ZBTB17

前言肿瘤是一个复杂的生态系统，其中癌症细胞和多种宿主细胞之间的相互作用影响疾病的进展和治疗反应。在肿瘤进展过程中，癌症细胞采用多种途径来逃避免疫攻击，例如下调抗原提呈机制或诱导抑制性免疫检查点分子，而免疫压力在肿瘤的发展和转移扩散过程中促进克隆进化。同时，癌症细胞劫持免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和调节性T细胞（Treg），以协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这反过来促进免疫逃逸，促进血管和细胞外基质的重塑，并支持癌症进展和治疗抵抗。异常免疫反应被广泛认为是癌症的标志，并为癌症治疗提供了有吸引力的靶点。因此，我们有必要深入了解癌症细胞的内在特征，包括遗传变异、信号通路调节和代谢改变，它们在协调免疫景观的组成和功能状态方面发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。遗传改变癌基因、抑癌基因或DNA损伤修复基因中的特定癌症细胞固有遗传改变有助于调节癌症免疫状况。癌基因癌症细胞中不同的致癌基因通过不同的机制调节免疫行为，这些机制因癌症类型、癌症分期和癌症部位而异。例如，KRAS突变通过IL-8诱导的炎症、IL-6介导的巨噬细胞和Treg细胞浸润、GM-CSF诱导的Gr1+CD11b+髓系细胞的扩增、IL-10和TGF-β介导的CD4+CD25−T细胞向Treg细胞的转化、以及抑制干扰素调节因子2（IRF2）和随后产生的CXCL3，从而导致CD8+T细胞抑制，髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的迁移增强。MYC通过增强CD47和PD-L1表达来抑制抗肿瘤免疫，从而削弱巨噬细胞和T细胞的募集。此外通过分泌IL-1β，阻断细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞的浸润，并增强支持肿瘤的巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。KRAS突变和MYC还通过与MYC相互作用的锌指蛋白1（MIZ1）产生协同作用，介导IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增强PD-L1+巨噬细胞浸润，抑制B细胞、T细胞和NK淋巴细胞驱动免疫逃避。此外，突变的表皮生长因子受体（EGFR）通过降低PD-L1表达来驱动免疫逃逸，通过IRF1介导的CXCL10下调阻碍CD8+T细胞募集，并通过CD73依赖性腺苷生成或JNK–JUN介导的CCL2上调促进Treg细胞浸润。人表皮生长因子受体2（HER2）扩增导致主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的下调和TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信号传导和IFNβ产生，导致免疫逃避。抑癌基因抑癌基因通过不同的环境依赖机制调节免疫。例如，研究发现Trp53的缺失通过WNT配体介导的巨噬细胞极化和IL-1β的产生驱动免疫抑制，导致中性粒细胞的全身聚集，从而CD8+T细胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M-CSF介导的巨噬细胞和Treg细胞的募集。TP53的突变与PD-L1表达相关，并通过CXCL2分泌调节免疫抑制中性粒细胞的募集，通过NF-κB介导的IL-8调节慢性炎症，并且结合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信号传导和IFN-β1的产生，其减少T细胞和NK细胞浸润并增强巨噬细胞极化。相反，TP53的功能增益突变与新抗原表达，以及IFN-γ和CXCL9表达相关，这支持抗肿瘤免疫。在KRAS突变肿瘤中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）的失活通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表达刺激免疫抑制中性粒细胞的积聚。此外，KRAS和STK11突变肿瘤中PD-L1的表达会导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。最后，PTEN丢失通过CCL2和VEGF的分泌减少CD8+T细胞浸润，并激活PI3K信号增强PD-L1的表达，以及NF-κB介导的CCL20、CXCL1、IL-6和IL-23分泌增强Treg细胞和髓系细胞浸润，并通过IL-1β和M-CSF驱动局部MDSC扩增。DNA损伤修复机制的遗传改变癌症细胞中的错配修复（MMR）缺陷会导致突变、新抗原和细胞中DNA的积累，从而触发cGAS–STING依赖性的T细胞浸润，免疫检查点分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸润免疫细胞上的表达增强。在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。cGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。DNA传感基因和下游介质（如IFN-β或CCL5）的遗传缺失或表观遗传沉默可介导BRCA1突变肿瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表达增强。相反，BRCA2突变肿瘤显示cGAS–STING介导的各种T细胞群的富集。表观遗传修饰除了遗传改变外，表观遗传改变也是癌症细胞的一个共同特征，在核结构和基因转录中起着至关重要的作用。癌症表观基因组会发生各种变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，癌症细胞中发生的表观遗传变化也会影响与免疫系统的串扰。DNA甲基化由于超级增强子（SE）的形成，炎症基因的DNA去甲基化导致CXC趋化因子配体（CXCL）介导的中性粒细胞募集，而总体低甲基化与PD-L1、IL-6和VEGF的表达增强相关。而DNA（超）甲基化可降低编码PD-L1的基因CD274和编码MHC-I的HLA基因的表达，而编码cGAS–STING的基因通过启动子甲基化的转录抑制增强MHC-I表达和T细胞识别。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或IDH2的突变通过将α-酮戊二酸转化为（R）-2-羟基戊二酸（2HG）来诱导全局超甲基化。而编码PD-L1、CXCL9和CXCL10免疫相关基因的转录抑制会损害IDH突变肿瘤中CD8+T细胞的浸润，G-CSF的转录激活会增强非抑制性中性粒细胞和前中性粒细胞的浸润。组蛋白甲基化组蛋白H3在Lys27发生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制编码MHC-I、CXCL9和CXCL10的基因，并减少CD8+T细胞浸润。癌症细胞中的多梳抑制复合物2（PRC2）活性介导H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表达并诱导性一氧化氮合成酶阳性（iNOS+）巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的招募。ARID1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基, ARID1A的遗传突变会抑制IFN-γ诱导基因转录和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达，从而抑制T细胞浸润。组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）调节免疫应答，HAT1介导CD274和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达，HDACs抑制编码PD-L1和PD-L2的基因的表达，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表达，从而损害T细胞浸润。细胞内信号通路癌症细胞的一个关键特征是异常信号传导，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及生长因子和代谢等外部信号驱动的。WNT–β-catenin通路激活的癌症细胞内固有WNT–β-catenin信号与免疫排斥相关，但其潜在机制仍不明确。WNT–β-catenin通过诱导ATF3表达阻断CD103+树突状细胞的募集和T细胞启动，并抑制CCL4或CCL5分泌。TGF-β通路淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。αVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。此外，癌症细胞衍生的TGF-β介导CD4+T细胞向Treg细胞的转化。而SMAD4的敲除会导致肿瘤细胞中TGF-β信号的失活，这增强了CCL9的表达和未成熟髓系细胞的募集。NF-κB信号通路PD-L1的表达受癌症细胞内NF-κB信号转导的转录调控，其途径是通过MUC1-c与CD274启动子上的NF-κB亚基p65的直接结合，或通过TGF-β介导的MRTFA的表达。MUC1-C和p65还驱动ZEB1转录，这导致编码CCL2、IFN-γ、GM-CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8+T细胞浸润受损。相反，免疫疗法和化疗诱导的NF-κB和p300–CBP的活化增强了MHC-I抗原呈递和CD8+T细胞识别。HIF信号通路缺氧诱导的缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路通过增强CD274的表达和抑制编码CCL2和CCL5的基因来驱动免疫逃避，这会损害NK细胞和CD8+T细胞的浸润，而HIF2α诱导CXCL1的表达并促进肿瘤的中性粒细胞募集。代谢改变在肿瘤的发生和进展过程中，癌症细胞及其TME不断暴露在恶劣的条件和压力下。为了生存和维持生长，需要细胞适应和代谢重编程。癌症代谢重编程与免疫抑制和逃避有关。肿瘤细胞消耗大量葡萄糖，这与T细胞浸润不良有关。高葡萄糖消耗导致乳酸的产生并分泌到肿瘤微环境中，乳酸在肿瘤微环境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK细胞的细胞溶解活性，并增强PD-1表达和Treg细胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了肿瘤和脾脏中MDSC的频率，并在肿瘤相关巨噬细胞中诱导“M2样”极化。此外，癌症细胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8+T细胞的活化和浸润，并通过增加G-CSF的分泌增强MDSC的募集。小结近年来，关于癌症细胞-免疫细胞串扰的研究大幅增长。跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。展望未来，个性化免疫干预策略将需要综合多组学肿瘤表征、免疫分析、液体活检样本的动态监测以评估基于血液的生物标志物、计算数据分析和转化，以及临床相关体外和体内模型的机制研究。有关癌症细胞内在和癌症细胞外部特征的知识体系将共同决定局部和系统免疫状况，以指导临床决策，并为针对患者个性化新型治疗方法开辟道路。参考文献：1.Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer.2023 Jan 30.封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn股价大涨270%！涨的是所有GLP-1“弯道超车”的机会3个月减重近30斤，股价翻倍，Viking已被礼来看中？14.6亿美元！诺和诺德又有新交易点击这里，欣赏更多精彩内容！

A small molecule that indirectly targets the tough-to-drug MYC gene was effective against two different types of breast cancer in mice, including an aggressive form with a high degree of MYC expression. A small molecule that indirectly targets the tough-to-drug MYC gene appears to work against breast and ovarian cancers in mice.  In an article published Oct. 25 in the Proceedings of the National Academy of Sciences, researchers from Baylor College of Medicine presented data showing that their drug 5D4, a new class of therapy called a TopBP1 inhibitor, could stop the growth of breast and ovarian tumors in mouse models. It worked even better when combined with the PARP 1/2 inhibitor talazoparib, marketed by Pfizer as Talzenna. “It’s very exciting to have found a TopBP1 inhibitor that really stops cancer growth in cells and in animal models in the lab,” Fang-Tsyr Lin, M.D., Ph.D., first and co-corresponding author, said in a press release. The new findings stem from more than a decade of research on TopBP1, a protein that the researchers previously described as a “convergent point” of several pathways involved in cancer development. They include one that promotes the expression of MYC, the protein products of which have been found to be deregulated in more than half of cancers in humans. MYC overexpression has been linked with worse outcomes in breast, blood, lung and other types of cancer, but inhibiting it directly has proven challenging. The Baylor team knew from earlier experiments by other researchers that inhibiting TopBP1 had the effect of boosting expression of another gene, MIZ1, and that, downstream, MIZ1 expression limits MYC’s ability to perpetuate cancer. “Thus, enhancement of MIZ1 activity can attenuate the [cancer-causing] activity of MYC and may be exploited as a therapeutic strategy,” the scientists reasoned in their paper. Given that suppressing TopBP1 frees up MIZ1, “targeting [TopBP1] may … result in the anti-MYC effect.” Before they could see whether this worked in practice, the researchers needed to find a drug that could target exactly the right spot of the protein expressed by the TopBP1 gene. Testing thousands of compounds through a type of analysis called a molecular docking screen and further optimizing the hits gave them 5D4. After validating the small molecule’s anti-TopBP1, anti-MYC and anti-cancer activity in cell studies, the researchers moved to testing 5D4 in mice. They injected ovarian cancer and breast cancer cells into two separate groups of animals, then dosed them with either 5D4 or a control solution every three days, giving three doses total. At the end of the period, they found that the drug reduced tumor growth in both of the models compared to controls. This was also the case for a second, more aggressive model of breast cancer with a high level of MYC overexpression. Next, based on mechanistic and cell study evidence that suggested a TopBP1 inhibitor would have synergistic activity with PARP inhibitors, the researchers tried dosing talazoparib together with 5D4 in two separate mouse models of breast cancer, including one that had a mutation that made it resistant to PARP inhibitors. The results showed that cancer growth was inhibited with the combination to a greater degree than 5D4 alone and that tumors that were resistant to talazoparib were still responsive to 5D4. The mice didn’t develop apparent side effects to the drugs in any of the experiments. One limitation to the study is that the mouse model used was immunocompromised, so it’s unclear how an intact immune response might affect treatment. However, based on the mechanism of PARP inhibitors, there’s reason to believe the combination approach might be even better in that instance, researchers pointed out, a possibility that they believe warrants further study. The researchers plan to prepare 5D4 for use in humans, to optimize its anti-tumor effect in combination with other drugs and to reduce the potential for toxicities, Lin said in the press release.

导读：众所周知，称为癌基因的癌症相关基因会刺激细胞生长和分裂，从而导致肿瘤膨胀和扩散。但是现在，斯坦福大学的研究人员发现，一种名为MYC的臭名昭著的癌基因在掩盖免疫系统中生长的癌症方面也起着直接作用。MYC是人类癌症中最常见的失调癌基因之一。近日，斯坦福大学研究人员在《Proceedings of the National Academies of Sciences》发表研究论文“MYC-driven synthesis of Siglec ligands is a glycoimmune checkpoint”。研究发现MYC因果调节癌细胞表面的糖基化，这反过来又促进了免疫逃避。使用MYC诱导的肿瘤发生的条件转基因模型，研究人员发现MYC驱动肿瘤细胞上称为二唾液酸-T的特定聚糖的显示。值得注意的是，二唾液酸-T聚糖与骨髓细胞上的特异性Siglec受体结合，抑制抗癌免疫反应，从而促进体内肿瘤生长。这些数据确定了MYC驱动的癌症上恶性糖基化的特征，提供了免疫治疗的潜在靶点。https://www-pnas-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1073/pnas.2215376120研究背景 01 细胞表面糖基化的变化长期以来一直被认为是癌症的标志，但我们关于肿瘤糖特征的功能意义和机制驱动因素知之甚少。MYC癌基因在大多数人类肿瘤中被激活，是肿瘤发生的细胞内在和外在机制的主要调节因子。MYC激活通过与结合伴侣如MAX，MAD，MNT和MIZ1的相互作用，通过增加转录活性来促进癌症，以通常以及选择性地调节靶基因的表达。通过这两种近端机制，MYC驱动癌细胞的许多特征，包括生物量积累升高，脂肪生成，细胞增殖和基因组不稳定，以及对宿主微环境的影响，可以影响肿瘤转移和基质相互作用以及逃避免疫监视和逃避。因此，MYC对免疫调节聚糖显示的协调为MYC诱导的抗癌免疫反应抑制增加了另一个特征。研究进展 02 聚糖显示是一个复杂的过程，需要代谢原料生产与糖基化机制相协调。MYC独特地协调了多样化和复杂化的细胞过程，协调免疫抑制糖基化可能是MYC如何驱动免疫逃逸的关键因素。为了评估MYC表达是否影响癌细胞上唾液聚糖的丰度，研究人员使用高碘酸盐-氨基氧基连接来量化MYC驱动的T-ALL细胞表面的唾液酸，处于MYC开启（无强力霉素）和关闭状态（加强力霉素）。48小时后，相对于处于MYC开启状态下的细胞，MYC关闭细胞损失了超过50%的表面结合唾液酸。这并不是由于MYC细胞中代谢活性的总体降低引起的，因为MYC细胞和细胞外的每个细胞的总唾液酸量与总细胞裂解物中测量的相似。相反，高MYC活性似乎特别地促进了唾液多糖在细胞表面的显示。MYC调节的St6galnac4促进聚糖二唾液酸-T的显示研究意义 03 免疫细胞Siglec受体及其sialoglycan配体正在成为免疫治疗的靶标。针对Siglec-15的抗体正在临床试验中，用于治疗转移性实体瘤，抗Siglec-9抗体正在临床前开发，Siglec-10已被强调为巨噬细胞定向免疫治疗的靶标。我们之前通过使用抗体—唾液酸酶偶联物的特异性降解来靶向肿瘤相关的Siglec配体，从而规避了明确表征Siglec配体合成的挑战。这项工作将MYC驱动的ST6GALNAC4确定为免疫抑制聚糖合成的关键节点。MYC上调增强ST6GALNAC4表达，导致Siglec定向免疫抑制。我们的研究结果表明，治疗靶向MYC可能是阻断这种免疫抑制的一般方法。此外，抑制ST6GALNAC4活性可以作为一种有效的免疫疗法，其产物二唾液酸-T可能是用抗体阻断检查点或用抗体-唾液酸酶偶联物降解的候选物。最后，MYC驱动的癌症可能对这种疗法特别敏感。参考资料：https://medicalxpress.com/news/2023-03-cancer-gene-immune-cells.htmlhttps://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2215376120