CAD

【导读】 免疫力在2型糖尿病（T2D）和冠状动脉疾病（CAD）等心脏代谢疾病的药物开发方面，显示出潜力。团队进行了一项全转录组孟德尔随机化（MR）研究，以估计CD4 T细胞活化期间11,021个基因表达谱，对T2D和CAD发展的推定因果影响。 2024年10月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院陆洁莉团队、英国布里斯托大学等合作在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Transcriptome-wide Mendelian randomization during CD4 T cell activation reveals immune-related drug targets for cardiometabolic diseases”的研究论文。在这项研究中，团队观察到162个改变T2D风险的基因和80个改变CAD风险的基因具有强大的MR和共定位证据，其中12%和16%分别证明了CD4 T细胞特异性。团队在69个基因-T2D对和34个基因-CAD对中，观察到了T细胞活化过程中的时间因果模式。团队确定了25个基因， 这些基因是临床研究中药物的靶标， 包括LIPA和GCK。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-53621-7 关于免疫调节药物 01 免疫力与1型糖尿病（T1D）治疗的革命有关。最近，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了一种靶向嵌合抗原受体（CAR）调节性T细胞的免疫治疗药物Teplizumab，用于治疗T1D2。免疫调节药物也显示出其在心血管疾病（CVD）治疗中的价值，包括白细胞介素6受体（IL6R）抑制剂的再利用。最近的研究，强调了免疫系统参与T2D的发展和β细胞功能的进行性恶化，这表明免疫和代谢之间的串扰，可能有助于T2D的发病机制。目前的免疫调节疗法，如IL-1β受体拮抗剂（IL-1βRa）和肿瘤坏死因子（TNF）α阻滞剂，在治疗T2D方面，已显示出临床疗效。 孟德尔随机化（MR）是一种经济高效的方法，已证明其在优先考虑药物靶标方面的价值。最近的研究提供了证据表明，靶向经过验证的遗传靶点的药物，更有可能在临床试验中取得成功。 在这项研究中，团队旨在利用在CD4 T细胞活化期间的5个时间点（0小时、lowly active[LA]、16小时、40小时和5天）获得的动态单细胞eQTL数据，来系统估计11,021个基因表达谱的推定因果效应。这有可能增强科学界对将免疫与心脏代谢疾病联系起来的潜在遗传机制的理解，并促进优先考虑T2D和CAD的潜在免疫介导药物靶点。 CD4 T细胞基因表达，对T2D和CAD的细胞类型特异性因果效应 02 与其他细胞类型相比，CD4 T细胞中这些已鉴定的基因表达之间的相关性如下：单核细胞为76%，NK细胞为86%，B细胞为78%，CD8 T细胞为94%。162个T2D基因中的23个（14%）和80个CAD基因中的8个（10%）对T细胞具有特异性，在其他免疫细胞类型中没有高表达。与随机选择的基因相比，通过遗传工具鉴定的T2D基因在T细胞中富集的可能性更高。这一观察结果在各种基因类别中是一致的，包括T细胞中表达、特异性表达和差异表达的基因。相比之下，几乎没有证据表明，CA基因在T细胞内表现出类似的富集。 16%的CAD基因和12%的T2D基因，仅在CD4 T细胞中具有eQTL。这些分析提供了进一步的证据，表明团队鉴定的基因在CD4 T细胞中高度表达；超过10%的鉴定T2D和CAD基因，可能表现出T细胞特异性。 细胞类型特异性分析结果。 确定T2D和CAD免疫相关药物靶点的优先级 03 在排名靠前的MR发现中，有4对具有MR和共定位证据的基因-疾病对，与正在进行临床试验评估的心脏代谢药物的相同靶点-适应症对相匹配。在这4个基因中，KHK、GCK和ERN1蛋白产物是抗糖尿病药物的靶点，而靶向GCK的药物在临床试验中仍然活跃。另一个基因LIPA是Sebelipase alfa（BLA：125561）的靶标，该酶已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，溶酶体酸脂肪酶缺乏症可导致动脉粥样硬化。 此外，其中13个（52%）基因是目前正在临床开发中的药物的靶点，MR结果显示了推定的因果证据，支持将这些靶点重新用于T2D和CAD预防。例如，ERAP2是ERAP抑制剂（Grey Wolf Therapeutics）的靶基因，ERAP抑制剂是一种靶向抗原呈递中的ERAP蛋白酶的免疫疗法，目前正在进行癌症治疗（https://greywolftherapeutics.com）的临床前试验研究。它也被认为是治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。MR结果显示强有力的遗传证据，支持抑制ERAP2表达水平在降低CAD风险中的因果作用（例如，0小时记忆CD4 T细胞中的ERAP2表达：OR=1.02，95% CI：1.01-1.03），这意味着ERAP抑制剂有机会重新定位，以预防CAD。 具有随机临床试验证据的基因详细信息 总结 04 1. 免疫介导基因表达与T2D/CAD的因果关系： 研究加强了对免疫介导基因表达与T2D/CAD之间潜在因果关系的理解，确定了一组与T2D风险相关的综合免疫介导基因。 2. CD4 T细胞与T2D的联系： 尽管CD4 T细胞与T2D有联系，但只有12%的基因对T2D表现出CD4 T细胞特异性作用，表明免疫细胞基因表达与T2D之间存在实质性相互作用。 3. 免疫失调在心脏代谢疾病中的作用： 免疫失调在心脏代谢疾病中的致病作用，免疫细胞如Tregs、Th17和B细胞在动脉粥样硬化进展过程中维持局部免疫力至关重要。 4. 免疫和代谢途径融合的研究潜力： 研究强调了免疫和代谢途径融合的潜力，为开发针对心脏代谢疾病的免疫调节药物铺平了道路。 参考资料： 1. Bluestone, J. A., Buckner, J. H. & Herold, K. C. Immunotherapy: building a bridge to a cure for type 1 diabetes. Science 373, 510–516 (2021). 2. Hirsch, J. S. FDA approves teplizumab: a milestone in type 1 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 11, 18 (2023). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）全球（不含中国）共有5个新药获批上市。其中，NDA批准2个，BLA批准1个，新组合疗法批准1个，新适应症批准1个。与上个统计周期相比，本次减少8个批准新药。 9月27日，GE HealthCare宣布FDA批准Flyrcado（Flurpiridaz F 18）注射液用于已知或疑似冠状动脉疾病（CAD）的成年患者在休息或应激（药物或运动）下的正电子发射断层扫描（PET）心肌灌注成像（MPI），以评估心肌缺血和梗死。Flyrcado具有更高的诊断效力，半衰期为109分钟，无需现场生产和发生器维护，并能够分销到广泛的医院和成像中心网络。 9月30日，Fresenius Kabi宣布，FDA已批准了引用Stelara®（Ustekinumab）的乌司奴单抗生物仿制药的Otulfi™（Ustekinumab-aauz），用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、中度至重度斑块状银屑病和活动性银屑病关节炎。Otulfi™在中度至重度寻常型银屑病（斑块状银屑病）患者中显示出与参比药物Stelara®相当的疗效、安全性、药代动力学和免疫原性。Otulfi™被批准用于皮下和静脉制剂。Otulfi™禁用于对Ustekinumab或任何赋形剂有显著超敏反应的患者。 全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）全球（不含中国）共有8个新药申报上市。其中，NDA申报4个，BLA申报4个。与上次统计周期相比，本次增加2个NDA/BLA申报。 10月3日，AstraZeneca针对Calquence（Acalabrutinib）的补充新药上市申请已在美国被接受并授予优先审评，用于治疗既往未经治疗的套细胞淋巴瘤成人患者。将Calquence联合疗法患者的中位无进展生存期增加了近1.5年，其中mPFS为66.4个月，而SoC组为49.6个月。 NDA/BLA申报（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）全球（不含中国）共有5个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药4个，生物药1个。本次获监管机构特殊资格认定的药物数量与上次统计周期相同。 10月1日，Papillon Therapeutics宣布FDA已授予PPL-002孤儿药资格认定，这是一种实验性基因修饰的CD34+造血干细胞和祖细胞（HSPC）疗法，用于治疗Danon病。这种疗法旨在表达功能性Lamp-2蛋白，该蛋白在Danon病患者中严重缺乏。在临床前研究中，PPL-002已被证明可以改善受影响组织的疾病表型。PPL-002的治疗方法涉及同时靶向患者的多个器官系统，具有改变和逆转疾病进展的潜力。 10月2日，Volastra Therapeutics宣布FDA已授予KIF18A抑制剂VLS-1488快速通道资格，用于治疗铂类耐药高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）。VLS-1488的I/II期试验正在评估晚期肿瘤（包括HGSOC）患者的安全性、耐受性和初步疗效。Volastra的两种KIF18A抑制剂VLS-1488和Sovilnesib中的每一种都具有独特的特征，并且都在招募患者进行早期研究。 特殊资格认定情况（部分） 03 全球新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计55条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、遗传代谢病、神经疾病以及免疫系统疾病等共计14个领域。 其中，肿瘤领域临床进展更新居各领域之首，为17条：涉及化学药7条，生物药10条。 9月27日，科伦博泰在2024年CSCO学术年会上发表了TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（sac-TMT)治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的多项临床研究成果及进展。结果显示，芦康沙妥珠单抗组中位PFS为6.7个月，疾病进展或死亡的风险降低68%；OS期中分析显示化疗组的中位OS为9.4个月；HR为0.53，sac-TMT相比化疗发生死亡的风险降低47%。 10月3日，映恩生物在Clinicaltrial.gov网站上注册了DB-2304的I期临床试验。DB-2304为一款BDCA2 ADC新药，采用激素类似物作为paylaod，DAR值为4。BDCA2主要在pDC上表达，DB-2304结合后内吞并释放激素类似物到细胞中，促进抑制促炎细胞因子分泌的糖皮质激素反应基因的转录，抗体的结合本身也会抑制pDC活化和干扰素的产生，两种机制发挥协同效应。临床前研究证明这种协同效应的存在，DB-2304相比于临床上的BDCA2抗体可以更好的抑制炎性细胞因子的释放。 全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件 本次统计周期（2024.09.28-10.04）全球（含中国）医药交易时间共计30起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。 全球医药交易时间汇总表（部分） 国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）国内共有3个新药获NMPA批准上市。其中，BLA批准2个，新适应症批准1个。本次NMPA批准新药数量与上个统计周期相同。 9月30日，NMPA官网显示，康方生物的PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼®（卡度尼利单抗注射液）新适应症上市申请的技术审评建议结论状态更新为：制证完毕-待发批件，该新适应症为：卡度尼利联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗。COMPASSION-15研究中，PD-L1 CPS＜5和PD-L1 CPS＜1人群占意向治疗人群的比例分别达49.8%和23%。 9月30日，NMPA宣布齐鲁制药1类新药艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗注射液上市申请已获得批准，适应症为用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。II期临床研究结果显示，ORR为33.8%，达预设主要终点，DCR为64.9%，PFS达到5.4个月，70.3%受试者发生了治疗相关不良事件。试验数据表明艾帕洛利托沃瑞利单抗作为复发/转移宫颈癌的后线治疗有效且安全。 国内新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）国内共有17个新药获临床默示许可，涉及20个受理号。其中，化学药6个，治疗用生物制品11个。与上次统计周期相比，本次减少32个临床默示许可获批受理号。 本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）国内共有7个新药申报上市，涉及8个受理号。其中，化药4个，治疗用生物制品1个，预防用生物制品2个。与上个统计周期相比，本次减少3个新药申报上市受理号。 国内新药申报上市情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）国内共有15个新药申报临床，涉及25个受理号。其中，化学药9个，治疗用生物制品5个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次减少79个临床申报受理号。 国内新药临床申报情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）国内共有2个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药2个。与上次统计周期相比，本次减少4个获监管机构特殊资格认定的药物。 10月2日，CDE官网公示，恒瑞医药2.2类改良型新药HR19042胶囊拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为活动性自身免疫性肝炎。HR19042是一款口服胶囊剂，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低。恒瑞医药正在针对HR19042胶囊开展两项临床研究，分别为一项治疗自身免疫性肝炎的有效性和安全性研究的II期临床研究，以及一项治疗原发性IgA肾病的II/III期临床研究。 10月3日，CDE官网公示，迪哲医药申报的DZD9008片拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为未接受过系统性治疗、携带EGFR 20号外显子插入突变的局部进展或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的经确认cORR达78.6%，RP2D 300mg组mPFS为12.4个月，再次展现“高效低毒”的治疗潜力。目前III期临床研究WU-KONG28已在中国、欧美等多个国家开展。 国内监管机构特殊资格认定药物 04 国内新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.28-10.04）国内新药临床研发状态更新共计5条，涉及免疫系统、血液和淋巴系统疾病和皮肤病共计3个领域。其中，化学药1条，生物药3条，细胞疗法1条。与上次统计周期相比，本次减少2条国内新药临床研发状态更新。 9月29日，驯鹿生物在2024 IMS年会上展示了其全人源靶向BCMA的CAR-T疗法——伊基奥仑赛注射液在治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM)的FUMANBA-1研究中不同淋巴细胞清除方案下的比较研究。研究结果表明足量的淋巴细胞清除预处理能够显著提升患者的缓解深度，延长缓解时间和无进展生存期。标准剂量组的ORR和严格意义上的sCR分别为100%和82.8%，两组在CRS和ICANS的严重程度和发生率上没有显著差异。 10月2日，康方生物的靶向于IL-12/IL-23的全人源单克隆抗体依若奇治疗中、重度斑块型银屑病受试者长期安全性和有效性III期临床研究结果于近日在EADV congress 2024向全球学界领域专家展示。依若奇短长期疗效均优异、长期疗效稳定，在减少银屑病面积和严重程度方面表现出色。患者在AK101-302研究中接受了对照药16周治疗后，第16周切换到依若奇治疗，PASI75应答率在第32周提升至81.4%，sPGA0/1达成率提升至71.1%，并在第52周稳定维持。 国内新药研发进展（部分） 05 国内新药研发领域政策法规动态 关于公开征求《生物类似药说明书撰写技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知 自2015年发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》以来，国内已有多家制药企业开展生物类似药研发，部分已获准上市。为规范生物类似药说明书科学撰写，药审中心在已有经验的基础上，结合该类药物的研发特点，组织起草了《生物类似药说明书撰写技术指导原则》，现形成征求意见稿。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 06 国内新药研发领域热点新闻 今日！康方生物双喜临门，两款抗体药物获批 9月30日，从中国国家药监局（NMPA）及康方生物官网公示可知，康方生物PCSK9单抗伊努西单抗注射液（AK102）上市申请已正式获批；PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液新适应症获批。 伊努西单抗注射液 伊努西单抗适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等以上剂量他汀类药物治疗后，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。更多资讯，请阅读原文 齐鲁制药PD-1/CTLA-4双功能组合抗体获批上市 9月30日，从中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，齐鲁制药申报的艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（商品名：齐倍安）获附条件批准上市，适应症为既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。 艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（艾托组合抗体，研发代号QL1706）是全球首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，由IgG4型PD-1抗体和IgG1型CTLA-4抗体按照特定的比例组成。CTLA-4和PD-1通路均能负向调节T细胞免疫功能，艾托组合抗体能同时靶向和阻断这两条免疫检查点信号通路，激活抗肿瘤免疫反应。更多资讯，请阅读原文 咨询、合作请联系作者 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“1016创新药周报”，即可下载。

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 2024年10月4日，Recordati宣布与赛诺菲达成协议获得其C1s单克隆抗体Enjaymo®（sutimlimab）的全球权利。Enjaymo靶向与经典补体系统激活相关的C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s，从而抑制溶血过程发生，且不抑制凝集素和替代途径。特别的是，Enjaymo是首个且唯一一款获批用于治疗冷凝集素病的治疗方法。 根据协议条款，Recordati将支付8.25亿美元的预付款，如果净销售额达到或超过高峰年预期销售额的上限，还将支付高达2.5亿美元的额外商业里程碑付款。预计交易将于2024年底完成，但需获得监管部门的批准。 Enjaymo于2022年在美国、欧洲和日本获得批准，用于治疗患有冷凝集素病(CAD)的成人溶血。这是一种自身免疫性溶血性贫血疾病，免疫系统中的补体系统会错误地攻击人体健康红细胞进而导致红细胞破裂（溶血）。 截图来源：药融云全球药物研发数据库 Enjaymo的批准是基于为期26周的开放标签，单臂关键性3期临床试验的积极结果。试验结果显示，Enjaymo达到了主要疗效终点，54%的患者达到主要复合终点，定义为在治疗评估时间点（第23、25和26周的平均值），患者的血红蛋白（Hgb）水平较基线时增加至少2 g/dL，或Hgb水平达到12 g/dL以上的正常化水平，且从第5周到第26周无需输血。 截至2024年8月，Enjaymo®在过去12个月中创造了约1亿欧元（约1.1亿美元）的收入，预计2025 财年的收入将超过1.5亿欧元（约1.65亿美元），最高销售额可达2.5-3亿欧元（2.74-3.29亿美元），是目前水平的两倍多。根据交易完成日期，Recordati 预计2024 年的收入贡献极小。预计该交易将立即增加息税折旧摊销前利润（EBITDA），到 2025 年，利润率将超过目前罕见病公司的平均水平。 截图来源：药融云全球药物研发数据库 对于 Recordati 来说，这笔交易将进一步推动其进军罕见疾病市场。该公司于2021 年 12 月以近 8.5 亿美元收购了 EUSA Pharma及其四种罕见病药物。近年来， 该公司还与葛兰素史克 (GSK)、 Almirall等公司达成了交易。 Recordati首席执行官Rob Koremans评论说：“这项交易符合我们更广泛的战略，重申了我们对罕见病领域的承诺，并与我们的肿瘤学产品组合（特别是 Sylvant®）相辅相成。Enjaymo®进一步扩大了我们在美国、日本和欧洲的罕见病业务，将对我们的收入和利润做出积极贡献。最重要的是，Enjaymo® 具有强大的临床表现，是唯一获准用于治疗 CAD 的产品，它满足了患有这种使人衰弱的疾病的患者尚未得到满足的严重医疗需求。” Recordati 交易发生之际，赛诺菲也正在调整其投资组合。该公司现在计划在新任研发主管Houman Ashrafian和9月30日加入的新任CSO Mike Quigley 的领导下，专注于免疫学和炎症领域。该公司还计划剥离其消费者健康集团 Opella。今年早些时候，赛诺菲将一些早期癌症项目出售给 Vir Biotechnology，并关闭了一个细胞治疗部门，尽管该公司仍在肿瘤学领域进行了一些押注，包括首次涉足放射性制药领域。赛诺菲还投资了多家公司，包括 Ventyx、Vicore和 Graviton。 参考资料：公司公告 END 近期热门资源获取 后台回复关键词“报告”，获取数十篇药融云出品独家报告 后台回复关键词“2023首仿”，获取2023年首仿药物获批名单 后台回复“GLP-1深度报告”，获取完整《GLP-1产业现状与未来发展》PDF版。 后台回复“中国 I 类新药”，获取完整《中国 I 类新药靶点》PDF版。 后台回复“NAFLD/NASH”，获取完整《NAFLD/NASH报告》PDF版。 后台回复“AI+制药”，获取完整《中国AI制药企业白皮书》PDF版。 后台回复“XXG”，获取完整《中国心血管系统药物分析报告》PDF版。 后台回复“FZZJ”，获取完整《基于剂型改良的复杂注射剂分析》PDF版。 后台回复“药品进出口”，获取完整《中国药品进出口白皮书》深度报告-PDF版。 联系我们，体验药融云更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！