting the repair of alkylated DNA lesions (PubMed:25944111).

关联

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2024-08-01·Apoptosis

Deubiquitinating enzyme OTUD4 stabilizes RBM47 to induce ATF3 transcription: a novel mechanism underlying the restrained malignant properties of ccRCC cells

Article

作者: Xin, Shiyong ; Ye, Lin ; Ye, Bowen ; Bai, Rong ; Tian, Ye ; Keranmu, Adili ; Chen, Weihua ; Li, Dongyang ; Li, Ziyao ; Wang, Xuelei ; Yang, Guosheng ; Zong, Huafeng ; Wang, Siyan

Dysregulation of deubiquitination contributes to various diseases, including cancer, and aberrant expression of deubiquitinating enzymes is involved in carcinoma progression. As a member of the ovarian tumor (OTU) deubiquitinases, OTUD4 is considered a tumor suppressor in many kinds of malignancies. The biological characteristics and mechanisms of OTUD4 in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) remain unclear. The downregulation of OTUD4 in ccRCC was confirmed based on the TCGA database and a validation cohort of 30-paired ccRCC and para-carcinoma samples. Moreover, OTUD4 expression was detected by immunohistochemistry in 50 cases of ccRCC tissues, and patients with lower levels of OTUD4 showed larger tumor size (p = 0.015). TCGA data revealed that patients with high expression of OTUD4 had a longer overall survival rate. In vitro and in vivo studies revealed that downregulation of OTUD4 was essential for tumor cell growth and metastasis in ccRCC, and OTUD4 overexpression inhibited these malignant phenotypes. We further found that OTUD4 sensitized ccRCC cells to Erastin-induced ferroptosis, and ferrostain-1 inhibited OTUD4-induced ferroptotic cell death. Mechanistic studies indicated that OTUD4 functioned as an anti-proliferative and anti-metastasic factor through the regulation of RNA-binding protein 47 (RBM47)-mediated activating transcription factor 3 (ATF3). OTUD4 directly interacted with RBM47 and promoted its stability via deubiquitination events. RBM47 was critical in ccRCC progression by regulating ATF3 mRNA stability, thereby promoting ATF3-mediated ferroptosis. RBM47 interference abolished the suppressive role of OTUD4 overexpression in ccRCC. Our findings provide mechanistic insight into OTUD4 of ccRCC progression and indicate a novel critical pathway OTUD4/RBM47/ATF3 may serve as a potential therapeutic pathway for ccRCC.

2024-08-01·Cancer Letters

A novel protein encoded by circFOXP1 enhances ferroptosis and inhibits tumor recurrence in intrahepatic cholangiocarcinoma

Article

作者: Wang, Hezhi ; Ren, Ning ; Zhou, Zhengjun ; Zhou, Shaolai ; Ye, Yuhang ; Su, Sheng ; Hu, Zhiqiang ; Yu, Songyang ; Chen, Changzhou ; Ye, Xinming ; Wu, Renjia ; Wang, Pengcheng

CircRNAs participates in the development and occurrence of multiple tumor types. However, the specific effects and underlying mechanisms of circRNA in intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) progression and recurrence remain poorly understood. CircRNA sequencing was performed to screen circRNAs related to ICC recurrence after surgery using 53 ICC frozen tumor specimens. We found that compared with patients who experienced postsurgical recurrence, circFOXP1 had high expression in tumor tissues from patients with no postoperative recurrence. Functional experiments revealed that circFOXP1 inhibited ICC progression in vitro and in vivo. We then found that circFOXP1 inhibited ICC progression via encoding a novel protein, circFOXP1-231aa. Mechanistically, circFOXP1-231aa directly interacted with OTUD4, which regulates NCOA4 protein stability via deubiquitination modification, and thereby enhances ferroptosis of ICC cells. Examination of clinical ICC samples found positive correlations between circFOXP1 expression levels and levels of OTUD4 and NCOA4. These three factors are predictors of prognosis in patients with ICC. Collectively, we identified circFOXP1 encoded circFOXP1-231aa, which interacted with OTUD4 to suppress ubiquitination of NCOA4 and, thereby, promoted ferroptosis and inhibited ICC recurrence.

2024-05-15·Journal of Clinical Investigation

Posttranslational protein modifications as gatekeepers of cancer immunogenicity

Article

作者: Demehri, Shadmehr ; Marchese, Emanuela

Triple-negative breast cancer (TNBC) presents a formidable challenge in oncology due to its aggressive phenotype and the immunosuppressive nature of its tumor microenvironment (TME). In this issue of the JCI, Zhu, Banerjee, and colleagues investigated the potential of targeting the OTU domain-containing protein 4 (OTUD4)/CD73 axis to mitigate immunosuppression in TNBC. They identified elevated CD73 expression as a hallmark of immunosuppression in TNBC. Notably, the CD73 expression was regulated by OTUD4-mediated posttranslational modifications. Using ST80, a pharmacologic inhibitor of OTUD4, the authors demonstrated the restoration of cytotoxic T cell function and enhanced efficacy of anti-PD-L1 therapy in preclinical models. These findings underscore the therapeutic potential of targeting the OTUD4/CD73 axis in TNBC.

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2024-04-28

·生物制品圈

武汉大学舒红兵/姚镜/钟波/林丹丹等揭示病毒防控新途径：激活TRIM21对抗HSV-1与VSV感染

干扰素(IFN)通过诱导干扰素刺激基因(ISGs)参与宿主的抗病毒反应。然而，它们的作用靶点和作用机制尚不清楚。2024年4月13日，武汉大学舒红兵、姚镜、钟波及林丹丹等合作在Cell Reports 在线发表题为“Viral infection and spread are inhibited by the polyubiquitination and downregulation of TRPV2 channel by the interferon-stimulated gene TRIM21”的研究论文，该研究报道了一种ISG， TRIM21，其与髓细胞中的TRPV2通道相互作用并降解，降低其表达并为宿主提供抗病毒感染的保护。此外，病毒感染通过旁分泌和自分泌方式上调TRIM21，下调邻近细胞中的TRPV2，以防止病毒传播到未感染的细胞。同样，Trim21-/-小鼠比Trim21+/+幼崽更容易感染HSV-1和VSV，而Trim21+/+幼崽通过抑制或删除TRPV2来挽救病毒易感性。机制上，TRIM21在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化。TRPV2K295R对病毒感染诱导的TRIM21依赖性泛素化和降解具有抗性，当重组为Lyz2-Cre;Trpv2fl/fl骨髓细胞时，比野生型TRPV2更深刻地促进病毒感染。这些发现表明靶向TRIM21-TRPV2轴是控制病毒向旁观者细胞扩散的有利策略。病毒是严重威胁人类健康和生命安全的绝对细胞“寄生虫”。病毒成功进入宿主细胞是病毒生命周期的关键初始步骤，靶向宿主细胞蛋白干扰病毒进入已成为病毒性疾病的新兴治疗策略。病毒通常劫持宿主细胞膜上的各种受体或离子通道蛋白以进入宿主细胞。例如，在HSV-1进入过程中，由Orail/STIM1介导的钙内流触发TRPC1在细胞膜上积聚，从而促进HSV-1大量进入细胞。此外，已经报道了TRPV2介导的Ca2+通透性控制质膜(PM)的流动性和机械力，以促进病毒进入髓细胞TRPV2是一个多模态离子通道，参与多种生理和病理过程，TRPV2的活性或稳定性通过多种翻译后修饰受到关键调控。最近的研究表明，JAK1-和PTPN1介导的TRPV2在Tyr335/471/525上的相互磷酸化和去磷酸化对其活性和巨噬细胞的吞噬能力起着关键的调节作用，TRPV2的Met528/607氧化增强了其通道功能此外，脂筏相关蛋白flotilin-1与TRPV2通道的表面水平相互作用并维持其水平病毒感染还会诱发一系列广泛的防御机制，以保护宿主细胞免受进一步感染。然而，TRPV2是否以及如何在髓细胞病毒感染过程中受到调节，以及这种调节在抗病毒应答中的意义尚不清楚。入侵的病毒被宿主模式识别受体(PRRs)检测到，触发一系列信号级联，诱导下游基因的表达，包括I型干扰素(IFNs)。I型IFNs以自分泌和旁分泌的方式结合IFNAR1和IFNAR2，激活细胞内激酶(JAK1, JAK2, TYK2)，使转录因子STAT1和STAT2磷酸化。激活的转录因子转位进入细胞核，诱导大量IFNs刺激基因(ISGs)的转录ISGs的产物通过干扰病毒的生命周期、诱导细胞死亡或生长抑制或激活先天和适应性免疫细胞来抑制病毒复制。例如，包括USP25、OTUD4和INKIT在内的多个ISGs可调节prr启动的信号传导并严格调节细胞抗病毒反应。模式图（Credit: Cell Reports）TRIM21是一种ISG，参与多种生理或病理过程，包括癌症、代谢、自噬和抗病毒免疫。TRIM21是一种细胞内Fc受体，与免疫球蛋白包被病毒结合并中和病毒以抑制病毒复制。此外，TRIM21还可调节细胞内PRR介导的信号传导，积极或消极地调节抗病毒反应。TRIM21的PM定位参与细胞抗病毒反应的作用和机制仍有待研究。该研究确定TRIM21是一个与TRPV2相互作用的E3泛素连接酶。TRIM21与TRPV2组成性相互作用，在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化，从而促进TRPV2的蛋白酶体依赖性降解。该研究发现病毒感染通过I型IFNs诱导TRIM21在感染细胞(通过自分泌信号)和旁观者细胞(通过旁分泌信号)中上调，随后导致TRPV2的降解和病毒感染的抑制。此外，与Trim21+/+胎仔相比，Trim21-/-小鼠对HSV-1和VSV感染过敏。Trim21-/-小鼠对HSV-1或VSV感染的这种超敏反应可以通过TRPV2抑制剂SKF96365或髓细胞特异性删除TRPV2来恢复，这表明TRPV2是Trim21在小鼠宿主防御病毒感染中的关键下游靶点。总之，该研究结果强调了TRIM21-TRPV2轴是宿主细胞预防病毒感染的有效策略，并为针对病毒感染相关疾病的治疗干预提供了潜在的靶点。原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.celrep.2024.114095来源：iNature、生物探索识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床研究

2024-04-18

·生物探索

Cell Reports | 武汉大学舒红兵/姚镜/钟波/林丹丹等揭示病毒防控新途径：激活TRIM21对抗HSV-1与VSV感染

引言干扰素(IFN)通过诱导干扰素刺激基因(ISGs)参与宿主的抗病毒反应。然而，它们的作用靶点和作用机制尚不清楚。2024年4月13日，武汉大学舒红兵、姚镜、钟波及林丹丹等合作在Cell Reports 在线发表题为“Viral infection and spread are inhibited by the polyubiquitination and downregulation of TRPV2 channel by the interferon-stimulated gene TRIM21”的研究论文，该研究报道了一种ISG， TRIM21，其与髓细胞中的TRPV2通道相互作用并降解，降低其表达并为宿主提供抗病毒感染的保护。此外，病毒感染通过旁分泌和自分泌方式上调TRIM21，下调邻近细胞中的TRPV2，以防止病毒传播到未感染的细胞。同样，Trim21-/-小鼠比Trim21+/+幼崽更容易感染HSV-1和VSV，而Trim21+/+幼崽通过抑制或删除TRPV2来挽救病毒易感性。机制上，TRIM21在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化。TRPV2K295R对病毒感染诱导的TRIM21依赖性泛素化和降解具有抗性，当重组为Lyz2-Cre;Trpv2fl/fl骨髓细胞时，比野生型TRPV2更深刻地促进病毒感染。这些发现表明靶向TRIM21-TRPV2轴是控制病毒向旁观者细胞扩散的有利策略。病毒是严重威胁人类健康和生命安全的绝对细胞“寄生虫”。病毒成功进入宿主细胞是病毒生命周期的关键初始步骤，靶向宿主细胞蛋白干扰病毒进入已成为病毒性疾病的新兴治疗策略。病毒通常劫持宿主细胞膜上的各种受体或离子通道蛋白以进入宿主细胞。例如，在HSV-1进入过程中，由Orail/STIM1介导的钙内流触发TRPC1在细胞膜上积聚，从而促进HSV-1大量进入细胞。此外，已经报道了TRPV2介导的Ca2+通透性控制质膜(PM)的流动性和机械力，以促进病毒进入髓细胞TRPV2是一个多模态离子通道，参与多种生理和病理过程，TRPV2的活性或稳定性通过多种翻译后修饰受到关键调控。最近的研究表明，JAK1-和PTPN1介导的TRPV2在Tyr335/471/525上的相互磷酸化和去磷酸化对其活性和巨噬细胞的吞噬能力起着关键的调节作用，TRPV2的Met528/607氧化增强了其通道功能此外，脂筏相关蛋白flotilin-1与TRPV2通道的表面水平相互作用并维持其水平病毒感染还会诱发一系列广泛的防御机制，以保护宿主细胞免受进一步感染。然而，TRPV2是否以及如何在髓细胞病毒感染过程中受到调节，以及这种调节在抗病毒应答中的意义尚不清楚。入侵的病毒被宿主模式识别受体(PRRs)检测到，触发一系列信号级联，诱导下游基因的表达，包括I型干扰素(IFNs)。I型IFNs以自分泌和旁分泌的方式结合IFNAR1和IFNAR2，激活细胞内激酶(JAK1, JAK2, TYK2)，使转录因子STAT1和STAT2磷酸化。激活的转录因子转位进入细胞核，诱导大量IFNs刺激基因(ISGs)的转录ISGs的产物通过干扰病毒的生命周期、诱导细胞死亡或生长抑制或激活先天和适应性免疫细胞来抑制病毒复制。例如，包括USP25、OTUD4和INKIT在内的多个ISGs可调节prr启动的信号传导并严格调节细胞抗病毒反应。模式图（Credit: Cell Reports）TRIM21是一种ISG，参与多种生理或病理过程，包括癌症、代谢、自噬和抗病毒免疫。TRIM21是一种细胞内Fc受体，与免疫球蛋白包被病毒结合并中和病毒以抑制病毒复制。此外，TRIM21还可调节细胞内PRR介导的信号传导，积极或消极地调节抗病毒反应。TRIM21的PM定位参与细胞抗病毒反应的作用和机制仍有待研究。该研究确定TRIM21是一个与TRPV2相互作用的E3泛素连接酶。TRIM21与TRPV2组成性相互作用，在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化，从而促进TRPV2的蛋白酶体依赖性降解。该研究发现病毒感染通过I型IFNs诱导TRIM21在感染细胞(通过自分泌信号)和旁观者细胞(通过旁分泌信号)中上调，随后导致TRPV2的降解和病毒感染的抑制。此外，与Trim21+/+胎仔相比，Trim21-/-小鼠对HSV-1和VSV感染过敏。Trim21-/-小鼠对HSV-1或VSV感染的这种超敏反应可以通过TRPV2抑制剂SKF96365或髓细胞特异性删除TRPV2来恢复，这表明TRPV2是Trim21在小鼠宿主防御病毒感染中的关键下游靶点。总之，该研究结果强调了TRIM21-TRPV2轴是宿主细胞预防病毒感染的有效策略，并为针对病毒感染相关疾病的治疗干预提供了潜在的靶点。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.celrep.2024.114095责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床研究

2024-01-15

·生物制品圈

张军杰研究组在肿瘤疱疹病毒裂解再激活调控机制研究中取得新进展

2024年1月12日，武汉大学病毒学国家重点实验室张军杰教授课题组在国际学术期刊PLOS Pathogens上在线发表题为“Non-canonical regulation of the reactivation of an oncogenic herpesvirus by the OTUD4-USP7 deubiquitinases”的研究论文，揭示了去泛素化酶复合体OTUD4-USP7在肿瘤疱疹病毒裂解再激活中发挥的关键作用。卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是一种人类肿瘤疱疹病毒，其感染可引起卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤等多种恶性肿瘤。KSHV的生命周期分为潜伏感染和裂解复制，从潜伏感染到裂解复制的转换过程称为裂解再激活，这一过程在病毒复制及引起肿瘤发生都发挥了关键作用。KSHV 病毒基因ORF50编码的病毒蛋白RTA在裂解再激活中发挥分子开关的作用。此前的研究表明RTA的稳定性受到泛素化修饰调控，然而去泛素化是否调控RTA及KSHV裂解再激活尚不明确。在该研究中，作者们通过串联亲和纯化鉴定RTA的结合蛋白，发现去泛素化酶OTUD4与RTA相互作用。进一步研究表明，OTUD4能够导致RTA去泛素化从而稳定RTA，促进KSHV裂解再激活。令人意外的是，OTUD4丧失去泛素化酶活性的突变体同样能导致RTA去泛素化并稳定RTA，提示OTUD4可能扮演了接头蛋白的角色，通过结合另外一个去泛素化酶发挥作用。作者们筛选了OTUD4结合的去泛素化酶，发现去泛素化酶USP7与OTUD4结合，实验证实USP7也在KSHV裂解再激活中发挥了关键作用。进一步的研究证实RTA通过结合OTUD4进而招募USP7，USP7直接去泛素化RTA，从而稳定RTA，促进病毒复制。该研究不仅揭示了肿瘤疱疹病毒KSHV通过劫持OTUD4-USP7去泛素化酶复合体促进裂解再激活的机制，也为治疗相关感染引发的恶性肿瘤提供了新的靶点。武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心/病毒学国家重点实验室张军杰教授为该论文的通讯作者，医学研究院2022级博士研究生王绍伟为该论文的第一作者，武汉大学口腔医学院和医学研究院联合培养博士后田学张为并列第一作者。该研究的合作者包括武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授和白磊博士，武汉大学医学研究院钟波教授和于可颖博士，武汉大学人民医院林丹丹教授，汕头大学覃青松教授及美国南加州大学Pinghui Feng教授。研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金及病毒学国家重点实验室自主科研项目等资助。示意图：KSHV RTA招募OTUD4-USP7复合体去泛素化稳定RTA，促进病毒复制。论文链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011943识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床研究