IL-10 x NF-κB x TNF-α

白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是先天免疫信号通路的关键调控因子，其激酶活性和支架功能双重作用导致传统抑制剂难以完全阻断炎症反应。近日，清华大学饶燏团队在《Chinese Chemical Letters》发表了题为 “Developing potent anti-inflammatory IRAK4-targeting PROTACs with simplified CRBN ligands ”的研究论文，报道了一种基于简化CRBN配体的IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07，该化合物DC₅₀为1.14 nM，在抗炎活性上优于临床Ⅱ期的IRAK4降解剂KT-474，为自身免疫疾病治疗提供新的策略。IRAK4通过Toll样受体（TLR）和IL-1受体（IL-1R）信号通路激活NF-κB、p38、IRF5/7和MAPK等信号通路，驱动炎症因子释放。即使IRAK4的激酶活性被抑制，其支架功能仍可维持炎症信号传递（图1A）。临床IRAK4抑制剂（如PF-06650833）仅靶向激酶活性，无法阻断支架功能，导致抗炎效果受限。PROTAC技术通过降解IRAK4蛋白可同时消除其酶活和非酶活功能，对炎症的抑制更彻底。目前临床上现有IRAK4靶向PROTAC降解剂KT-474（图1B）的合成步骤较为复杂，从简单易得的商业化原料开始合成，需要经过19步反应。因此，开发合成路线更简洁、同时具备高效抗炎活性的IRAK4降解剂，仍具有重要的研究与应用价值。图1. IRAK4信号通路及代表性的IRAK靶向PROTACs。（A）IRAK4靶向小分子抑制剂和PROTACs的作用机制。（B）代表性的IRAK4靶向PROTACs。针对以上问题，研究团队进行了三个阶段的PROTAC库构建与筛选工作（图2A-C），最终获得高效IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07，具体研究如下：1.首轮筛选：基于传统E3泛素连接酶配体（CRBN/VHL），以及不同类型的IRAK4配体，结合不同长度的刚性和柔性linker构建了第一轮靶向IRAK4的PROTAC分子库，并结合高内涵成像筛选技术，快速发现了先导分子PL-01，但降解效率仅26%。2.二轮优化对第一轮建库筛选到的高效IRAK4配体进行了结构优化，提高了合成的可及性，并结合度胺类CRBN配体进行了第二轮建库，获得PL-18（100 nM蛋白降解超过75%）。3.三轮优化：针对度胺类CRBN配体可能的IKZF1和IKZF3等脱靶效应，引入结构简化的CRBN配体，最终获得具有优异降解活性的LZ-07（DC₅₀ = 1.14 nM）及LZ-22（10 nM诱导超过80% IRAK4蛋白降解）。图2. IRAK4靶向PROTAC库的设计与构建。（A）第一代IRAK4靶向PROTAC库。（B）第二代IRAK4靶向PROTAC库。（C）使用简化的CRBN配体构建的第三代IRAK4靶向PROTAC库。接下来，研究团队对LZ-07的降解效率和降解机制进行了研究，通过WB实验发现LZ-07能够浓度和时间依赖性的降解IRAK4蛋白（图3A-C），在DOHH2和TMD8两种细胞的DC50值分别为1.14和2.7 nM，最大降解超过90%。Rescue实验进一步证实，IRAK4的降解是通过CRBN介导的蛋白酶体途径实现（图3D）。图3. LZ-07的降解效率评估和降解机制研究。（A）用LZ-07和KT-474处理TMD8细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 3）。（B）用LZ-07和KT-474处理DOHH2细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 3）。（C）用50 nmol/L的LZ-07处理TMD8细胞不同时间点后，IRAK4的免疫印迹分析。（D）在TMD8细胞中，预先用DMSO、MG132（0.5 μmol/L）、MLN4924（0.5 μmol/L）、pomalidomide（1 μmol/L）和抑制剂compound E（1 μmol/L）处理2小时后，再用LZ-07（30 nmol/L）处理8小时，IRAK4水平的免疫印迹分析。最后，研究团队在PBMC细胞中对LZ-07的抗炎效果进行了研究，发现LZ-07的抗炎效果要优于KT-474（图4A-D），并且具有很好的安全性（图4E）。图4. LZ-07和KT-474在健康供体（供体ID：P122071008C）来源的外周血单核细胞（PBMCs）中的抗炎效果评估。 PBMCs先用LZ-07和KT-474预处理2小时，随后用10μL脂多糖（LPS，100 ng/mL）刺激24小时。采用ELISA法测定细胞因子（IL-10、IL-6、IL-1β和TNF-α）的水平。（A-D）分别显示LZ-07和KT-474对IL-10、IL-6、TNF-α和IL-1β水平的抑制作用。数据以均值±标准差（SD）表示（n=2）。最终的半数抑制浓度（IC50）由GraphPad Prism 9生成。（E）LZ-07和KT-474在两名健康供体（供体ID：P122071008C和Y1828）来源的PBMCs中的细胞毒性评估。（F）用LZ-07和KT-474处理PBMCs细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。通过比较LZ-07与KT-474在PBMC细胞中的降解表现，研究发现KT-474对IRAK4的降解效率显著优于LZ-07，然而在抑制多种炎症相关细胞因子分泌方面，LZ-07却表现出更强的活性。研究团队推测，这可能归因于LZ-07保留了一定的PI3Kδ抑制活性（图5），而PI3Kδ已知与炎症反应密切相关。实验结果显示，LZ-07对PI3Kδ的抑制活性为IC₅₀ = 92 nM，这解释了LZ-07更优的抗炎效果。图5. 经LZ-07处理后对PI3Kδ的激酶抑制效果，以PI103作为阳性对照。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 2）综上，LZ-07是基于简化CRBN配体开发的IRAK4高效降解剂，相较于KT-474具有其独特优势（图6），其合成更为简便，抗炎效果更强，并且能避免传统度胺类CRBN配体带来的脱靶风险，为红斑狼疮、特应性皮炎等自身免疫疾病提供全新治疗思路。 图6. LZ-07和KT-474在IRAK4蛋白降解能力、抗炎效果以及合成难度上的对比。本文作者：LZ声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

-01- 导读 1989年，Th1和Th2细胞的二分法奠定了T细胞研究的基石。然而，2005年，董晨教授与Casey Weaver团队在《自然·免疫学》上的突破性研究，揭示了第三类T细胞亚群——Th17细胞，其以分泌IL-17为标志，彻底改写了免疫学教科书。这一发现源于对自身免疫性疾病机制的追问：为何阻断Th1/Th2通路后，炎症仍持续存在？   Th17细胞的命名源于其核心产物IL-17，而后续研究进一步明确了其分化路径：IL-6、TGF-β和IL-23等因子协同调控，驱动RORγt转录因子的表达，最终形成具有独特功能的Th17细胞。这一发现不仅解释了传统理论无法覆盖的炎症机制，更为药物研发开辟了新方向。   -02- IL-17的生物学作用：双刃剑的免疫调控 IL-17家族包括六个成员（IL-17A至IL-17F），它们通过IL-17受体（IL-17 Ra至IL-17 Re）介导其生物学功能。Th17细胞通过分泌IL-17A/F、IL-21、IL-22等细胞因子，构建了复杂的免疫网络。 1. 促炎与免疫防御 激活炎症反应：IL-17通过结合受体IL-17RA/RC，激活NF-κB、MAPK等信号通路，诱导上皮细胞、成纤维细胞等分泌IL-6、TNF-α、趋化因子（如CXCL1、CXCL8），招募中性粒细胞、单核细胞至感染或损伤部位，清除胞外病原体（如细菌、真菌）。 抗微生物屏障：促进上皮细胞分泌抗菌肽（β-防御素、S100蛋白等），增强皮肤、黏膜等物理屏障功能，抵御念珠菌、金黄色葡萄球菌等侵袭。 2. 组织修复与稳态维持 促进上皮再生：通过诱导角质形成细胞增殖和伤口愈合相关因子（如IL-22），加速皮肤、肠道等组织损伤修复。 维持肠道稳态：与IL-22协同调节肠道杯状细胞分泌黏液，保护肠道屏障完整性，防止病原体入侵。 3. 免疫调节与病理损伤 协同其他炎症因子：与TNF-α、IL-1β等协同放大炎症级联反应，在自身免疫病（银屑病、类风湿关节炎）中驱动慢性组织破坏。 介导骨代谢失衡：刺激破骨细胞分化和骨吸收，导致类风湿关节炎的骨侵蚀和银屑病关节炎的关节破坏。 动态可塑性：Th17细胞在慢性炎症中可转化为促炎的Th1样细胞，或分化为调节性Th17（分泌IL-10），影响疾病进展或缓解。 4. 肿瘤微环境调控 双重作用：在部分肿瘤中，IL-17促进血管生成（通过VEGF）和免疫抑制性微环境形成；但在特定情况下（如结肠癌），IL-17也可能增强抗肿瘤免疫应答。  -03- IL-17在自身免疫疾病中的作用 炎症性皮肤和关节疾病 IL-17在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的病理学中具有公认的作用。IL-17Ra或其启动子中增强IL-17应答的SNP已被确定为银屑病和强直性脊柱炎的风险因素。在银屑病皮肤病变的真皮中发现TH17细胞，并在识别CD1a呈递的自身脂质抗原后介导小鼠和人类的皮肤炎症。此外，银屑病关节炎患者的滑液中发现具有组织驻留表型的产生IL-17的CD8+T细胞。 一系列靶向IL-23/IL-17途径的治疗已经在临床上得到广泛应用。临床试验表明，靶向IL-12p40（ustekinumab）、IL-17A（secukinumab和ixekizumab）、IL-17A和IL-17F（bimekizumab）、IL-17RA（brodalumab）和IL-23（guselkumab, tildrakizumab和risankizumab）对中重度银屑病的治疗有效。靶向IL-23/IL-17途径的疗法对银屑病关节炎和强直性脊柱炎也有效。 MS和EAE 关于TH17细胞和IL-17在自身免疫疾病中的致病作用的许多初步发现是在多发性硬化症（MS）的EAE小鼠模型中获得的。最近的研究提供了令人信服的证据，证明IL-17是EAE中的关键致病细胞因子，也是MS中的主要药物靶点。 在EAE模型中，由IL-23和IL-1β或IL-18驱动的TH17细胞是介导病理学的关键T细胞群。在EAE早期，共表达αβ和γδTCR的T细胞被招募到中枢神经系统，这些高度活化的T细胞通过提供IL-17而充当炎症反应的初始触发器。 然而，也有人认为IL-17在EAE中不起主要作用。因为，在EAE的复发-缓解模型中，当在疾病诱导时或复发前给予抗IL-17单克隆抗体时，其治疗可减轻疾病，但在疾病高峰时却几乎没有效果。但是，这并不排斥IL-17可以作为MS的重要药物靶点，阻断IL-17通路可能抑制TH17细胞和γδT17细胞的诱导或再激活，这可能是预防MS患者复发的有效方法。 炎症性肠病 活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的血清和炎症粘膜中IL-17的表达显著增加。此外，GWAS研究表明，IL23R基因中的非同义SNP与克罗恩病相关。对结肠炎小鼠模型的研究表明，由TH17细胞和/或ILC产生的IL-17在慢性肠道炎症中起着关键作用。 这些研究导致了IL-17和IL-23靶向治疗炎症性肠病（IBD）的临床试验，ustekinumab已被批准用于治疗克罗恩病。然而，在IBD患者中使用secukinumab或brodalumab的临床试验导致了念珠菌感染增强和肠道炎症增加。虽然IL-17和TH17细胞可以引起炎症，从而损害肠道粘膜，但IL-17与IL-22在限制肠道真菌和细菌感染方面也起到保护作用。 其他自身免疫和炎症性疾病 对实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究表明，IL-17在病理学中起着关键作用，然而在非感染性葡萄膜炎患者中使用secukinumab的临床试验未达到主要疗效终点。 此外，Th17细胞在I型糖尿病中也具有致病作用，Th17细胞在1型糖尿病患者的血液中扩增，IL-17增强人类胰岛细胞的炎症反应。用抗IL-17单克隆抗体或重组IL-25（抑制Th17细胞）治疗可减轻疾病。抗IL-12p40和抗IL-17单克隆抗体的临床试验正在1型糖尿病病人中进行。 此外，有证据表明IL-17在其他自身免疫性疾病中也发挥作用，如系统性红斑狼疮。 -04- IL-17靶向药物的开发现状 截至2025年，全球已获批的IL-17靶向药物主要包括以下五类： 司库奇尤单抗（Secukinumab）（诺华）：首个获批的IL-17A单抗（2015年），2020年销售额突破40亿美元，覆盖银屑病、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）及化脓性汗腺炎（HS）。 依奇珠单抗（Ixekizumab）（礼来）：2016年获批，优势在于高亲和力结合IL-17A，对难治性银屑病皮损清除率（PASI 100）达44%。 布罗达单抗（Brodalumab）（安进/阿斯利康）：靶向IL-17RA受体，阻断IL-17A/F/C/E信号，2017年获批用于银屑病，对重度患者PASI 75应答率达83%。 比美吉珠单抗（Bimekizumab）（优时比）：同时中和IL-17A和IL-17F，2022年获批，临床数据显示其对银屑病的PASI 90应答率高达91%。 Netakimab（俄罗斯Biocad）：针对IL-17A，在中东欧市场占据一定份额。 国内方面，在研IL-17管线已逾50个，竞争十分激烈。目前就开发进度来看，恒瑞和智翔稳居第一梯队。2020年5月，创响生物以首付款和里程碑付款总计2.25亿美元的价格获得Izokibep在大中华区、韩国等国家和地区的独家开发和商业化权利，以及在日本以外的亚太地区进行临床开发的权利。 -05- 结语：解码免疫，点亮希望产生IL-17的T细胞和先天免疫细胞在对真菌、细菌以及病毒和寄生虫的免疫中起着关键的保护作用，但也可以介导破坏性的感染相关免疫病理学，或者通过遗传和环境因素的影响，导致自身免疫或其他慢性炎症疾病的发展。 目前，针对IL-17/IL-17R途径的治疗药物都是单克隆抗体。一些表现出明显的副作用，包括用secukinumab或Brodalumab治疗IBD患者时肠道炎症加重，用Brodalumab治疗的银屑病患者有自杀念头，以及念珠菌或上呼吸道感染加重。 由于IL-17在保护性免疫和破坏性炎症中的双重作用，另一种更具针对性的方法可能是利用宿主的天然免疫调节机制，选择性抑制IL-17对自身抗原或特定病变组织的反应。选择性诱导Treg细胞或用体外扩增的Treg细胞进行细胞治疗已经在动物模型中得到了证明，尽管尚未在人类临床试验中取得重大成功，但它们可能为治疗人类自身免疫性疾病提供了安全有效的方法。 参考文献：1.IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol.2022 Jul 5 : 1–17. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

提升机体的免疫力绝非一日之功，临时吃蛋白粉、保健品都是不会即刻有效果的，提高免疫力的最好方法是长期交些“好朋友”  睡眠充足、规律作息 是关键  1、坚持运动：美国阿帕拉契州立大学研究指出，每天运动30-45分钟，每  周5天，持续12周后，免疫细胞数目会增加，免疫力也会相对增加。 2、乐观心态：面对病情不必过于恐慌，抑郁的心情会在一定程度上影响身体对疾病的抵御力。 3、营养全面：摄入优质蛋白，多食富含膳食纤维的食物，补充维生素。 春天来了，肿瘤患者和家属们是不是也在为如何提升免疫力发愁？别急，今天我们要聊一个免疫界的 “秘密武器” ——益生菌！这个不起眼的小家伙，竟然能帮我们从肠道到全身“打怪升级”，抵抗疾病入侵。别看它名字听起来很“科学”，其实它就像你身体里的“超级保安队”，随时待命，守护你的健康！下面，我们就用大白话，给你讲讲这个“菌”队有多神奇！ 1. 把肠道变成“铜墙铁壁”，病菌想进来？没门！ 你知道吗？肠道就像我们身体的“第一道防线”，要是它“漏水”了，病菌、毒素就趁虚而入。益生菌是怎么干活的呢？ • 加固城墙：它能让肠道细胞分泌更多的“黏液”（科学名字叫MUC2），就像给肠道刷上一层厚厚的防护漆，病菌想靠近都难！ • 修补漏洞：有些益生菌（比如乳杆菌）还能加强肠道细胞之间的“门闩”（专业术语是紧密连接蛋白），不让有害物质偷偷溜进血液，引发大麻烦。 • 抢地盘：益生菌还会霸占肠道里的“停车位”，把坏菌（比如沙门氏菌、大肠杆菌）挤出去，连营养都不留给它们，饿死它们！ 给患者的小贴士：肿瘤治疗后，肠道常会变脆弱，益生菌就像“维修工”，帮你把防线修得更牢！ 2. 调兵遣将，让免疫系统更聪明！ 益生菌不光是“守门员”，还是个“指挥官”，能让你的免疫细胞既不“睡觉”，也不“乱来”。 • 息事宁人：有些益生菌（比如鼠李糖乳杆菌GG）能激活身体里的“和事佬”细胞（Treg细胞），它们会喊：“大家冷静点！”然后释放抗炎因子IL-10，避免免疫系统“发脾气”。 • 对付过敏：如果你家小孩容易过敏（比如湿疹），益生菌（像婴儿双歧杆菌）能帮忙平衡免疫反应，少让它“抓狂”。 • 杀敌先锋：还有的益生菌（比如嗜酸乳杆菌）能唤醒“杀手”细胞（NK细胞），专门对付病毒和肿瘤细胞，战斗力up up up！ 给家属的小彩蛋：肿瘤患者免疫力低，NK细胞是抗癌主力，益生菌或许能给它们加点“燃料”哦！ 3. 直接开战，病菌毒素靠边站！ 益生菌不光会防守，还会主动出击，跟病菌“正面刚”！ • 放“毒”技能：它们会制造“细菌杀手锏”（比如乳酸菌素、过氧化氢），直接干掉坏菌。 • 酸爽环境：益生菌还能把肠道变成“酸性战场”，坏菌受不了这种酸味儿，只能抱头鼠窜。 • 召唤援兵：它们刺激肠道分泌IgA抗体，就像给病菌套上“手铐”，还有助于巨噬细胞“吃掉”入侵者。 给患者的安慰：化疗后容易感染？益生菌可能是个小帮手，帮你把坏家伙赶走！ 4. 灭火专家，缓解身体“火气”！ 肿瘤患者常有慢性炎症，身体就像老在“冒火”。益生菌能当“消防员”，帮你灭火。 • 按住“火头”：它们产生的丁酸等物质，能关掉“发炎开关”（NF-κB通路），让那些促炎因子（比如TNF-α、IL-6）消停下来。 • 拆弹能手：有些菌株（比如长双歧杆菌）还能分解“炎症炸弹”组胺，减轻红肿热痛。 • 慢性病救星：研究发现，益生菌对肠炎、关节炎这些“老火病”有缓解作用，肿瘤患者的炎症负担也能减轻一些。 给家属的小妙招：如果患者常觉得身体“燥热”，不妨试试益生菌，降降火气！ 5. 因人而异，免疫“私人定制”！ 不同的人，益生菌也能“量身定做”帮忙： • 小宝宝：给婴幼儿吃点益生菌（比如罗伊氏乳杆菌），能少长湿疹、少过敏，还帮免疫系统“长大”。 • 老年人：年纪大了，免疫力像电池没电，益生菌（比如乳杆菌、双歧杆菌）能给它“充充电”。 • 抗生素后：吃抗生素把好菌坏菌一起“扫荡”了？益生菌（比如布拉氏酵母菌）能帮肠道“重建家园”。 给患者的鼓励：肿瘤治疗常伴随抗生素，益生菌可能是你肠道的“救兵”！ 小心踩雷，别把好事变坏事！ 益生菌虽好，但也不是随便吃就行： • 不是每款都一样：比如鼠李糖乳杆菌LGG能治腹泻，其他的可能就不灵。 • 别贪多：吃太多可能会肚子胀，甚至万一免疫太“兴奋”，反而惹麻烦。 结语：春季免疫逆袭，就靠“菌”队！ 怎么样！是不是觉得益生菌这个“小保安”挺厉害？它不仅能守住肠道这道门，还能调兵遣将，帮你对抗病毒、炎症，甚至肿瘤带来的麻烦。尤其对肿瘤患者和家属来说，益生菌可能是日常养护的小助手。春暖花开，赶紧给身体加个“菌”队，逆袭免疫力，走上健康快车道吧！ 有啥想问的，扫下图二维码👇👇👇，随时来聊！ 关注我，学习更多肿瘤营养知识！